奈医誌. (]. Nara Med. Ass.) 42， 191‑205，平3
臓器循環に関する研究
‑ANP投与が諸臓器循環動態におよぽす影響一
奈良県立医科大学第l内科学教室
中 谷 晃 ， 野 中 秀 郎
HEMODYNAMIC EFFECTS OF BOLUS ADMINISTRATION OF ATRIAL NATRIURETIC PEPTIDE IN ANESTHETIZED DOGS
AKIRA NAKATANI and HIDEO NONAKA
The First Dφartment 01 Internal Medicine， Nara Medical University
Received May 27， 1991
(191)
Summaη A study was perfomed on anesthetized dogs to determine the effects of three doses of synthetic atrial natriuretic peptide (ANP) on systemic and regional hemodynamics. ANP produced falls in mean aortic blood pressure for all doses : O.lj.lg・
kg‑1 (low dose)， 0.5μg・kg‑1(medium dose)， and 2.5μg・kg‑1(high dose). With medium and high doses， a transient decrease in total peripheral resistance and a similar increase in cardiac output (CO) were observed the stage immediately following administration of ANP.
Marked but transient increases in carotid blood flow was observed after administration of all three doses of ANP. Furthermore， ANP caused transient decreases in carotid vascular resistance， while carotid blood flow increased more markedly than CO. On the other hand， organ blood flow to the splanchnic organs and skeletal muscles decreased or tended to decrease. This study demonstrates that (1) ANP mediated reduction in aortic blood pressure creates a decrease in total peripheral resistance，(2) ANP most effectively relaxes the carotid artery， and (3) the hepatic， mesenteric and femoral arteries are less sensitive to ANP.
lndex Terms
anesthetized dogs， atrial natriuretic peptide， regional hemodynamics， systemic hemodynamics
緒 言
1984， 1985年に寒川，巴ta1.1).2)が心房筋内の特殊穎粒 を単離・同定し，心房性ナトリウム利尿ペプチド CANP)
と命名して以来，その分泌様式，分泌調節機構，薬理作 用および受容体に関する研究が著しく進歩した.現在で は，本剤がナトリウム利尿作用のほかに，血管拡張作用 を有することは周知のとおりである叫叫.本剤の血管拡張 作用は主として受容体の密度・分布によって左右される ものと考えられている町.しかし，血管拡張作用について
は異論6)‑8)もあり，とりわけ，その作用は投与方法あるい
は臓器によって異なる可能性がある.すなわち，ANPは 諸臓器血管において臓器特異性を有する可能性があ る8)訓と同時に，投与量によっても反応性を異にする可能 性がある10).そこで著者は，この点を解明するため雑種成 犬についてa‑humanatrial natriuretic peptide Ca‑ hANP)の全身投与が諸臓器循環動態におよぼす影響を 臓器相関および投与量の立場から実験的に検討した.
(192) 中 谷
実 験 方 法
1. 実験群
体重8‑12 kg(平均10kg)の健康な雑種成熟イヌ42 頭を用い，これをA実験群 (21頭〉およびB実験群 (21 頭〉に分けた.
A実験:ANPの全身投与が心拍数，大動脈圧，下大静 脈圧，心拍出量，全末梢血管抵抗，尿量および肝動脈・
上腸間膜動脈循環動態におよぼす影響を観察した.
B実験:ANPの全身投与が総頚動脈・大腿動脈循環 動態におよぼす影響を観察した.
2. 実験の方法
A実験:イヌにpentobarbitalsodium 30 mg/kgを 腹腔内麻酔したのち，気管内チューブを挿管し，レスピ レータによる人工呼吸下に左第4肋聞で切開・関胸し，
神経を損傷することなく大動脈起始部を鈍的に剥離・露 出し，これに適合する電磁流量計プロープ(Narco社製〕
を装着した.ついで、腹部正中切開により開腹し，肝動脈
Fig. 1‑a. Sch巴maof th巴exp巴rim巴ntA a; Aorta
b ; Hepatic art巴ry
c ; Superior mesenteric art巴ry d ; Inferior vena cava 巴;Femoral vein
晃 ( 他 1名)
および上腸間膜動脈を鈍的に剥離し，それぞれに適合す る電磁流量計プロープを装着した.さらに肝動脈および 上腸間膜動脈に圧測定用カニューレを穿刺留置し，これ を圧トランスジューサ (Baxter社 製DPT‑II)に接続 した.また大腿動脈から大動脈起始部に大動脈測定用カ テーテルを，大腿静脈から下大静脈内に静脈圧測定用カ テーテノレを挿入し， これを圧トランスジューサ〔三栄測 器製MPU‑0.5‑290およびLPU‑0.1‑350)に接続し，体 表面に心電図電極を装着した.さらに尿量測定のため跨 脱内にカテーテノレを留置した.
