肺結核症における化学療法に関する臨床的並びに実験的研究
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(2) 3888. 沼. 田. 尹. 典. 株 中 の個 々 の菌 が 二 者又 は三 者 に重 複 して耐 性 を獲 得 して い る場 合(即. 第2表. ち真 の二 重 〜 三 重耐 性)と が あ. 剖検所 見判定法. I . 接 種 局 所 所見. る筈 で あ り,実 際 的 に は この 二 者 〜三 者 耐 性 菌 と真 の 二重 〜 三 重 耐 性 菌 が種 々の 割 合 で 混 在 して い る も の と考 え られ るが,従 来 の耐 性 測 定法 を以 て しては 真 の二 重〜 三 重 耐性 菌 の存 在 を 確 か め る事 は全 く不. Ⅱ. 淋 巴 腺 所見. 可 能 で あ る. 併 し患 者 喀 痰 の 所 謂 二重 〜 三 重耐 性 株 の 中 に,真 の 二重 〜 三 重 耐 性 菌 が どの 程 度 含 ま れ てい るか を 明 確 に知 る事 は,直 接 爾 後 の化 学 療 法 の効 果 に も関 連 す る重 要 な 問 題 で あ り,北 本 等19)は 真 の 重 複 耐 性 菌 を含 まぬ 場 合 もか な りあ る と述 べ て い るが,慎 重. Ⅲ. 内 臓 臓 器 所見. に検 討 を 要 す る問題 で あ る. 私 は先 にSM,. INH,. PASの. 各 薬 剤 耐 性 結核 菌. の 毒 力 につ い て,モ ル モ ッ トに よ る実 験 を 行 い,報 告 した15)と こ ろ で あ るが,更 に 二重 耐 性 結 核 菌 の 毒 力 につ い て 同 様 の実 験 を行 い,又 患 者 よ り分 離 し た 所 謂 二 重耐 性 株の 中に,真 の二 重耐 性 菌 が い か ほ ど含 ま れ て い る か につ い て交 叉培 養 試 験 を 創 意 して. (SM100γ/cc+INH. 検 討 し,数 々 の新 知 見 を得 る事 が 出来 た.. +INH. 更 に又,所 謂 二 重 〜三 重耐 性 例 に おけ る臨 床経 過 と,化 学 療 法 の 効 果 につ い で臨 床 統 計 的 に観 察 し, 動 物 実験 及 び試 験 管 内 実験 の成 績 を 併 せ 検討 す る事. INH. 1γ/cc),. 10γ/cc)及 1γ/oc),. H37Rv・R‑(SM100γ/cc. びH37Rv. R‑(PAS. 10γ/cc+. H37Rv・R‑(PAS10γ/cc+INH10γ/cc). の 各 二 重 耐 性 菌 を 分 離 し 実 験 に 供 し た.. 夫 々3週 間 培 養 して得 た 発育 旺盛 な る菌 を秤 量 し,. に よ り,今 日最 も解 決 困難 な命 題 と され て い る人 体. 水 晶球 入 り コル ベ ンを用 い手 振 法 に よ り,蒸 溜 水 を. 内 に お け る毒力,ひ. 以 て 均 等 な る菌浮 游 液 を 作 り,菌1mg及. い て は その 予 後,治 療 といつ た. 問 題 につ い て 臨 床 医学 的 に考 察 を加 え ん と した.. を0.1ccに. 含 め て 調製 後直 ちに 動物 に接 種 し,同. 時 に薬 剤感 受性 を検 査 した. 第2章. 試 験 管 内 で 分 離 した二 重 第1図. 耐性結核菌の毒 力 第1節. 実験 方 法. 前編 の実 験 に供 使 し,そ の 毒力 を確 定 したPopu lation均 一 な るH37Rv・R‑SM R‑PAS. 100γ/cc及 びH37Rv・. 10γ/ccの 菌 株 をINH. 1γ/cc及 び10γ/cc. を 含 む小 川 培 地 に継 代 培 養 し,完 全 な るH37Rv・R‑ 第1表. 実 験 方 法. 使 用 菌株 対 照(感 性 菌). H37Rv. 二重耐性菌. H37Rv・R‑(SM. 100γ+INH. 1γ). H37Rv・R‑(SM. 100γ+INH. 10γ). H37Rv・R‑(PAS. 10γ+INE. 1γ). H37Rv・R‑(PAS. 10γ+INH. 10γ). 実験動物. モル モ ッ ト. 接種 菌 量. 0.1mg,. 接 種 方法. 下腹部皮下注入. 剖. 接 種8週. 検. 1.0mg,. 間後. 5.0mg. び5mg. 各群体重推移.
