レボフロキサシン水和物
クラビット
®
錠 250 mg、500 mg
2.7.5
参考文献
2.7.5
参考文献
2.7.2参考文献
1） Tanigawara Y, Nomura H, Kagimoto N, Okumura K, Hori R. Premarketing population pharmacokinetic study of levofloxacin in normal subjects and patients with infectious diseases. Biol. Pharm. Bull. 1995; 18: 315-320.
2） 第一製薬株式会社 第 7 回抗菌剤感受性年次推移の検討 2005 年 11 月 19 日 3） 山口惠三，宮崎修一，樫谷総子，岩田守弘，レボフロキサシン-サーベイランスグ ループ. 1998 年に全国 26 施設から分離された臨床分離株 5,180 株の各種抗菌薬に 対する感受性サーベイランス. Jpn J Antibiot. 2000; 53: 387-408. 4） 山口惠三，大野章，樫谷総子，岩田守弘，レボフロキサシン-サーベイランスグル ープ. 2000 年に全国 37 施設から分離された臨床分離株 8,474 株の各種抗菌薬に対 する感受性サーベイランス. Jpn J Antibiot. 2003; 56: 341-64. 5） 山口惠三，大野章，樫谷総子，岩田守弘，レボフロキサシン-サーベイランスグル ープ. 2002 年に全国 52 施設から分離された臨床分離株 11,475 株の各種抗菌薬に対 する感受性サーベイランス. Jpn J Antibiot. 2005; 58: 17-44. 6） 山口惠三，大野章，石井良和，館田一博，岩田守弘，レボフロキサシン-サーベイ ランスグループ. 2004 年に全国 77 施設から分離された臨床分離株 18,639 株の各種 抗菌薬に対する感受性サーベイランス. Jpn J Antibiot. 2006; 59: 428-51
7） National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; twelfth informational supplement, M100-S7. NCCLS, Wayne, PA, USA, 1997.
8） National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance standards for
antimicrobial susceptibility testing; twelfth informational supplement, M100-S10. NCCLS, Wayne, PA, USA, 2000.
9） National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance standards for
antimicrobial susceptibility testing; twelfth informational supplement, M100-S12. NCCLS, Wayne, PA, USA, 2002.
10） Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing: Fifteenth informational supplement, M100-S15. CLSI, Wayne, PA, USA, 2005.
2.7.3（5 群）参考文献
1) 「抗菌薬臨床評価のガイドライン」について. 平成 10 年 8 月 25 日付 医薬審第 743号
日本化学療法学会雑誌. 1997; 45: 762-78. 3） 日本呼吸器学会「成人市中肺炎診療ガイドライン」 呼吸器感染症に関するガイドライン作成委員会. 2005 年 10 月 11 日 4） 「抗菌薬物臨床応用指導原則」（中国衛生部等 2004 年 10 月発布） 5） 「抗菌薬物臨床研究指導原則」（中国衛生部 1993 年発布） 2.7.3（6 群）参考文献 1） 「抗菌薬臨床評価のガイドライン」について. 平成 10 年 8 月 25 日付 医薬審第 743号 2） 日本化学療法学会臨床評価法制定委員会.「UTI 薬効評価基準（第 4 版暫定案）」 日本化学療法学会雑誌. 1997;45(4):203-47. 3） 「抗菌薬物臨床応用指導原則」（中国衛生部等 2004 年 10 月発布） 4） 「抗菌薬物臨床研究指導原則」（中国衛生部 1993 年発布） 2.7.3（その他の疾患群）参考文献 1) 「抗菌薬臨床評価のガイドライン」について. 平成 10 年 8 月 25 日付 医薬審第 743号
2) World Health Organization. Background document: the diagnosis, treatment and prevention of typhoid fever. 2003.
3) 日本感染症学会／日本化学療法学会 編. 抗菌薬使用のガイドライン. 株式会社 協 和企画; 2005; 129-33. 4) 深川 裕明, 納賀 克彦. Levofloxacin の胆嚢組織及び胆汁中移行に関する臨床的検 討. Jpn. J. Antibiotics 1992; 45: 253-7. 5) 谷村 弘, 大西 博信, 岡村 光雄, 上西 幹洋, 一宮 源太, 青木 洋三. 胆道感染症 の化学療法（XXX VII）Levofloxacin の胆汁中移行、胆嚢組織内濃度及び臨床効果. Jpn. J. Antibiotics 1992; 45: 557-68.
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Multidrug-resistant and extended spectrum beta-lactamase (ESBL)-producing Salmonella enterica (serotypes Typhi and Paratyphi A) from blood isolates in Nepal: surveillance of resistance and a search for newer alternatives. Int J. of Infect. Dis. 2006; 10: 434-8.
2.7.4参考文献
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レボフロキサシン水和物
クラビット
®
錠 250 mg、500 mg
2.7.6
個々の試験のまとめ
目 次
l. DR・3355臨床薬理試験(第I相) 健康成人男性、健康高齢男性を対象とした単回投与試験 および反復投与試験-…・・ー……・・・ ・・・…・・・……・ー・・ ・・・・・・・・・・・・・・…・… ………一一 ・ー…2 2.クラビット⑧(レボフロキサシン)錠剤薬物動態試験-健康な中国人男性被験者を対象とし た単回および反復経口投与試験...…一一…・・・・一一・・…・・ ・・・…...・H・...・H・...・H・...… ...22 3.DR・3355生物学的同等性試験 DR・3355の 500mg錠 1錠と 250mg錠 2錠の生物学的同等 性試験 ....…...… ・・・・…・・・ …・・・・・ ・… ・・・ー・・ ・… ・……・………H・H・-・・H・H・...…...・H・-….33 4.DR・3355の腎機能低下者を対象とした臨床薬理試験(第 111相) 薬物動態試験ー…H・H・...40 5.健康若年男性および女性被験者を対象としたレボフロキサシン 500mg単回経口投与に対す る食事および・・・・・(スクラルフアート)の影響の検討(参考資料) 6.健康志願者を対象とした経口レボフロキサシンの薬物動態に対するシメチジンおよび プロベネシドの影響に関する検討(参考資料) ...・…H・H・...・H・...……・...・H・...・H・...・H・...59 7健康成人男性における DR・3355注射剤投与後の薬物動態に及ぼすシメチジンおよびプロベ ネシドの影響を検討する臨床薬理試験(後期第 11相) (参考資料) ...…・…...・H・-……… ..65 8.レボフロキサシンの 2用量 (125mgおよび 500mg) とフェンブフェン 600mgの併用単回 投与の相互作用の検討(参考資料)… …・・・……ー・・・・……・・…一一…・・・…一…H・H・..…・… ...76 9.ワルファリンの体内動態および抗凝固能に及ぼすレボフロキサシンの影響を検討する言検 化無作為 2群 2期クロスオーバー試験(参考資料) …・・・・・・・・・・・・………...・H・...・H・..…・ ...81 10.グリベンクラミド単回経口投与の薬物動態および薬力学に及ぼすレボフロキサシン経口 投与による影響の検討(参考資料) ....…... ・………・・……・…・…・… ・…...・H・-…・・・…… 86 1l.クラビット⑧(レボフロキサシン) 500 mg錠の下気道感染症 (DR3355・C02R) および尿路感染症 (DR3355・C02U)を対象とした臨床試験……... ・・・…・…....91 12. DR・3355の呼吸器感染症を対象とした一般臨床試験(第 111相) ...…・ー・…・・…… ...121 13.DR・3355の複雑性尿路感染症を対象とした一般臨床試験(第 111相)… …・・・・…・・… ...147 14.DR・3355注射剤の健康成人男女を対象としたクロスオーバー法による QT/QTc間隔を 検討する臨床薬理試験(後期第 11相) (参考資料) …H・H・-…H・H・...……・・・……・・…・・・…・… ....166 15.健康成人被験者を対象とした QTc間隔に関するレボフロキサシンの用量反応関係を検討 する二重喜検プラセボ対照試験(参考資料) ...…・・……H・H・... …....・H・-…...・H・-…・・…… ...180 16.健康成人被験者を対象とした QT/QTc間隔に及ぼすレボフロキサシン、モキシフロキサシ ンおよびシプロフロキサシンの影響を検討するプラセボ対照二重喜検試験(参考資料) ..ー .188図の目次