B実験・イヌをA実験と同様麻酔後，左総頚動脈およ び左大腿動脈を剥離・露出した.ついで総頚動脈，大腿 動脈にそれぞれ適合する電磁流量計プロープを装着した のち，動脈圧測定用カニューレを穿刺留置し，これをA 実験と同様に圧トランスジューサに接続した.
以上の操作ののち， A実験ではイヌの血行動態および 分時尿量が安定した時点で， B実験では血行動態が安定
した時点で実験を開始した (Fig.1‑a， Fig. 1‑b).
Fig. 1‑b. Schema of the experiment B. a ; Cartid artery
b ; Femoral artery
臓器循環に関する研究 (193) 3. 投与薬剤，投与量および投与法
イヌのANPはヒト型に属しており，ぽ型はヒトのa hANPと同一であることが確認されているll)ため，実験 には28個のアミノ酸を有する a‑hANP (Peninsula laboratories社〉を使用した.投与法および投与量につ いては蘇木， et aPO)はANPO.1μg/kg1回の静脈内投 与により，全末梢血管抵抗は減少するが血圧は変化せず，
0.25μg/kg以上で血圧は下降するが心拍出量は増加，さ らに1.00μg/kgでは逆に心拍出量は減少するとしてい る.そこで，本実験では，血行動態におよぼす影響が異 なると考えられる3用量，すなわち血管は軽度の拡張を 示すにとどまるため血圧には変化をおよぼさない程度の 0.1μg/kgを少量，血圧は下降するが心拍出量も増加す るような強い血管拡張を示すと考えられる用量として 0.5μg/kgを中等量，さらに心拍出量を減少させるであ ろうと考えられる用量として2.5μg/kgを大量と決定 し，その3用量を，手術後イヌの血行動態が安定した時 点で肘静脈からoneshotで全身投与した.
4. illU定項目， illU定法および測定時期 (1) 全身血行動態
心拍数 (HR; beats/min)・心電図の連続3R‑R間隔 の平均値から算出した.
大動脈圧 (ABP; mmHg) :大腿動脈から挿入したカ テーテノレを介して記録した圧曲線から平均血圧として求 めた.
下大静脈圧(IVP; mmHg) :大腿静脈から挿入した カテーテノレを介して測定した.
心拍出量 (CO;ml/min・kg):大動脈起始部に装着し たプローブを用いて測定し，体重1kgあたりの血流量に 換算してあらわした.
全 末 梢 血 管 抵 抗 (TPR; mmHg / ml / min・kg)・ (ABP‑IVP)/COとして算出した.
尿量 (UV; ml/min) :勝脱内に留置したカテーテノレ から20分間採尿し 1分間尿量を算出した.
(2) 腹部血行動態
肝動脈圧 (HAP;mmHg)目肝動脈内に留置したカニ ューレを介して記録した圧曲線から平均血圧合求めた.
肝動脈血流量 (HAF; ml/min・kg):肝動脈に装着し たプローブを用いて測定し，体重1kgあたりの血流量に 換算してあらわした.
肝 動 脈 血 管 抵 抗 (HAR ; mmHg / ml / min・kg):
(HAP‑IVP) /HAFとして算出した.
上腸間膜動脈圧 (SMP; mmHg) :上腸間膜動脈内に 留置したカニューレを介して記録した圧曲線から平均血 圧を求めた.
上腸間膜動脈血流量 (SMF;ml/min・kg):上腸間膜 動脈に装着したプロープを用いて測定し，体重1kgあた
りの血流量に換算してあらわした.
上 腸 間 膜 動 脈 血 管 抵 抗 (SMR; mmHg/ml/min・ kg)・(SMP‑IVP) /SMFとして算出した.
(3) 総頚動脈・大腿動脈血行動態
総頚動脈圧 (CBP; mmHg) :総頚動脈内に留置した カニューレを介して説録した圧曲線から平均血圧を求め た.
総額動脈血流量 (CBF; ml/min・kg):総頚動脈に装 着したプロープを用いて測定し，体重1kgあたりの血流 量に換算してあらわした.
総頚動脈血管抵抗 (CVR; mmHg/ml/min・kg):
(CBP‑IVP)/CBFとして算出した.
大腿動脈圧 (FBP; mmHg) :大腿動脈内に留置した カニューレを介して記録した圧曲線から平均血圧を求め た.
大腿動脈血流量 (FBF;ml/min・kg):大腿動脈に装 着したプロープを用いて測定し，体重1kgあたりの血流 量に換算してあらわした.
大腿動脈血管抵抗 (FVR ; mmHg / ml/ min • kg) : (FBP‑IVP) /FBFとして算出した.
血行動態の測定はANP投与前と投与後1分， 3分， 5 分 7分， 10分， 15分および20分の各時点、でおこなっ た.