(3) 肺 結 核 症 にお け る化 学 療 法 に 関 す る臨 床 的 並 び に実 験 的 研 究 実 験 動物 は350〜400gの 用 い,予 めRowerの. 性 検 査 を行 つ た.実 験 方 法 の 概 略 及 び 剖 検所 見の 判. 成 熟健 康 モル モ ッ トを. 法 で 「ツ」反 応 陰 性 を 確 か め. 定 法 は夫 々第1表 及 び 第2表 に示 す 通 りで あ る. 第2節. た後,上 記 菌液 を 夫 々右 下腹 部 皮 下 に 注入 接 種 した .接 種 後3〜4週. 3889. 目に 「ツ」 反 応 の 陽 性 転化 した事 を. 第1項. 実 験成 績 SM+INH二. 重耐性結核菌. 体 重 の変 化:R‑(SM+INH)株. 接種 群 は. 過 中常 に体 重測 定,接 種局 所 及 び局 所 淋 巴腺 の変 化. 順 調 な 体 重 の増 加 を 示 し,第1図. の如 く対 照 の感 性. を観 察 した.. 菌 群 との 間 に明 らか な 差 が認 め られ た.. 確 かめ,. 1). 8週 間 放 置 後 全 例 を屠 殺 剖 検 した.な お経. 2). 剖検 動 物 につ い て は菌 接種局 所,各 淋 巴 腺群,内. 菌 接 種 局 所 の 変 化:第3表. 臓 々器 の 肉 眼 的病 変 を 観 察 し,脾 の 重 量 を測 定 し,. (SM100γ/cc+INH. 1γ/cc)及. 同 時 に脾 よ り結 核 菌定 量 培 養 を小 川 の 方 法10)11)に. +INH. は 共 に1mg接. 準 じて 行 い,又 耐 性 菌接 種 群 に つ い て は分 離 菌 の耐. 後7日. 第3表. 註:. 各. 群. 接. 種. 局. 10γ/cc)群. びR‑(SM. 所. の. 変. 化. 瘍. 各 種 単 剤 耐 性 菌 接 種 群 の 剖 検 所 見. 100γ/cc. 種 群 で は菌 接 種. 目 頃 に 僅 か に 小 硬 結 を 触 知 す る が,漸. I 硬 結, P 丘 疹, A 膿 瘍, G:潰 ()は そ の変 化 の 軽 微 な る事 を示 す. 第4表. に 示 す 如 く, R‑. 次時 日.
(4) 3890. 沼. 第2図. 田. 尹. 典. 各種単剤耐性菌接 種群 の剖 検所見. の 経 過 と共 に 縮小 し,剖 検 時 に は殆 ん ど認 め る事 が. の 米 粒 大 〜 小 豆 大腫 脹 の 他,. 出来 な くな つ た.. 右 鼠蹊 腺及 び後 腹 膜 腺 の米 粒 大 腫 脹 を 認 め,. 5mg接. 種群 で は共 に20日 目頃 よ. 5mg接. 種群の少数に 1例 に. り丘 疹 を生 じ,こ れが30日 目頃 よ り漸次 膿 瘍 とな り,. 少 数 の 結核 結節 を脾 臓 に認 め るに過 ぎず,顕 著 に毒. 剖 検 時 には 全 例 に小 膿 瘍 の形 成 を み た.何 れ も感 性. 力 が低 下 して い る所 見 を得 た.. 菌 群 の 如 く潰 瘍 を形 成 す る もの は1例 も認 め られ な か つ た. 3). R‑(SM. 100γ/cc+INH. 10γ/㏄)群 に至 つ て は1. 例 に局 所淋 巴腺 の米 粒 大 腫 脹 を認 め るの み で, 1mg. 局 所 淋 巴 腺 の 触 診:. 1γ/cc)群. R‑(SM. 100γ/cc+INH. で は 米 粒 大 〜 小 豆 大 の 腫 脹 を 認 め,そ. 接 種 群 も5mg接. 種 群 も 共 に各淋 巴 腺,内 臓 々 器. の. に全 く変 化 無 く,極 め て 顕 著 な 毒 力 の 低 下 を 示 し 程 度 は1mg接 示 し た. R‑(SM. 種 群 よ り5mg接 100γ/cc+INH. 種 群 に強 い傾 向 を 10γ/cc)群. で は1. 例 に の み 米 粒 大 腫 脹 を 認 め る に す ぎ な か つ た. 4) R‑(SM. 剖 検 所 見:第5表 100γ/cc+INH. 及 び 第3図 1γ/cc)群. に 示 す 如 く,. で は局 所 淋 巴 腺. た. 5). 臓 器 定 量 培 養 成績 及 び耐 性 検 査 成 績:第6. 表 に示 した如 く,脾 臓 よ りの 定 量 培養 に お い てR‑ (SM. 100γ/cc+INH. 1γ/cc)群. の1例. に の み 少数.