図2.7.6.1-1日本人健康成人男性に空腹時単回投与した時の平均血衆中濃度推移 日本第I相試験...… …...…-……・…・……・・・………・…一一一…・・…H・H・..….8 図2.7.6.1-2レボフロキサシンの投与量と Cmaxの関係:日本第 I相試験………… ..・..H・...・H・-……..9 図2.7.6.1・3レボフロキサシンの投与量と AUCO-72hの関係:日本第 I相試験 …・・・…・...10 図2.7.6.1-4日本人健康成人男性に空腹時単回投与した時の平均累積尿中排池率 日本第I相試験・ ・・・・…...・H・....…・・……・・・・・ ・・・・・・・ ・・…一…・……・…...11 図2.7.6.1-5日本人健康成人男性および日本人健康高齢男性に 500mgを1日1回7日間 食後に反復投与した時の血築中濃度推移:日本第I相試験…・・・・・・・・・……H・H・..…13 図2.7.6.1-6日本人健康成人男性および白人健康成人男性にレボフロキサシン500mgを空腹時 に単回投与した時の平均累積尿中排池率の推移:日本第I相試験一一……一一……15 図2.7.6.1-7日本人健康成人男性に 500mgを1日1回7日間食後に反復投与した時の 腸内細菌叢の変動:日本第I相試験.・ー・・…… ・・・・・・・・ー・・…・・・…一一 -…...16 図2.7.6.1-8 tmax時における QTc間隔 (Fridericia補正)のベースラインからの変化量と Cmax の関係(単回投与試験) :日本第I相試験.…・………・・・…・・・…・・・・・…・・…...21 図2.7.6.2・1レボフロキサシンを中国人健康成人男性に空腹時単回投与した時の 血築中濃度推移:中国第I相試験...・ …...・H・..…・・・…・……・・・・…・・・・・・・・….26 図2.7.6.2・2投与量と Cmaxの関係:中国第 I相試験一…・…H・H・....・H・...………・・・・ ...27 図2.7.6.2-3投与量と AUCO-72hの関係:中国第 I相試験…H・H・...・H・..…...・H・....…・・・…・・ ..28 図2.7.6.2-4レボフロキサシンを中国人健康成人男性に空腹時単回投与した時の 累積尿中排池率推移:中国第I相試験…・…...・H・...・H・-…・…・…....・H・...……..….28 図2.7.6.2-5中国人健康成人男性に500mgを1日1回7日間食後に反復投与した時の 血衆中濃度推移:中国第I相試験...…・・・...…...…一一……H・H・-一・…...・H・.29 図2.7.6.4・1 500 mg単回投与時の平均血衆中レボフロキサシン濃度の推移(群別) 日本腎機能 PK試験...…・ ・・・……・・・・ ・・・・・・・・・ ・・ …一…・・ ・ー…・…….43 図2.7.6.4-2 500 mg単回投与時の平均血衆中レボフロキサシン濃度の推移 (CLcr (Cockcroft法)での部分集団別) :日本腎機能 PK試験..…・…・・…… .44 図2.7.6.4-3 500 mg単回投与時の AUCO-72h、Cmaxおよび CLt/Fと CLcr(Cockcroft法) との散布図:日本腎機能 PK試験 (n=22).…-・・・…・…・・・・・・・…H・H ・-…・・・・…..46 図2.7.6.4-4 500 mg単回投与時のレボフロキサシンの累積尿中排、池率: 日本腎機能 PK試験...・H・-…一…....・H・...・H・..……...・H・..…・・・…・・・…・・一…… ....48 図2.7.6.4-5シミュレーションによる反復投与時の血疑中レボフロキサシン濃度の推移 (症例番号 S45-1* (1群、 CLcr(Cockcroft法)71.8mL/min) ) 日本腎機能 PK試験..・・・…...・H・....・H・..・.H・...・H・...…...・H・-…・・・・・………… 一…・・・…50 *新薬承認情報提供時に置き換え図2.7.6.4-6シミュレーションによる反復投与時の血築中レボフロキサシン濃度の推移 (症例番号 S46-1* (11群、 CLcr(Cockcroft法)26.4札/min)) 日本腎機能 PK試験一・…...………・…...…H・...…一...・H・...・H・...…....……....50 図2.7.6.4-7シミュレーションによる反復投与時の血衆中レボフロキサシン濃度の推移 (症例番号 S47-1* (11群、 CLcr(Cockcroft法)10.7 mL/min) ) 日本腎機能 PK試験....・・・一……ー・…・ ・・・・・……...… ・・・・…・・・・・・ ・・・・… …・ ・・ .50 図2.7.6.7・1シメチジン試験の平均血疑中レボフロキサシン濃度推移: 日本注射剤
DDI
試験一…・・ …・・・・・・・ …・・・・ ・・・・・・……・ ・・・…...・H・..…一…・・・・…..70 図2.7.6.7・2プロベネシド試験の平均血衆中レボフロキサシン濃度推移: 日本注射剤DDI
試験..………...………・・… …...一…・…・・・・・・・・・・・・・・・………71 図2.7.6.7・3シメチジン試験のレボフロキサシンの平均累積尿中排担率の推移: 日本注射剤DDI
試験...…...・...…ー…… ・・・・ー・・・…・・…・・・…・一……・……・ ・・…...72 図2.7.6.7-4プロベネシド試験のレボフロキサシンの平均累積尿中排池率の推移: 日本注射剤DDI
試験.……H・H・..…・・・ ・・H・H・・・ …・・…・・…一一…....・H・-……・・・…・・・・…-….
7
3
図2.7.6.12-1投与後経過時聞に対する血疑中レボフロキサシン濃度のプロット(片対数軸) ..134 図2.7.6.12-2薬物動態パラメータと有害事象の発現/非発現の関係…・・・・・・…・…・...…・ 145 図2.7.6.12・3薬物動態パラメータと副作用の発現/非発現の関係...・H・...・H・...146表の目次
表 2.7.6.1-1 治験方法の概略：日本第 I 相試験 ... 2 表 2.7.6.1-2 単回投与試験の評価スケジュール （試験 I ステップ 1、試験 II および試験 III）：日本第 I 相試験 ... 5 表 2.7.6.1-3 反復投与試験の評価スケジュール （試験 I ステップ 2 およびステップ 3）：日本第 I 相試験... 6 表 2.7.6.1-4 試験別被験者数の内訳：日本第 I 相試験 ... 7 表 2.7.6.1-5 日本人健康成人男性に空腹時単回投与した時の薬物動態パラメータ ： 日本第 I 相試験... 9 表 2.7.6.1-6 日本人健康成人男性に 500 mg を空腹時単回投与した時の 被験者別の蓄尿中レボフロキサシン濃度の推移 ... 11 表 2.7.6.1-7 日本人健康成人男性に 500 mg を空腹時単回投与した時の唾液中レボフロキサシン 濃度および血漿中濃度に対する唾液中濃度比の推移：日本第 I 相試験 ... 12 表 2.7.6.1-8 日本人健康成人男性および日本人健康高齢男性に 500 mg を 1 日 1 回 7 日間食後 に反復投与した時の薬物動態パラメータ：日本第 I 相試験 ... 13 表 2.7.6.1-9 日本人健康成人男性および日本人健康高齢男性に 500 mg を 1 日 1 回、 7 日間、食後に反復投与した時の累積尿中排泄率推移：日本第 I 相試験 ... 14 表 2.7.6.1-10 日本人健康成人男性および白人健康成人男性にレボフロキサシン 500 mg を単回 投与した時の薬物動態パラメータ：日本第 I 相試験 ... 15 表 2.7.6.1-11 有害事象発現状況：日本第 I 相試験 ... 17 表 2.7.6.1-12 QT/QTc 間隔およびベースラインからの差が基準値を超えた被験者数： 日本第 I 相試験... 20 表 2.7.6.2-1 治験方法の概略：中国第 I 相試験 ... 22 表 2.7.6.2-2 検査・検体採取スケジュール（単回投与試験）... 24 表 2.7.6.2-3 検査・検体採取スケジュール（反復投与試験）... 24 表 2.7.6.2-4 用量別被験者数の内訳：中国第 I 相試験 ... 25 表 2.7.6.2-5 中国人健康成人男性に空腹時単回投与した時の薬物動態パラメータ： 中国第 I 相試験... 27 表 2.7.6.2-6 中国人健康成人男性に 500 mg を 1 日 1 回 7 日間食後に反復投与した時の 薬物動態パラメータ：中国第 I 相試験 ... 30 表 2.7.6.2-7 中国人健康成人男性に 500 mg を 1 日 1 回 7 日間食後に反復投与した時の 投与 1 日目および 7 日目における累積尿中排泄率推移：中国第 I 相試験 ... 30 表 2.7.6.2-8 有害事象発現状況：中国第 I 相試験 ... 31 表 2.7.6.3-1 治験方法の概略：日本錠剤間 BE 試験 ... 33 表 2.7.6.3-2 評価スケジュール：日本錠剤間 BE 試験 ... 35表 2.7.6.3-3 500 mg 錠 1 錠または 250 mg 錠 2 錠単回経口投与時の 血漿中レボフロキサシンの薬物動態パラメータ：日本錠剤間 BE 試験... 37 表 2.7.6.3-4 有害事象発現状況：日本錠剤間 BE 試験 ... 38 表 2.7.6.4-1 治験方法の概略：日本腎機能 PK 試験 ... 40 表 2.7.6.4-2 評価スケジュール：日本腎機能 PK 試験 ... 41 表 2.7.6.4-3 500 mg 単回投与時の血漿中レボフロキサシンの薬物動態パラメータ： 日本腎機能 PK 試験 ... 45 表 2.7.6.4-4 500 mg 単回投与時の尿中レボフロキサシン濃度：日本腎機能 PK 試験... 47 表 2.7.6.4-5 500 mg 単回投与時のレボフロキサシンの薬物動態パラメータ（尿中）： 日本腎機能 PK 試験 ... 49 表 2.7.6.4-6 シミュレーションによる反復投与時のレボフロキサシンの薬物動態パラメータ （投与 7 日目）：日本腎機能 PK 試験 ... 51 表 2.7.6.4-7 有害事象発現状況：日本腎機能 PK 試験 ... 54 表 2.7.6.5-1 登録被験者の年齢、体重、および身長：米国 DDI1試験... 57 表 2.7.6.5-2 レボフロキサシンの薬物動態パラメータの絶食時と食後の比較： 米国 DDI1試験 ... 57 表 2.7.6.5-3 レボフロキサシンの薬物動態パラメータの絶食時とスクラルファート投与後の 比較：米国 DDI1試験 ... 58 表 2.7.6.6-1 レボフロキサシンの薬物動態パラメータ（n = 12）：欧州 DDI1試験 ... 61 表 2.7.6.6-2 レボフロキサシン単独投与時と、シメチジンまたはプロベネシドとの 併用投与時の薬物動態パラメータの比較：欧州 DDI1試験 ... 62 表 2.7.6.7-1 治験方法の概略：日本注射剤 DDI 試験 ... 65 表 2.7.6.7-2 シメチジン試験のスケジュール（第 1 期および第 2 期）... 67 表 2.7.6.7- 3 プロベネシド試験のスケジュール（第 1 期および第 2 期）... 68 表 2.7.6.7-4 シメチジン試験のレボフロキサシンの薬物動態パラメータ： 日本注射剤 DDI 試験 ... 70 表 2.7.6.7-5 プロベネシド試験のレボフロキサシンの薬物動態パラメータ： 日本注射剤 DDI 試験 ... 71 表 2.7.6.7-6 有害事象発現被験者数：日本注射剤 DDI 試験... 74 表 2.7.6.9-1 人口統計学的および他の基準値の特性（全登録被験者）：米国 DDI2試験... 82 表 2.7.6.9-2 R-および S-ワルファリンの薬物動態パラメータの要約：米国 DDI2試験 ... 83 表 2.7.6.9-3 プロトロンビン時間に関するパラメータの要約：米国 DDI2試験... 84 表 2.7.6.10-1 血清中グリベンクラミドの薬物動態パラメータ：欧州 DDI3試験... 89