実 験 成 績
A， B実験における諸測定値を平均値土標準偏差値と してTable1‑3に示し，各実験における諸測定値の推 移を対照値に対する盲分率(平均値土標準誤差値〉として Fig.2‑5に図示した.なお，測定値の差の有意性につい ては対照値とANP投 与 後 の 測 定 値 の 間 でStudent's paired t‑testを用いて検定した.
1. 全身血行動態 (1) HR
ANPの少量投与により， 15分後に前値の100.0士0.3
%に軽度ながら有意(p<0.05)に増加し，中等量で3分 後に前値の101.4士0.6%に有意 (p<0.05)に増加した 以外には有意の変化を示さなかった.しかし大量では，
3分後に前値の102.6:t0.5%， 5分後104.l:t1.4%， 2分後102.9土0.7%，10分後102.8:t1.1 %にいずれも 有意 (3分後と7分後はp<O.Ol，5分後と10分後はp
<0.05)に増加した (Fig.2‑a). (2) ABP
少量および中等量投与により 1分後にそれぞれ前値
(]巴品) ht ヰ主 湘 (BH的)
Table 1. Values obtained b巴foreand after administration of ANP Dose of Control Timo after administration of ANP Item ANP 〔μg/kg)Usiue 1min 3min 5min 7min 10min 15min 20min 0.1 117土12116:t11 118土12117:t11 117士12118士11119士12本119:t13 HR 0.5 121土7121:t7 123:t7キ121:t8 122士8122士9120士8122士9 2.5 122土13122士15125士14**127:t12* 125士1ゲキ125士13*123:t18 126士12 0.1 96士1091士11キ91士10**90士10*90士8*86土11*87士12*88士13* ABP 。.5104士999士7キ98士7**98:t7** 95土5*94土5*98士8*99土少 2.5 100土1187:t11叫89:t 9* * 90士7叫90士6**89土7**89士8叫92士7* 0.1 4.1土l.34.0土l.24.0土l.24.1土l.34.0士l.54.0士l.33.7土l.53.9土l.5 IVP 0.5 3.0土0.83.0土l.23.0土0.82.9土l.22.7士l.32.9士l.32.4士l.0* 2.4士l.0* 2.5 3.7土0.53.6土0.53.6:t0.5 3.0士0.8*3.3士0.8*2.6士0.8*2.9土0.9*2.9士0.9* 0.1 105土7106土8102士599士797士1098士ゲ92士7村90士14件 CO 。.5102土7109士12105:t14 100土1397土1395土1393土14キ92土15* 2.5 124土13138土21* 131士15半半127士15125士16119土14115土19108士18* 。.10.92士0.11O. 86:t0 .14 0.89土0.10。.91土0.100.90土0.100.89土0.130.95士0.15l.01士0.26 TPR 。.5l.03士0.130.92士0.17*0.96土0.18l. .01土0.19l.03土0.18l.05士0.18l.09士0.22l.11士0.28 2.5 0.81士0.120.65士0.14**0.69土0.11**0.71土0.09件0.71土0.10*0.76士0.090.79士0.130.86士0.13
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Values are the mean:tS. D. HR; heart rate Cbeats/min)， ABP; mean aortic blood pressure CmmHg)， IVP; inferior vena cava pressure CmmHg)， CO; cardiac output Cml/min・kg)， TPR; total peripheral resistance CmmHg/ml/min・kg) * : p<0.05， * * : p<O.Ol
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Table 2. Values obtained before and after administration of ANP Dose of Control Timo after administration of ANP Item ANP (μg/kg) Usiue 1min 3min 5min 7rnin 10min 15min 20rnin 0.1 90::!::9 88士10**89土1187::!::11 88::!::12 88土11字88::!::12 88士11ネ HAP 。.597土1191士12**90士12本*90土12村90士12祇*79士13キ*82土13事90土13村 2.5 92土1290土14**82士14**83土11村82::!::12** 82士12キキ83士14**84::!::14叫 0.1 8.8士1.28.5土1.48.3土1.6*8.0士1.5** 7.9士1.5*7.9土1.6*7.9土1.6*8.1士1.0* HAF 0.5 9.4士1.18.0士1.4*7.8土l.2件7.6土1.3村7.5士l.1材7.4士1.0**7.2土1.2料7.5土1.4* 2.5 10.2士2.09.4士2.0*9.5土1.9*9.0土1.7ネ8.9士1.6* 8.9士1.1* 9. 3::!::1. 9 8.7土1.8 0.1 10.44士1.99 10.62土2.2811.18土2.6911.29::!::2.67 11.52士2.7811.59士2.9311.48土2.6610.98土2.05 HAR 0.5 10.41::!::2.04 10.28士2.5710.49::!::2.60 10.80土2.7810. 