(5) 肺結核症における化学療法に関する臨床的並びに実験 的研究 第5表. SM+INH二. 重 耐 性 結 核 菌(H37Rv)接. の コ ロニー の 発 育 を み た に過 ぎな い.又 脾臓 及 び接 種局 所 よ り分離 した コロ ニー に つ い て耐 性 検 査 を 行 つ た結 果 接 種 菌 の耐 性 度 を 維 持 して お り,動 物 を1 代 通過 して も安 定 で あつ た. 第2項 1). PAS+INH二. 体 重 の変 化:. R‑(PAS+INH)群. の体 重 増. らか な差 を 示 して い る.. 5mg接. 菌接 種 局 所 の変 化:第3表 10γ/cc+INH. 3). 局所 淋 巴腺 の 触 診:. R‑(PAS. 10γ/cc+INH. 1γ/cc)群 で は局 所 淋 巴腺 の米 粒 大 〜 小豆 大 腫 脹 を. 1γ/cc)群 で は1mg接. 種群 も. 45日 目頃 に これが 漸 次 膿 瘍 化 し,剖 検 時 に は 全 例 に 小 膿 瘍 の 形 成 を み た. R‑(PAS. 10γ/cc)群 で は,. 5mg接. 10γ/cc+INH. 10. 目頃 にみ られ た 小 硬 結 は 漸次 縮 小. し,接 種 菌 量の 如何 にか かわ らず,剖 検 時に は 殆 ん. 1mg接. 10γ/cc+. 種 群 において も. 種 群 に お い て も共 に 局 所 淋 巴 腺 の腫 脹 を認. め る もの は1例 も無 か つ た. 4). 剖 検 所 見:第7表. な 如 く, R‑(PAS に示 す如 く, R‑. 種群 も共 に20日 目頃 よ り丘 疹 を生 じ, 30〜. γ/cc)群 では7日. ど触知 す る事 が 出来 な くなつ た.. INH. を えが い て増 加 して お り,対 照 の 感 性 菌群 と比 べ 明. (PAS. 種 群 の剖 検 所 見. 認 め る もの が か な り あ つ た が, R‑(PAS 重耐 性 結核 菌. 加 曲線 を 第1図 に よ りみ る と,す べ て 順 調 な カ ー ブ. 2). 3891. 及 び第4図 に よ り明 らか. 10γ/cc+INH. 所 淋 巴 腺 の軽 度 腫脹 の他,少. 1γ/cc)群 で は 局. 数例 に後 腹 膜 腺及 び 門. 脈 腺 の 米 粒大 〜小 豆 大 腫 脹 を認 め るに過 ぎず,内 臓 々器 に は全 く所 見 が 得 られ な かつ た. 又R‑(PAS. 10γ/cc+INH. 10γ/cc)群. で は接 種. 局 所 も瘢痕 化 し,局 所 淋 巴腺 を初 め各淋 巴 腺群,内 臓 々器 に 全 く所 見無 く,毒 力 が 消 失 して い る成 績 を 示 した..
(6) 3892. 沼 第3図. 5). SM+INH二. 田. 尹. 典. 重 耐 性 結 核 菌(H37Rv)接. 臓 器 定 量 培 養 成 績及 び耐 性 検 査 成 績.第8. 表 に示 した 如 く,脾 臓 よ りの 定 量 培 養 に お い て2例. 第3節. て,第4表. 又R‑(PAS. R‑SM株. 10γ/cc)群. で は全 例 陰. 小. 括. 以 上 の成 績 を通 覧 す るに,前 編 の毒 力 実 験 に お い. に コ ロニ ー の 発育 をみ たが,そ の 数 は極 め て少 く, 10γ/cc+INH. 種 群 の剖 検 所 見. 及 び 第2図 の 如 き強 毒 を示 したH37Rv・ の菌 をINHに. 接 触 せ しめ,試 験 管 内 で. 性 の成 績 を得 た.又 脾 臓 及 び接 種 局 所 よ り分 離 した. R‑(SM+INH)二. コ ロニ ー につ い て耐 性 検査 を行 つ た 結 果, R‑(PAS. 力 は前 述 の 如 く極 め て 顕 著 に 低 下 して お り, H37Rv・. 10γ/cc+INH. 1γ/cc)の 菌 を接 種 した もの に(PAS. R‑PASに. 1γ/cc+INE. 1γ/cc), (PAS. 第2図. 1γ/cc+INH. 0.5γ/cc). 重 耐 性 菌 を 分 離 す る と,そ. の毒. つ い て も,前 編 の実 験 に よ り第4表 及 び の如 く,毒 力 が 低 下 して い る とは い え,な お. と夫 々耐 性度 が低 下 し て い る も の が1例 宛 み られ. 且 つ あ る程 度 の毒 力 を 示 して い る菌 が, INHと. た.. 触 してR‑(PAS+INH)二. 接. 重 耐 性 菌 とな る と,更.