表 2.7.6.10-2 血漿中グルコース濃度の Cmax、Cmin、tmax、tmin：欧州 DDI3試験... 89
表 2.7.6.11-3 PPS および安全性解析対象集団の疾患名別内訳：中国第 III 相試験 ... 97 表 2.7.6.11-4 被験者背景：中国第 III 相試験... 98 表 2.7.6.11-5 治療後の総合薬効有効率：中国第 III 相試験... 99 表 2.7.6.11-6 治療終了時の総合薬効有効率：中国第 III 相試験... 100 表 2.7.6.11-7 治療終了時および治療後の臨床的有効率：中国第 III 相試験... 102 表 2.7.6.11-8 下気道感染症での治療終了時の原因菌別消失率：中国第 III 相試験... 104 表 2.7.6.11-9 尿路感染症での治療終了時の原因菌別消失率：中国第 III 相試験... 105 表 2.7.6.11-10 治療終了時の原因菌別 MIC 別菌消失率−MIC を≤0.06∼>128 で測定した 原因菌−（呼吸器感染症）：中国第 III 相試験 ... 107 表 2.7.6.11-11 治療終了時の原因菌別 MIC 別菌消失率−MIC を≤0.015∼>32 で測定した 原因菌−（呼吸器感染症）：中国第 III 相試験 ... 108 表 2.7.6.11-12 治療終了時の原因菌別 MIC 別菌消失率−MIC を≤0.06∼>128 で測定した 原因菌−（尿路感染症）：中国第 III 相試験 ... 109 表 2.7.6.11-13 治療終了時の原因菌別 MIC 別菌消失率−MIC を≤0.015∼>32 で測定した 原因菌−（尿路感染症）：中国第 III 相試験 ... 110 表 2.7.6.11-14 ベイズ推定により算出した薬物動態パラメータ：中国第 III 相試験... 112 表 2.7.6.11-15 重篤な有害事象一覧：中国第 III 相試験... 113 表 2.7.6.11-16 有害事象発現状況：中国第 III 相試験... 115 表 2.7.6.12-1 治験方法の概略：日本 RTI 第 III 相試験 ... 121 表 2.7.6.12-2 薬剤感受性に基づく菌分類：日本 RTI 第 III 相試験 ... 124 表 2.7.6.12-3 評価スケジュール：日本 RTI 第 III 相試験 ... 125 表 2.7.6.12- 4 被験者背景（解析対象集団：PPS）：日本 RTI 第 III 相試験... 128 表 2.7.6.12-5 投与終了／中止時の臨床効果（解析対象集団：PPS）： 日本 RTI 第 III 相試験... 129 表 2.7.6.12-6 投与開始 3 日後の臨床効果（解析対象集団：PPS）： 日本 RTI 第 III 相試験... 130 表 2.7.6.12-7 最終観察時の臨床効果（解析対象集団：PPS）：日本 RTI 第 III 相試験... 130 表 2.7.6.12-8 投与終了／中止時の陰性化率（解析対象集団：PPS）： 日本 RTI 第 III 相試験... 130 表 2.7.6.12-9 投与終了／中止時の菌消失率（解析対象集団：PPS）： 日本 RTI 第 III 相試験... 131 表 2.7.6.12-10 原因菌別 MIC 別の菌消失率（解析対象集団：PPS）： 日本 RTI 第 III 相試験... 133 表 2.7.6.12- 11 薬物動態パラメータ（解析対象集団:PK / PD（安全性）） ... 135 表 2.7.6.12- 12 PK / PD パラメータ（解析対象集団:PK / PD（有効性）） ... 136 表 2.7.6.12- 13 PK / PD パラメータのカテゴリ別集計 （解析対象集団:PK / PD（有効性））... 137
表 2.7.6.12-14 重篤な有害事象一覧：日本 RTI 第 III 相試験 ... 138 表 2.7.6.12-15 有害事象発現状況：日本 RTI 第 III 相試験 ... 139 表 2.7.6.13-1 治験方法の概略：日本 UTI 第 III 相試験 ... 147 表 2.7.6.13-2 評価スケジュール：日本 UTI 第 III 相試験 ... 149 表 2.7.6.13-3 解析対象集団：日本 UTI 第 III 相試験 ... 151 表 2.7.6.13-4 被験者背景（PPS）：日本 UTI 第 III 相試験 ... 152 表 2.7.6.13-5 早期薬効判定の総合臨床効果（PPS）：日本 UTI 第 III 相試験... 153 表 2.7.6.13-6 投与期間別の早期薬効判定の総合臨床効果（PPS）： 日本 UTI 第 III 相試験... 154
表 2.7.6.13-7 後期薬効判定の Clinical outcome（PPS）：日本 UTI 第 III 相試験 ... 154
表 2.7.6.13-8 投与期間別の後期薬効判定の Clinical outcome（PPS）： 日本 UTI 第 III 相試験... 154
表 2.7.6.13-9 後期薬効判定の Microbiological outcome（PPS）：日本 UTI 第 III 相試験 ... 155
表 2.7.6.13-10 投与期間別の後期薬効判定の Microbiological outcome（PPS）： 日本 UTI 第 III 相試験... 155
表 2.7.6.13-11 早期薬効判定の膿尿に対する効果（PPS）：日本 UTI 第 III 相試験... 156
表 2.7.6.13-12 早期薬効判定の細菌尿に対する効果（PPS）：日本 UTI 第 III 相試験... 156
表 2.7.6.13-13 早期薬効判定の原因菌別 MIC 別消失率（PPS）：日本 UTI 第 III 相試験 .. 158
表 2.7.6.13-14 治癒判定の Clinical outcome（PPS）：日本 UTI 第 III 相試験 ... 160
表 2.7.6.13-15 治癒判定の Microbiological outcome（PPS）：日本 UTI 第 III 相試験 ... 160
表 2.7.6.13-16 重篤な有害事象一覧：日本 UTI 第 III 相試験 ... 161 表 2.7.6.13-17 有害事象発現状況：日本 UTI 第 III 相試験 ... 162 表 2.7.6.14-1 治験方法の概略：日本注射剤 QT 試験 ... 166 表 2.7.6.14-2 調査・観察および検査項目ならびにスケジュール：日本注射剤 QT 試験... 169 表 2.7.6.14-3 人口統計学的変数およびその他の基準値の特性（ステップ別） （薬力学解 析対象集団）：日本注射剤 QT 試験 ... 171 表 2.7.6.14-4 人口統計学的変数およびその他の基準値の特性（年齢別・男女別） （薬力学解 析対象集団）：日本注射剤 QT 試験 ... 171 表 2.7.6.14-5 薬物動態パラメータ：日本注射剤 QT 試験 ... 172 表 2.7.6.14-6 tmax 時の∆QT/QTc の最小二乗平均値とその差：日本注射剤 QT 試験... 173 表 2.7.6.14-7 年齢別、男女別の tmax 時の∆QTcF の最小二乗平均値とその差： 日本注射剤 QT 試験... 173 表 2.7.6.14-8 有害事象発現状況（レボフロキサシン群、ステップ別・全体）： 日本注射剤 QT 試験... 176 表 2.7.6.15-1 治験デザイン：米国 QT 用量反応性試験 ... 180
表 2.7.6.15-3 レボフロキサシン単回経口投与時の薬物動態パラメータ： 米国 QT 用量反応性試験... 184 表 2.7.6.15-4 tmax 時点での QTc 間隔（Bazett 法）のベースラインからの変化量： 米国 QT 用量反応性試験... 185 表 2.7.6.15-5 tmax 時点での QTc 間隔（Fridericia 法）のベースラインからの変化量： 米国 QT 用量反応性試験... 185 表 2.7.6.16-1 治験デザイン：米国 QT 他剤比較試験 ... 188 表 2.7.6.16-2 ベースライン値の補正方法 ... 191 表 2.7.6.16-3 レボフロキサシン、モキシフロキサシン、シプロフロキサシンの 単回経口投与後の薬物動態パラメータ（n = 47）：米国 QT 他剤比較試験 ... 193 表 2.7.6.16-4 tmax 時点での QTc 間隔（Bazett 法）のベースラインからの変化量： 米国 QT 他剤比較試験... 194 表 2.7.6.16-5 tmax 時点での QTc 間隔（Fridericia 法）のベースラインからの変化量： 米国 QT 他剤比較試験... 194
略号一覧 略号 名称 ALP アルカリフォスファターゼ ALT アラニンアミノトランスフェラーゼ AST アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ AUC 血漿（血清）中濃度−時間曲線下面積 AUC0-t 投与後 t 時間までの血漿（血清）中濃度−時間曲線下面積 AUC0-inf 無限大まで外挿した血漿（血清）中濃度−時間曲線下面積 AUClast 最終観測時点までの血漿（血清）中濃度−時間曲線下面積 BMI Body Mass Index
C24h 投与後 24 時間における血漿（血清）中濃度 CI 信頼区間 CK（CPK） クレアチン（フォスフォ）キナーゼ CLcr クレアチニンクリアランス CLnr/F Non-renal Clearance（非腎クリアランス） CLr 腎クリアランス
CLSI Clinical Laboratory Standards Institute CLss/F 定常状態の経口クリアランス CLt/F 経口クリアランス
Cmax 最高血漿（血清）中濃度 COPD 慢性閉塞性肺疾患
CPMP Committee for Proprietary Medicinal Products（欧州医薬品委員会） CRP C 反応性蛋白
CYP チトクロム P450
⊿QTc QTc 間隔のベースライン値からの変化量 ⊿⊿QTc ⊿QTc の被験薬群とプラセボ群の平均値の差
ELISA Enzyme Linked Immunosorbent Assay（酵素免疫測定法） EMEA European Medicines Agency（欧州医薬品庁）
FAS Full Analysis Set
FDA Food and Drug Administration（米国食品医薬品庁） GOT グルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナーゼ GPT グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ γ-GTP グルタミルトランスペプチダーゼ HBs B 型肝炎表面 HCV C 型肝炎ウイルス HIV ヒト免疫不全ウイルス HPLC 高速液体クロマトグラフィー LDH 乳酸脱水素酵素 MIC 最小発育阻止濃度 MRT 平均体内滞留時間 PK / PD Pharmacokinetics / Pharmacodynamics PPS Per Protocol Set