78::!::2.20 10.89士2.5511.88士3.50キ11.10土3.57 2.5 9.32士2.398.70士2.319.03::!::2.63 9.61土2.909.60土3.069.41士2.449.41士3.2210.33土3.86 0.1 94::!::10 93::!::11 93士1195士1295土1294土1495::!::l2 94士11 S乱tIP0.5 93::!::10 90::!::9 90土992士991士1090::!::少91土990士10村 2.5 90土878土8**80::!::9叫80士10*キ79士12**81土8帥82土8件82::!::9件 0.1 9.7士2.310.0土2.69.5土2.79.8::!::2.3 9.5士1.89.6士2.39.5土2.19.3土2.2 S乱1F0.5 9.8土1.69.6土1.79.5士1.89.7士1.79.3土1.39.2土1.49.0土1.2*8. 9::!:: 1. 3叫 2.5 11.7土2.811.0土3.311.2土3.211.2土3.211.0士3.4*10.8士3.4*10.7士3.6*11.1士3.7 0.1 10.11士2.409.86士2.4610.39土2.3510.15土2.3410.31土2.1910.28士2.4610.52士2.7110.53士2.65 SMR 0.5 9.28::!::2.24 9.71士2.199.84士2.329.75士2.1310.06土2.1410.07土2.0710.35土2.14ホ10.35土2.41* 2.5 8.06士1.687.46士1.76*7.50士2.377.32土2.307.69土2.208.08土2.418.40土2.858.07土2.70
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(]忌日)
Values are the mean土S.D. HAP; mean hepatic arterial blood pressure CmmHg)， HAF; hepatic arterial blood flow Cml/min・kg)，HAR; hepatic arterial resistance CmmHg/ml/min ・kg)，SMP; superior mesenteric arterial blood pressure CmmHg)， SMF; superior mesenteric arterial blood flow Cml/minokg)， SMR; Surerior mesenteric arterial resistance CmmHg/ml/min 0 kg) * : p<0.05， * * : p<O.Ol
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(]戸田町) ht ~ 甘四 (BH的)
Table 3. Values obtained before and after administration of ANP Dose of Control Timo after administration of ANP Item ANP (μg/kg) Usiue 1min 3min 5min 7min 10min 15min 20min 0.1 90士789士886土687士887土986土988土888士8 CBP 。.591土889士788士6料87土V87:t8* 86士7**87土V89土7 2.5 89土1077士11部本76士9**76土10村78士8*本77士10半キ89土5件92土5村 。.110.0土1.510.8士1.8件10.5土1.6*10.2土1.410.0士1.510.0土1.49.6土1.69.7土1.7 CBF 0.5 10.3土1.411.1土1.6村11.0士1.5*11.0士2.0*10.8土2.010.6土2.110.1土2.110.0士2.3 2.5 10.6土3.011.7土3.8*11.9士4.2*12.0士4.0*11.6十3.5*10.9土3.410.3+3.2 9.7士3.1 。.19.21土1.598.47士1.74日8.42士1.78叫8.65士1.66*8.981. 93 8.76土1.76 9.37土2.009.38土2.16 CVR 。.59.03:t1. 70 8.11士1.39叫9.15士1.36** 9.16土1.59判8.27士1.67キ8.36土1.97*8.89土2.119.39土2.40 2.5 9.06:t7.71 7.26士2.68**7.13士2.69叫7.11土2.75キ業7.20土2.46叫7.69:t2.57** 8.39士2.589.17士2.73 0.1 98士996士8キ96士796土796土896士899士1098士10 FBP 0.5 103士999士V97土6**97土ゲ96土6村96士4ネキ96士F97土5本 2.5 103士1192士山村93土10村95:t10** 96:t10吋93士9**96士10**96土10ネ* 0.1 5.8士0.95.8士1.05.6土0.9卒業5.9土1.25.5土0.85.4士1.05.0士0.9*5.0士0.9* FBF 0.5 5.3士0.65.4士1.35.2土1.25.0土0.7**5.1士0.5*5.0士0.45.1士0.65.0士0.6 2.5 5.3士0.85.2土0.95.0土0.7市5. 3:t0. 6 5.2士0.65.0士0.7キ5.1土0.75.1土0.8 0.1 17.21士3.6116.97土3.5717.56土3.5416.71:t3.86 17.76士3.4218.27士3.6020. 31:t4. 04* 20.19:t4.32* FVR 0.5 19.59士2.7718.99土3.9019.55土4.1919.76士2.5419.00士1.9919.49士1.9219.16士2.7419.70土2.40 2.5 19.67士3.0717.88士3.03料18.76土2.8818.07土2.07*18.65土2.15*18.87士3.0519.02士2.8919.33士3.41
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