略号 名称
λz 終末相の消失速度定数
RTI Respiratory Tract Infection（呼吸器感染症） tmax 最高血漿（血清）中濃度到達時間
t1/2 生物学的半減期
TPEIA 梅毒トレポネーマ酵素免疫測定法 UTI Urinary Tract Infection（尿路感染症） Vd/F みかけの分布容積
Vdz 終末相の消失速度定数より算出した分布容積 Vdz/F 経口投与時の Vdz
菌名の略号一覧
略号 名称
A. baumannii Acinetobacter baumannii A. junii Acinetobacter junii A. johnsonii Acinetobacter johnsonii A. lwoffii Acinetobacter lwoffii B. cepacia Burkholderia cepacia
BLNAR β-lactamase-negative ampicillin-resistant Haemophilus influenzae BLNAS β-lactamase-negative ampicillin-susceptible Haemophilus influenzae
C. freundii Citrobacter freundii C. koseri Citrobacter koseri C. difficile Clostridium difficile C. freundii Citrobacter freundii
CNS coagulase-negative staphylococci
E. aerogenes Enterobacter aerogenes E. avium Enterococcus avium E. cloacae Enterobacter cloacae E. coli Escherichia coli E. faecalis Enterococcus faecalis E. faecium Enterococcus faecium G. morbillorum Gemella morbillorum H. influenzae Haemophilus influenzae H. parainfluenzae Haemophilus parainfluenzae K. oxytoca Klebsiella oxytoca
K. ozaenae Klebsiella ozaenae K. pneumoniae Klebsiella pneumoniae
M. (B.) catarrhalis Moraxella (Branhamella) catarrhalis M. morganii Morganella morganii
MRSA Methicillin-resistant Staphylococcus aureus MSSA Methicillin-susceptible Staphylococcus aureus P. aeruginosa Pseudomonas aeruginosa
P. agglomerans Pantoea agglomerans P. alcalifaciens Providencia alcalifaciens
略号 名称
PISP Penicillin-intermediate Streptococcus pneumoniae P. mirabilis Proteus mirabilis
P. rettgeri Providencia rettgeri
PRSP Penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae
PSSP Penicillin-susceptible Streptococcus pneumoniae P. vulgaris Proteus vulgaris
S. agalactiae Streptococcus agalactiae S. anginosus Streptococcus anginosus S. aureus Staphylococcus aureus S. capitis Staphylococcus capitis S. epidermidis Staphylococcus epidermidis S. haemolyticus Staphylococcus haemolyticus S. maltophilia Stenotrophomonas maltophilia S. marcescens Serratia marcescens
S. mitis Streptococcus mitis S. pneumoniae Streptococcus pneumoniae S. salivarius Streptococcus salivarius S. sanguis Streptococcus sanguis S. saprophyticus Staphylococcus saprophyticus
化合物一覧 一般名（略号） 化学式 構造式 レ ボ フ ロ キ サ シ ン (LVFX) (−)-(S)-9-fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-( 4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido [1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxylic acid hemihydrate O N O F N N H COOH CH3 H3C 化合物略名一覧 略名 一般名 CPFX シプロフロキサシン MFLX モキシフロキサシン
2
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7
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6
個々の試験のまとめ
No 添付資料番号 資料の表題 試験略名 DR-3355臨床薬理試験(第 I相〉 5.3.3.1-1 一健康成人男性、健康高齢男性を対象とした単回投与 日本第 I相試験 試験および反復投与試験-クラビット⑧(レボフロキサシン〉錠剤薬物動態試験 2 5.3.3.1・2 一健康な中国人男性被験者を対象とした単回および 中国第 I相試験 反復経口投与試験-DR・3355生物学的同等性試験 3 5.3.1.2・1 -DR・3355の 500mg錠 l錠と 250mg錠 2錠の生物学 日本錠剤間 BE試験 的同等性試験ー DR・3355の腎機能低下者を対象とした臨床薬理試験 4 5.3.3.3・1 (第 III相〉 日本腎機能PK試験 一薬物動態試験-5.3.3.4-1 Assessment ofthe effect of food組 d圃
・
・
I
:
suc凶fate)on 5 (参考資料) levof1oxacin after a single oral dose of 500 mg in healthy， 米国 DDIJ試験young male and female subjects
5.3.3.4-2 Investigation into the e百ectsof cimetidine and probenecid 6 (参考資料) on the pharmacokinetics of oral HR 355 in healthy 欧州 DDIJ試験 volunteers 5.3.3.4・3 健康成人男性における DR・3355注射剤投与後の薬物 7 (参考資料) 動態に及ぼすシメチジンおよびプロベネシドの影響 日本注射剤 DDI試 験 を検討する臨床薬理試験(後期第 11相〉 5.3.3.4-4 Interaction oftwo different doses oflevof1oxacin (125 and 8 (参考資料) 500 mg) and 600 mg fenbufen after single dose 欧州 DDI2試験 administration 5.3.3.4-5 Blinded， randomized， two-way crossover evaluation of the 9 (参考資料) e宜ectof levof1oxacin on warfarin disposition叩 d 米国 DDI2試験 anticoagulation 5.3.3.4・6 Investigation into the e低ctsof orallevofloxacin (HR355) 10
(参考資料〉 on the pharma∞kinetics and pharmacodynamics of 欧州 DDI3試験
single-dose oral glibenclamide クラビット⑧(レボフロキサシン) 500 mg錠の下気道 11 5.3.5.2(5群)・ 1 感染症 (DR3355-C02R) および尿路感染症 中国第 III相試験 (DR3355・C02U)を対象とした臨床試験 12 5.3.5.2(5群〉・2 DR・3355の呼吸器感染症を対象とした一般臨床試験 日本 RTI第 111相試験 (第田相) 13 5.3.5.2(6群)ー l DR・3355の複雑性尿路感染症を対象とした一般臨床試 日本 UTI第 四 相 試 験 験(第 III相〉 5.3.5.4-1 DR・3355注射剤の健康成人男女を対象としたクロスオ 14 (参考資料) ーバー法による QT/QTc間隔を検討する臨床薬理試験 日本注射剤 QT試 験 (後期第 11相〉 5.3.5.4・2 A double-blind， placebo-controlled studyevaluating 15 (参考資料) levof1oxacin (RW J-25213) dose-response relationship with 米国 QT用量反応性試験 respect to QTc intervals in adults 5.3.5.4・3 A double-blind， placebo-controlled study evaluating the 16 (参考資料) e宜ectoflevof1oxacin， moxifloxacin， and ciprof1oxacin on 米国 QT他剤比較試験 the QT/QTc interval in healthy adults No. : 2.7.6項の通し番号(目次対応)
1
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臨床薬理試験(第l
相)一健康成人男性、健康高齢男性を対象とした単回投与試 験および反復投与試験一 …添付資料番号5.3.3.1-1 患者を対象としたレボフロキサシン500mg 1日I回投与の臨床試験の実施に先立 ち、日本人健康成人男性にレボフロキサシンを単回投与あるいは反復投与したときの 安全性および薬物動態を検討した。また、日本人健康高齢男性にレボフロキサシンを 反復投与したときの安全性および薬物動態を健康成人男性と比較検討した。さらに、 白人健康成人男性にレボフロキサシンを単回投与したときの安全性および薬物動態 を、日本人健康成人男性と比較検討した。1
.
1
治験方法 治験の目的 治験方法の概略を表2.7.6.1-1に示す。 表2.7.6.1-1治験方法の概略:日本第l相試験 (1刈) (1)健康成人男性を対象にレボフロキサシン500mgを1日1回、 7日間反復投与を実施するため に、 750mg単回投与を実施し、安全性、忍容性および薬物動態について検討した。 (2)レボフロキサシン750mg単回投与の安全性、忍容性を確認した後に、健康成人男性老対象に レボフロキサシン500mgを1日1園、 7日間反復投与を実施し、安全性、忍容性および薬物 動態について検討した。 (3)健康高齢男性を対象にレボフロキサシン500mgを1日l回、 7日間反復投与を実施し、安全 性、忍容性および薬物動態を健康成人男性と比較した。 (4) 日本人および白人の健康成人男性を対象にレボフロキサシン500皿g単回投与を実施し、薬物 動態を比較した。 (5)健康成人男性を弁事誌にレボフロキサシン250mg単回投与を実施し、レボフロキサシン250mg、 500 mg、750mgの投与量と薬物動態パラメータの用量比例性を検討した。 (6)健康成人男性を対象にレボフロキサシン1000mg単回投与を実施し、安全性、忍容性および 薬物動態について検討した。 1.選択基準 [スクリ←ニング時] (1)同意取得日に年齢20歳以上、 45歳未満の日本人または白人の健康成人男性 および65歳以上、 75歳未満の日本人の健康高齢男性 (2) 同意能力を有し、同意書に自署ができる者 [治験薬投与前日] (1)体重50kg以上の者 (2) Body Mass lndex (BMl)が日本人は18.5以上、 25.0未満(健康高齢男性は、 28.0未満)、白 人は18.5以上、 30.0未満の者表 2.7.6.1-1 治験方法の概略：日本第 I 相試験（2/4） 対象（つづき） 2. 除外基準 [スクリーニング時] （1）中枢神経系障害、肝臓、腎臓、循環器系疾患で過去に治療歴のある者 （2）薬剤に対する過敏症（薬剤アレルギー）の既往歴のある者 （3）てんかんなどの痙攣性疾患の既往歴のある者 （4）HIV 抗体、HBs 抗原、HCV 抗体ならびに TPEIA のいずれかが陽性であった者 （5）尿中乱用薬物検査が陽性であった者 （6）「スクリーニング時臨床検査・バイタルサイン判断基準」（※）から逸脱する者 ※ 臨床検査 各検査項目の判断基準（事前に規定）からひとつでも逸脱する者 検査項目の施設基準値から複数項目で逸脱し、臨床的に異常と判断された者 バイタルサイン 収縮期血圧（臥位）が 90 mmHg 以上、140 mmHg 以下の者 拡張期血圧（臥位）が 40 mmHg 以上、90 mmHg 以下の者 脈拍数（臥位）が 40 拍/分以上、99 拍/分以下の者 （7）入院期間中の禁酒および禁煙が保てない者 （8）献血および採血時に気分が悪くなったことがある者 （9）治験薬投与前 90 日以内に 400 mL を超える採血をした者、あるいは本治験の採血（単回投与 試験：約 100 mL、反復投与試験：約 210 mL）を含めて年間総採取血量が 1200 mL を超える 者 （10）治験薬投与前 6 ヵ月以内に他の治験薬の投与を受けた者 （11）治験実施医療機関の職員および第一製薬株式会社の社員 （12）過去にレボフロキサシンおよびレボフロキサシン注射剤の治験に参加した経験がある者 （13）その他、治験責任医師または治験分担医師が本治験参加に不適当と判断した者 [治験薬投与前日] （14）治験薬投薬前日の検査で、「スクリーニング時臨床検査・バイタルサイン判断基準」（※） から逸脱し、治験責任医師が被験者の安全性または被験薬の安全性および薬物動態の評価に 影響をおよぼすと判断した者 ※ 臨床検査 各検査項目の判断基準（事前に規定）からひとつでも逸脱する者 検査項目の施設基準値から複数項目で逸脱し、臨床的に異常と判断された者 バイタルサイン 収縮期血圧（臥位）が 90 mmHg 以上、140 mmHg 以下の者 拡張期血圧（臥位）が 40 mmHg 以上、90 mmHg 以下の者 脈拍数（臥位）が 40 拍/分以上、99 拍/分以下の者 （15）治験薬投与前 14 日以内に薬剤（市販薬を含む）を服用した者および投与を受けた者 （16）その他、治験責任医師または治験分担医師が本治験参加に不適当と判断した者 治験デザイン プラセボ対照無作為化二重盲検試験 試験名 対象 投与量 試験の種類 ステップ 1 日本人 健康成人男性 750 mg または プラセボ 単回投与試験 ステップ 2 日本人 健康成人男性 500 mg × 1／日 またはプラセボ 反復投与試験 試験 I ステップ 3 日本人 健康高齢男性 500 mg × 1／日 またはプラセボ 反復投与試験 日本人 健康成人男性 250 mg または プラセボ 単回投与試験 日本人 健康成人男性 500 mg または プラセボ 単回投与試験 試験 II 白人 健康成人男性 500 mg または プラセボ 単回投与試験 試験 III 日本人 健康成人男性 1000 mg または プラセボ 単回投与試験 被験者数 1. 計画時 目標登録被験者数：84 名（各群 12 名、計 7 群） 2. 解析時 登録被験者数：84 名（各群 12 名、計 7 群） 薬物動態解析対象例 63 名（各群 9 名、計 7 群） 安全性解析対象例 84 名（各群 12 名、計 7 群） 治験薬 レボフロキサシン 250 mg 錠（ロット番号 S05009-1) レボフロキサシン 500 mg 錠（ロット番号 S05009-2） レボフロキサシン 250 mg 錠プラセボ（ロット番号 S05009-3） レボフロキサシン 500 mg 錠プラセボ（ロット番号 S05009-4）
表 2.7.6.1-1 治験方法の概略：日本第 I 相試験（3/4） 投与方法 試験名 対象 投与量 用法、投与期間 ステップ 1 日本人 健康成人 男性 750 mg または プラセボ 250 mg 錠 1 錠と 500 mg 錠 1 錠もしくは 250 mg 錠プラセボ 1 錠と 500 mg 錠プラ セボ 1 錠を空腹時に単回経口投与 ステップ 2 日本人 健康成人 男性 500 mg × 1／日 または プラセボ 500 mg 錠 1 錠もしくは 500 mg 錠プラセ ボ 1 錠を食後に 1 日 1 回 7 日間反復経口 投与 試験Ⅰ ステップ 3 日本人 健康高齢 男性 500 mg × 1／日 または プラセボ 500 mg 錠 1 錠もしくは 500 mg 錠プラセ ボ 1 錠を食後に 1 日 1 回 7 日間反復経口 投与 日本人 健康成人 男性 250 mg または プラセボ 250 mg 錠 1 錠もしくは 250 mg 錠プラセ ボ 1 錠を空腹時に単回経口投与 日本人 健康成人 男性 500 mg または プラセボ 500 mg 錠 1 錠もしくは 500 mg 錠プラセ ボ 1 錠を空腹時に単回経口投与 試験Ⅱ 白人 健康成人 男性 500 mg または プラセボ 500 mg 錠 1 錠もしくは 500 mg 錠プラセ ボ 1 錠を空腹時に単回経口投与 試験Ⅲ 日本人 健康成人 男性 1000 mg または プラセボ 500 mg 錠 2 錠もしくは 500 mg 錠プラセ ボ 2 錠を空腹時に単回経口投与 評価項目 1. 薬物動態 試験 I ステップ 1、試験 II および試験 III（単回投与試験）
血漿中レボフロキサシン濃度、Cmax、tmax、AUC0-24h 、AUC0-72h 、AUC0-inf、C24h、t1/2、CLt/ F、
Vdz/ F、MRT、λz、区間尿中排泄量、区間尿中排泄率、累積尿中排泄量、累積尿中排泄率、CLr
唾液中レボフロキサシン濃度、血漿中レボフロキサシン濃度に対する唾液中レボフロキサシ ン濃度の比（500 mg 単回投与試験のみ)
試験 I ステップ 2 およびステップ 3（反復投与試験）
血漿中レボフロキサシン濃度、1 日目投与後および 7 日目投与後の Cmax、C24h、tmax、AUC0-24h、
区間尿中排泄量、区間尿中排泄率、累積尿中排泄量、累積尿中排泄率、CLr、7 日目投与後の t1/2、 CLss/ F、Vdz/ F、MRT、λz 1 日目投与後の Cmaxに対する 7 日目投与後の Cmaxの比、1 日目投与後の C24hに対する 7 日目 投与後の C24hの比、1 日目投与後の AUC0-24hに対する 7 日目投与後の AUC0-24hの比、1 日目投与 後の累積尿中排泄量0-24hに対する 7 日目投与後の累積尿中排泄量0-24hの比 2. 腸内細菌叢 試験 I ステップ 2 で、腸内細菌叢への影響を検討した。 3. 安全性 有害事象、臨床検査値、バイタルサインおよび心電図所見 評価スケジュール 表 2.7.6.1-2 および表 2.7.6.1-3 参照 統計解析手法 1. 薬物動態
薬物動態パラメータ（Cmax、tmax、AUC0-24h 、AUC0-72h 、AUC0-inf、C24h、t1/2、CLt/ F、Vdz/ F、MRT、
λz、CLr）、区間尿中排泄量、区間尿中排泄率、累積尿中排泄量、累積尿中排泄率の要約統計量を求
めた。日本人健康成人 250 mg∼750 mg における Cmaxおよび AUC0-72hの用量比例性を以下のパワー
モデルによって検討した。また、参考に AUC0-inf、t1/2、CLt/F、VdZ/F、MRT、λzについても同様の
解析を行った。
パラメータを反応変数 Y、投与量を説明変数 X としたパワーモデル Log (Y) = Log (α) + β × Log (X)
表 2.7.6.1-1 治験方法の概略：日本第 I 相試験（4/4） 統計解析手法 （つづき） 2. 安全性 投与群別に、有害事象および副作用が発現した被験者数、被験者の割合、その両側 95%信頼区間 および件数を示し、症状別の集計も併せて行った。重症度別、因果関係別、発現時期別にも同様の 解析を行った。 臨床検査値の血液学的検査、血液生化学検査は経過時間別・投与群別に要約統計量を算出した。 尿検査（沈渣を除く）は経過時間別・投与群別に頻度集計を行った。 バイタルサイン（血圧、脈拍数、体温）および体重は、経過時間別・投与群別に要約統計量を算 出した。 12 誘導心電図は、PR 間隔、QRS 間隔、QT 間隔、RR 間隔、QTc 間隔（Bazett 法：QTcB 間隔、 Fridericia 法：QTcF 間隔）について投与群ごとに時期別の要約統計量を算出した。QT および OTc 間隔およびベースラインからの変化量が基準値から超えた被験者数を投与群ごとに集計した。tmax 時における QTc 間隔のベースラインからの変化量についてプラセボ群との平均値の差と片側 95%
信頼区間の上限を算出した。プラセボ群の tmaxについては、被験薬群の tmaxの median に最も近い時
点とした。QTc 間隔のベースラインからの変化量と Cmaxの関係について散布図を作成した。なお、 ベースラインは同一被験者の治験薬投与前日の同一時刻の値とした。 表 2.7.6.1-2 単回投与試験の評価スケジュール （試験 I ステップ 1、試験 II および試験 III）：日本第 I 相試験 スクリー ニング 入院日 投与日 退院日 事後検査 検査項目 −28 日以内 −2 日 −1 日 1 日 2 日 3 日 4 日 8 日 治験薬投与 ● 被験者背景 ● 診察 ● ● ● ● ● ● ● 身長 ● 体重 ● ● ● ● BMI ● ● 体温、血圧、脈拍数 ● ● ● ● ● 心電図（12 誘導） ● ● ● ● ● 免疫学的検査 ● 尿中乱用薬物検査 ● 血液学的・生化学的・尿 ● ● ● ● 臨床検査 クレアチニンクリアランス ● ● 血漿a ● ● ● ● 唾液b,c ● ● 薬物動態 尿d ● ● ● ● ● a 採血時点：治験薬投与直前、0.25、0.5、１、1.5、2、3、4、8、12、24、36、48、60、72 時間 b 唾液採取時点：治験薬投与直前、1、2、3、4、8、12、24 時間 c 日本人健康成人男性および白人健康成人男性を対象とした 500 mg 単回投与試験のみ実施した d 採尿時点：治験薬投与−24∼0、0∼2、2∼4、4∼8、8∼12、12∼24、24∼48、48∼72 時間
表 2.7.6.1-3 反復投与試験の評価スケジュール （試験 I ステップ 2 およびステップ 3）：日本第 I 相試験 スクリ ーニン グ 入院日 投与期間 退院日 事後検査 検査項目 −28 日 以内 −2 日 −1 日 1 日 2 日 3 日 4 日 5 日 6 日 7 日 8 日 9 日 10 日 14 日 15 日 16 日 28 日 ∼ 30 日 治験薬投与 ● ● ● ● ● ● ● 被験者背景 ● 診察 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● 身長 ● 体重 ● ● ● ● BMI ● ● 体温、血圧、脈拍数 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● 心電図（12 誘導） ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● 免疫学的検査 ● 尿中乱用薬物検査 ● 血液学的・生化学的・尿 ● ● ● ● 臨床検査 クレアチニンクリアランス ● ● 血漿a ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● 薬物動態 尿b ● ● ● ● ● 腸内細菌叢c ←―― ――− → ← ――− → ←― ――− → ←― ――− ――→ ←―― ――−―→←―→ a 採血時点：1 日目；治験薬投与直前、0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、8、12 時間 2∼6 日目；治験薬投与直前、1.5 時間 7 日目；治験薬投与直前、0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、8、12 時間 8 日目；最終治験薬投与 24、36 時間 9 日目；最終治験薬投与 48、60 時間 10 日目；最終治験薬投与 72 時間 b 採尿時点：−1 日目；初回治験薬投与−24∼0 時間 1 日目；治験薬投与 0∼2、2∼4、4∼8、8∼12、12∼24 時間 7 日目；治験薬投与 0∼2、2∼4、4∼8、8∼12、12∼24 時間 c 試験 I ステップ 2 のみ実施した。各期間中に 1 回、便を採取した。 1.1.1 被験者数の設定根拠 被験薬群は、被験薬の安全性および薬物動態を評価するため必要な人数と脱落等を 考慮して各 9 名とし、プラセボ群は、安全性評価の比較対照として各 3 名と設定した。 1.1.2 用法・用量の設定根拠 レボフロキサシンは、これまでに 500 mg 単回投与までの安全性、忍容性が検討さ れていることから〔日本申請資料（2006 年）〕、試験Ⅰのステップ 1 では、1 回投与量 750 mg の単回投与における安全性および忍容性を確認した。ステップ 2、3 では、健 康成人と健康高齢者での反復投与時の安全性、忍容性および薬物動態を検討するため に、500 mg 1 日 1 回、7 日間の反復投与を実施した。 試験Ⅱでは、1 回投与量 500 mg の前後の用量比例性を経口投与にて検討するため に、1 回投与量 250 mg および 500 mg の薬物動態を検討した。また、薬物動態を日本
与を実施した。 試験Ⅲでは、1 日 1 回 500 mg 投与の治療において低体重やクリアランスの低下し た患者に投与した場合の安全性を確保する目的で、1000 mg 単回投与を実施した。な お、1000 mg 単回投与は、先行する 1 回 750 mg 単回投与の安全性および薬物動態を 十分評価した上で、可能と判断した後に実施した。 1.2 被験者の内訳 本治験の登録被験者は 84 名であり、全ての被験者が治験を完了した。試験別被験 者数の内訳を表 2.7.6.1-4 に示す。 表 2.7.6.1-4 試験別被験者数の内訳：日本第 I 相試験 試験名 対象 用量 被験者数 ステップ 1 日本人 健康成人 750 mg プラセボ 9 名 3 名 ステップ 2 日本人 健康成人 500 mg プラセボ 9 名 3 名 試験Ⅰ ステップ 3 日本人 高齢者 500 mg プラセボ 9 名 3 名 日本人 健康成人 250 mg プラセボ 9 名 3 名 日本人 健康成人 500 mg プラセボ 9 名 3 名 試験Ⅱ 白人 健康成人 500 mg プラセボ 9 名 3 名 試験Ⅲ 日本人 健康成人 1000 mg プラセボ 9 名 3 名 1.3 解析対象 薬物動態解析対象集団は、プラセボを服用した被験者を除いた 63 名とした。安全 性解析対象集団は 84 名とした。 1.4 被験者背景 単回投与試験（試験 I ステップ 1、試験 II および試験 III）における安全性解析対象 集団の日本人健康成人被験者 48 名の年齢は 20∼37 歳、体重は 51.0∼81.0 kg、身長は 155.5∼185.5 cm、白人健康成人被験者 12 名の年齢は 24∼39 歳、体重は 67.5∼90.9 kg、 身長は 171.0∼192.1 cm であった（いずれも最小値∼最大値）。 反復投与試験（試験 I ステップ 2 およびステップ 3）における安全性解析対象集団 の日本人健康成人被験者 12 名の年齢は 20∼27 歳、体重は 56.0∼71.6 kg、身長は 159.8 ∼177.5 cm、日本人高齢被験者 12 名の年齢は 67∼74 歳、体重は 50.6∼82.6 kg、身長 は 144.7∼172.3 cm であった（いずれも最小値∼最大値）。
1.5 薬物動態の結果 1.5.1 日本人健康成人男性への単回投与時の薬物動態 1.5.1.1 血漿中濃度推移および薬物動態パラメータ レボフロキサシン 250 mg、500 mg、750 mg および 1000 mg を日本人健康成人男性 に空腹時単回投与した時の平均血漿中濃度推移を図 2.7.6.1-1 に、薬物動態パラメー タを表 2.7.6.1-5 に示す。 血漿中レボフロキサシン濃度の tmaxは 1.0 ± 0.5∼1.4 ± 0.7 h であり、Cmaxは 250 mg、 500 mg、750 mg および 1000 mg で、それぞれ 3.72 ± 0.93、7.35 ± 2.21、10.53 ± 3.32 および 15.37 ± 2.63 µg/mL であった。t1/2は 7.36 ± 1.70∼9.63 ± 2.11 h であった（いず れも mean ± SD）。 図 2.7.6.1-1 日本人健康成人男性に空腹時単回投与した時の平均血漿中濃度推移 ：日本第 I 相試験
表 2.7.6.1-5 日本人健康成人男性に空腹時単回投与した時の薬物動態パラメータ ：日本第 I 相試験 Cmax (µg/mL) tmax (h) AUC0-72h (µg･h/mL) AUC0-inf (µg･h/mL) t1/2a (h) CLt/F (L/h) Vdz/F (L) CLr (L/h) mean 3.72 1.1 21.77 21.85 7.36 11.64 120.7 9.05 250 mg n = 9 SD 0.93 0.3 2.91 2.94 1.70 1.64 16.6 1.53 mean 7.35 1.4 57.86 58.02 9.63 8.81 123.6 7.40 500 mg n = 9 SD 2.21 0.7 9.70 9.68 2.11 1.30 36.0 1.14 mean 10.53 1.3 83.15 83.34 8.79 9.09 116.0 7.20 750 mg n = 9 SD 3.32 0.5 9.25 9.26 1.47 0.97 26.2 0.89 mean 1.0 111.61 7.52 9.07 98.4 7.08 1000 mg n = 9 SD 15.37 2.63 0.5 14.16 111.83 14.18 0.37 1.13 14.5 1.03 a：終末相の消失半減期 レボフロキサシン 250∼750 mg 投与時の投与量と Cmaxの関係を図 2.7.6.1-2 に、投 与量と AUC0-72hの関係を図 2.7.6.1-3 に示す。
Cmaxおよび AUC0-72hは用量の増加に伴って増大した。パワーモデル（Log (Y) = Log
(α) + β × Log (X) + error）により Cmaxと AUC0-72hの用量比例性を検討したところ、β
の推定値は Cmaxで 0.944（95%CI = 0.712, 1.177）、AUC0-72hで 1.242（95%CI = 1.114,
1.370）となり、Cmaxは 250∼750 mg の範囲で用量比例性を示した。AUC0-72hは 250 mg
∼750 mg の範囲で用量の増加以上に上昇した。
図 2.7.6.1-3 レボフロキサシンの投与量と AUC0-72hの関係：日本第 I 相試験 1.5.1.2 尿中排泄 レボフロキサシン 250 mg、500 mg、750 mg および 1000 mg を日本人健康成人男性 に空腹時単回投与した時の平均累積尿中排泄率の推移を図 2.7.6.1-4 に示す。また、 レボフロキサシン 500 mg を日本人健康成人男性に空腹時単回投与した時の被験者別 の蓄尿中レボフロキサシン濃度の推移を表 2.7.6.1-6 に示す。 投与後 72 時間までの平均累積尿中排泄率（mean ± SD）は各投与量でそれぞれ 77.5 ± 6.7%、83.8 ± 3.4%、78.9 ± 2.6%、77.9 ± 4.4%であり、投与量の大部分が未変化体と して尿中に排泄された。 投与後 24 時間までの各蓄尿期間ごとの、被験者別の蓄尿中レボフロキサシン濃度 は、138.8∼877.7 µg/mL であった。
Arithmetic meao+-Arithmetic SD • 250 mg (n=9) 0500 mg(Japaoese)(0=9)
・
750mg (n=9) 口1000mg (0=9) 120 ハ υ ハ υ -E ・且 80 60 40 20 言 明 。 ℃ ち ま ) E V Z ω ﹄ υ K o h -E Z 2 0 ﹀ 一 吉 一 コ E コ ) 72 図2.7.6.1-4日本人健康成人男性に空腹時単回投与した時の平均累積尿中排池率 :日本第 l相試験 66 60 54 48 42 Time (h) 36 30 24 18 12 6 表2.7.6.1-6日本人健康成人男性に 500mgを空腹時単回投与した時の 被験者別の蓄尿中レボフロキサシン濃度の推移 投与後経過時間 (h) 被 験 者 識 別 番 号 48 ・72 24・48 12・24 8・12 4・8 2・4 0・2 4.508 43.32 218.0 182.6 235.5 858.6 565.4 H16-1牢 6.544 54.36 258.0 240.0 147.3 345.9 439.7 H16-2牢 2.666 41.29 202.9 379.5 223.7 214.6 285.3 H16-3本 8.881 53.60 231.6 357.6 297.8 877.7 671.8 H16-4牢 6.646 51.36 282.4 474.0 306.6 741.9 504.8 H16-5牢 3.448 44.57 165.7 138.8 329.0 430.1 276.3 H16-6牢 7.578 62.26 245.1 193.8 481.8 717.2 602.5 H16-7牢 4.290 9.135 58.48 68.62 188.8 372.3 280.3 381.9 370.7 450.9 283.0 600.4 200.8 426.5 H16-9牢 単位:同/mL H16-8* 1.5.1.3唾液中濃度 レボフロキサシン500mgを日本人健康成人男性に空腹時単回投与した時の唾液中 濃度の推移および唾液中濃度/血築中濃度比を表2.7.6.1-7に示す。 唾液中濃度は投与後2時聞に 5.26土l.75μg/mLに達し、この時点での血築中濃度に 対する唾液中濃度の比は0.97土0.17であった。 *新薬承認情報提供時に置き換え表 2.7.6.1-7 日本人健康成人男性に 500 mg を空腹時単回投与した時の唾液中レボフロキ サシン濃度および血漿中濃度に対する唾液中濃度比の推移：日本第 I 相試験 投与後経過時間 1 時間 2 時間 3 時間 4 時間 8 時間 12 時間 24 時間 唾液中濃度 (µg/mL) n = 7 3.77 ± 2.42 5.26 ± 1.75 3.92 ± 1.15 3.36 ± 0.85 1.95 ± 0.47 1.25 ± 0.30 0.37 ± 0.11 唾液中濃度/ 血漿中濃度比 n = 7 0.59 ± 0.35 0.97 ± 0.17 0.90 ± 0.17 0.85 ± 0.18 0.75 ± 0.15 0.77 ± 0.17 0.70 ± 0.15 mean ± SD 1.5.2 日本人健康成人男性および日本人健康高齢男性への反復投与時の薬物動態 1.5.2.1 血漿中濃度推移および薬物動態パラメータ 日本人健康成人男性および日本人健康高齢男性にレボフロキサシン 500 mg を 1 日 1 回、7 日間、食後に反復投与した時の平均血漿中濃度推移を図 2.7.6.1-5 に、薬物動 態パラメータを表 2.7.6.1-8 に示す。 日本人健康成人男性における投与 2 日目から 7 日目の投与直前の平均血漿中薬物濃 度は、反復投与により上昇しなかった。また、投与 1 日目および投与 7 日目で Cmax、
C24h、tmax、AUC0-24hは大きくは異ならなかった。最終投与後の t1/2（mean ± SD）は日
本人健康成人男性で 9.38 ± 2.92 h であり、日本人健康成人男性に 500 mg を空腹時単 回投与した時の t1/2の値（9.63 ± 2.11 h）と大きくは異ならなかった。
日本人健康高齢男性においても、投与 2 日目から 7 日目の投与直前の平均血漿中薬 物濃度は、反復投与により上昇しなかった。また、投与 1 日目および投与 7 日目で
Cmax、C24h、tmax、AUC0-24hは大きくは異ならなかった。
日本人健康高齢男性では、投与 1 日目および投与 7 日目ともに、Cmax、C24h、AUC0-24h
は日本人健康成人男性に比べて高い値を示した。また、tmaxは日本人健康成人男性に
図 2.7.6.1-5 日本人健康成人男性および日本人健康高齢男性に 500 mg を 1 日 1 回 7日間食後に反復投与した時の血漿中濃度推移：日本第 I 相試験 表 2.7.6.1-8 日本人健康成人男性および日本人健康高齢男性に 500 mg を 1 日 1 回 7日間食後に反復投与した時の薬物動態パラメータ：日本第 I 相試験 Cmax (µg/mL) C24h (µg/mL) tmax (h) AUC0-24h (µg･h/mL) t1/2a (h) CLss/F (L/h) Vdz/F (L) CLr (L/h) mean 6.02 0.37 1.7 43.36 − − − − 投与 1 日目 SD 1.04 0.08 0.8 3.76 − − − − mean 6.32 0.47 1.9 49.67 9.38 10.24 136.6 7.80 日本人 健康成 人男性 n = 9 投与 7 日目 SD 1.15 0.15 0.9 6.68 2.92 1.51 36.4 0.89 mean 6.49 0.71 3.3 58.75 − − − − 投与 1 日目 SD 0.90 0.20 0.7 8.91 − − − − mean 7.14 0.91 4.1 67.49 9.47 7.56 104.0 5.46 日本人 健康高 齢男性 n = 9 投与 7 日目 SD 2.09 0.30 2.5 10.70 1.85 1.13 28.6 1.10 a：終末相の消失半減期
1.5.2.2 尿中排泄 日本人健康成人男性および日本人健康高齢男性にレボフロキサシン 500 mg を 1 日 1 回、7 日間、食後に反復投与した時の累積尿中排泄率推移を表 2.7.6.1-9 に示す。 投与 1 日目および 7 日目における、投与後 24 時間までの累積尿中排泄率は、日本 人健康成人男性でそれぞれ 69.6 ± 6.0 および 76.7 ± 7.7%、日本人健康高齢男性でそれ ぞれ 62.3 ± 10.6 および 72.4 ± 10.3%であった。 表 2.7.6.1-9 日本人健康成人男性および日本人健康高齢男性に 500 mg を 1 日 1 回、 7日間、食後に反復投与した時の累積尿中排泄率推移：日本第 I 相試験 投与後経過時間 2 時間 4 時間 8 時間 12 時間 24 時間 投与 1 日目 8.4 ± 3.7 21.5 ± 3.8 38.1 ± 7.6 50.9 ± 7.0 69.6 ± 6.0 日本人健康成人男性 n = 9 投与 7 日目 10.1 ± 4.5 23.9 ± 5.1 42.5 ± 5.7 56.9 ± 6.8 76.7 ± 7.7 投与 1 日目 2.4 ± 2.6 11.4 ± 6.0 29.6 ± 7.6 42.8 ± 8.4 62.3 ± 10.6 日本人健康高齢男性 n = 9 投与 7 日目 4.3 ± 1.4 15.1 ± 5.1 33.2 ± 10.9 47.4 ± 9.7 72.4 ± 10.3 mean ± SD、単位：% of dose 1.5.3 白人健康成人男性と日本人健康成人男性での単回投与時の薬物動態の比較 1.5.3.1 血漿中濃度推移および薬物動態パラメータ 日本人健康成人男性および白人健康成人男性にレボフロキサシン 500 mg を単回投 与した時の薬物動態パラメータを表 2.7.6.1-10 に示す。 日本人健康成人男性と白人健康成人男性における Cmax（mean ± SD）はそれぞれ 7.35
± 2.21 µg/mL、4.61 ± 1.10 µg/mL、AUC0-inf（mean ± SD）はそれぞれ 58.02 ± 9.68 µg･h/mL、
47.21 ± 4.38 µg･h/mL であり、いずれも日本人健康成人男性で高い値を示した。白人 健康成人男性の薬物動態パラメータに対する日本人健康成人男性の薬物動態パラメ ータの比は、Cmaxで 1.59、AUC0-infで 1.23 であった。日本人健康成人男性と白人健康
成人男性における Cmaxを体重補正した平均値はそれぞれ 447.0 (µg/mL)×kg、
362.2 (µg/mL)×kg、AUC0-infを体重補正した平均値はそれぞれ 3559.0 (µg･h/mL)×kg、
3680.1 (µg･h/mL)×kg であり、体重補正した後の白人健康成人男性の薬物動態パラメ ータに対する日本人健康成人男性の薬物動態パラメータの比は Cmaxで 1.23、AUC0-inf
表 2.7.6.1-10 日本人健康成人男性および白人健康成人男性にレボフロキサシン 500 mgを単回投与した時の薬物動態パラメータ：日本第 I 相試験 Cmax (µg/mL) tmax (h) AUC0-72h (µg･h/mL) AUC0-inf (µg･h/mL) t1/2a (h) CLt/F (L/h) Vdz/F (L) CLr (L/h) n 9 9 9 9 9 9 9 9 mean 7.35 1.4 57.86 58.02 9.63 8.81 123.6 7.40 日本人 健康成人 男性 SD 2.21 0.7 9.70 9.68 2.11 1.30 36.0 1.14 n 9 9 9 9 9 9 9 9 mean 4.61 1.4 47.03 47.21 8.43 10.67 129.2 8.43 白人 健康成人 男性 SD 1.10 0.5 4.30 4.38 0.57 1.01 6.9 0.76 a：終末相の消失半減期 1.5.3.2 尿中排泄 日本人健康成人男性および白人健康成人男性にレボフロキサシン 500 mg を空腹時 に単回経口投与した時の平均累積尿中排泄率の推移を図 2.7.6.1-6 に示す。 日本人健康成人男性および白人健康成人男性 500 mg 単回投与時における投与後 72 時間までの平均累積尿中排泄率はそれぞれ 83.8 ± 3.4%、79.0 ± 6.8%であり、日本人と 白人で大きくは異ならなかった。 図 2.7.6.1-6 日本人健康成人男性および白人健康成人男性にレボフロキサシン 500 mg を空 腹時に単回投与した時の平均累積尿中排泄率の推移：日本第 I 相試験 1.6 腸内細菌叢の検討 日本人健康成人男性にレボフロキサシン 500 mg を 1 日 1 回、7 日間反復投与時の 腸内細菌叢の変動を図 2.7.6.1-7 に示す。
好気性菌については投与期間中に若干の総菌数の減少が認められたが、14 日目（投 与終了後 7 日目）には、投与開始前の菌数にほぼ回複していた。嫌気性菌については 投与開始前から 28 日目（投与終了後 21 日目）まで、総菌数にほとんど変動はなかっ た。いずれの被験者にも C. difficile は検出されず、同毒素も検出されなかった。 図 2.7.6.1-7 日本人健康成人男性に 500 mg を 1 日 1 回 7 日間食後に反復投与した時の 腸内細菌叢の変動：日本第 I 相試験 （上図：好気性菌、下図：嫌気性菌） 1.7 安全性の結果 1.7.1 死亡 本治験では死亡は認められなかった。
1.7.2 重篤な有害事象 本治験では重篤な有害事象は認められなかった。 1.7.3 有害事象・副作用の分析 1.7.3.1 有害事象 日本人健康成人男性を対象とした単回投与試験では、250 mg、500 mg、750 mg、 1000 mg のいずれの投与においてもプラセボ群を含めて有害事象は認められなかっ た。日本人健康高齢男性を対象とした 500 mg 1 日 1 回の 7 日間反復投与では、プラ セボ群を含めて有害事象は認められなかった。 白人健康成人男性を対象とした 500 mg 単回投与および日本人健康成人男性を対象 とした 500 mg 1 日 1 回の 7 日間反復投与における有害事象発現状況を表 2.7.6.1-11 に 示す。 白人健康成人男性を対象とした 500 mg 単回投与では、プラセボ群で 3 名中 1 名に 頭痛の有害事象を認めた。重症度は軽度であり、治験薬との因果関係は関連あるか もしれないと判定された。日本人健康成人男性を対象とした 500 mg 1 日 1 回の 7 日 間反復投与で、被験薬群 9 名中 1 名に下痢、1 名に大腸炎、1 名に歯周炎および歯膿 瘍の有害事象を認めた。重症度は、下痢が軽度、大腸炎、歯周炎、歯膿瘍が中等度 であり、いずれの有害事象も治験薬との因果関係は、関連なしあるいはほとんど関 連なしと判定された。 表 2.7.6.1-11 有害事象発現状況：日本第 I 相試験 対象 白人健康成人男性 日本人健康成人男性 500 mg 単回投与 500 mg ×1／日、7 日間反復投与 投与群 500 mg プラセボ 500 mg/日 プラセボ 評価被験者数 9 3 9 3 発現被験者数（%） 0（0.0） 1（33.3） 3（33.3） 0（0.0） 95%信頼区間a） （0.0, 33.6） （0.8, 90.6） （7.5, 70.1） （0.0, 70.8） 発現件数 0 1 4 0 器官別大分類b） 基本語b） 被験者 数（%） 件数 被験者 数（%） 件 数 被験者 数（%） 件数 被験者 数（%） 件数 感染症および寄生虫 症 歯膿瘍 0 （0.0） 0 0 （0.0） 0 1 （11.1） 1 0 （0.0） 0 神経系障害 頭痛 0 （0.0） 0 1 （33.3） 1 0 （0.0） 0 0 （0.0） 0 大腸炎 0 （0.0） 0 0 （0.0） 0 1 （11.1） 1 0 （0.0） 0 下痢 0 （0.0） 0 0 （0.0） 0 1 （11.1） 1 0 （0.0） 0 胃腸障害 歯周炎 （0.0）0 0 （0.0）0 0 （11.1）1 1 （0.0） 0 0 a：F 分布による信頼区間 b：MedDRA/J V.8.1
1.7.3.2 副作用 レボフロキサシン投与群で副作用は認められなかった。白人健康成人男性を対象と した 500 mg 単回投与のプラセボ群で、3 名中 1 名に頭痛の副作用が認められた。 1.7.4 臨床検査値の評価 有害事象と判定された臨床検査値異常変動はなく、問題となる臨床検査値異常変動 は認められなかった。 1.7.5 生理学的検査の評価 バイタルサインに問題となる所見は認められなかった。 1.7.6 心電図の評価 QT/QTc 間隔およびベースラインからの変化量が基準値を超えた被験者数を表 2.7.6.1-12 に、tmax時における QTc 間隔（Fridericia 補正）のベースラインからの変化 量と Cmaxの関係を図 2.7.6.1-8 に示す。 治験薬投与後に QT 間隔が 450 msec を超えた被験者は、250 mg 単回投与で 1 名、 日本人を対象とした 500 mg 単回投与で 1 名、プラセボ群では、750 mg 単回投与での プラセボ群で 1 名であった。QT 間隔が 480 msec を超えた被験者は認められなかった。 QTc 間隔（Bazett 補正、Fridericia 補正）については 450 msec を超えた被験者は認め られなかった。 QT 間隔のベースラインからの変化量が 30 msec を超えた被験者は、250 mg 単回投 与で 2 名、日本人を対象とした 500 mg 単回投与で 1 名、750 mg 単回投与で 1 名、白 人を対象とした 500 mg 単回投与で 1 名、日本人健康成人を対象とした 500 mg 1 日 1 回の 7 日間反復投与で 1 名、高齢者を対象とした 500 mg 1 日 1 回の 7 日間反復投与 で 1 名であった。プラセボ群では、250 mg 単回投与でのプラセボ群で 1 名、日本人 を対象とした 500 mg 単回投与でのプラセボ群で 1 名、750 mg 単回投与でのプラセボ 群で 2 名、1000 mg 単回投与でのプラセボ群で 1 名であった。ベースラインからの変 化量が 60 msec を超えた被験者は認められなかった。 QTc 間隔（Bazett 補正）については、ベースラインからの変化量が 30 msec を超え た被験者は、1000 mg 単回投与で 2 名、白人を対象とした 500 mg 単回投与で 4 名、 日本人健康成人を対象とした 500 mg 1 日 1 回の 7 日間反復投与で 1 名、高齢者を対 象とした 500 mg 1 日 1 回の 7 日間反復投与で 1 名であった。プラセボ群では、750 mg 単回投与時のプラセボ群で 2 名、白人を対象とした 500 mg 単回投与でのプラセボ群 で 1 名、日本人健康成人を対象とした 500 mg 1 日 1 回の 7 日間反復投与のプラセボ 群で 1 名であった。ベースラインからの変化量が 60 msec を超えた被験者は認められ
えた被験者は、被験薬群では認められなかった。プラセボ群では、750 mg 単回投与 時のプラセボ群で 2 名、日本人健康成人を対象とした 500 mg 1 日 1 回の 7 日間反復 投与のプラセボ群で 1 名であった。ベースラインからの変化量が 60 msec を超えた被 験者は認められなかった。 単回投与試験において、tmax時における QTc 間隔（Fridericia 補正）のベースライン からの変化量のプラセボとの差に、投与量増加に伴う延長は認められなかった。また、 tmax時における QTc 間隔（Fridericia 補正）のベースラインからの変化量に、Cmaxの上
昇に伴う延長は認められなかった。
治験期間を通じて心電図に関連した有害事象は認められず、心電図の波形に臨床的 な異常は認められなかった。