(7) 肺結核症 にお ける化 学療法 に関す る臨床的並びに実験的研究 第6表. 脾 臓 定 量 培 養 及 耐 性 検査 成 績(SM+INH二. に毒 力が 顕 著 に低 下 乃 至 消 失 して お り,そ の程 度 は. もの と考 え られ,注. 何 れ もH37Rv・R‑INHの. る.. 事 か ら して, INHを INHの. それ によ く匹 敵 して い る 含 む 二 重 耐 性 菌 の 毒力 は,. 毒 力が 前 景 に現 われ て これ を支 配 して い る. 3893. 重 耐性 菌). 目 す べ き 知 見 と云 うべ きで あ.
(8) 3894. 沼. 田. 尹. 典. 第7表. PAS+INH二. 重 耐 性 結 核 菌(H37Rv)接. 種 癖 の 剖検 所見. 第4図. PAS+INH二. 重 耐 性 結 核 菌(H37Rv)接. 種 群 の 剖検 所見.
(9) 肺 結核 症 にお け る化学 療法 に関 す る臨 床 的 並 び に 実験 的 研 究 第8表. 脾 臓 定 量 培 養 及耐 性 検 査 成 績 (PAS+INH二 重 耐 性 菌). +INHに. 3895. 耐 性 の 菌, (7) SM+PASに. 耐 性 の 菌(即. ち真 の 二 重 耐 性 菌, double resistant‑bacilli)或 い は(8). SM+INH+PASに. 耐 性 の 菌(真 の三 重 耐. 性 菌, triple resistant bacilli)が 種 々の割 合 で混 在 して い る可能 性 が考 え られ る. 従 つ て 従 来 の耐 性測 定 法 を以 て して は,異 つ た薬 剤 に 対す る夫 々のsingle 存 在 して い る場 合(即. resistantが 二種 又 は三 種. ち二 者 〜三者 耐 性)と 個 々 の. 菌が 二 種 又 は三種 の 薬剤 に対 して 二 重 又 は三 重 に重 複 して耐 性 を 担 つ て い る場合(即. ち真 の二 重〜 三 重. 耐 性)と を明 確 に判 別 す る事 は全 く不 可能 で あ る. 併 し,結 核 治 療 の面 か らみ る と,前 者 即 ち二 者 〜 三者 耐 性 の場 合 には,ま だ 化学 療 法 に よ りそ の効 果 を期 待 す る事 が 出 来 るで あ ろ う し,後 者 の 如 く真 の 二 重 〜三 重 耐 性 を 獲 得 して い る場 合 は 化 学療 法 の効 果 を 左程 期 待 す る事 は もは や困 難 で あ り,従 つ て患 者 の所 謂 二 重 耐 性 株 の 中 に果 して どの 程 度 真 の二 重 〜 三 重耐 性 菌 が 含 ま れ て い るか を 検 討 す る事 は ,臨 床 上極 め て重 要 な 問 題 で あ る. か か る観 点 よ り,私 は 交 叉培 養 試 験 を 創 意 し,こ の 問題 を解 明 す べ く次 の 如 き実 験 を 行 つ た. 第1項. 実 験 方法. 実 験 の方 法 を患 者 よ り分 離 した浦 上 株 に例 を とつ て み る と,第5図 第5図. に示 す 如 くで あ る.即 ち,喀 痰 を. 患者 の所 謂 二 重 耐 性 株 よ り二重 耐 性 菌 の分 離. 第3章. 患者の所謂二重耐性株 よ り二 重 耐 性 菌 の 分 離 並 び に その 毒 力. 第1節. 患者 の所 謂 二 重 耐 性 株 よ り二 重 耐 性 菌 の分 離. 通 常 臨 床 検 査 と し て 行 つ て い る 耐 性 測 定 法 でSM, INH,. PASの. 二 者 又 は 三 者 に 耐 性 を 示 し た 場 合,. そ の 菌 株 中 に は(1) (2) SMの (4) PASの bacilli)及. 感 性 菌(sensitive‑bacilli),. み に 耐 性 の 菌,. (3) INHの. み に 耐 性 の 菌(即 び(5). SM+INHに. み に 耐 性 の 菌,. ちsingle. resistant. 耐 性 の 菌,. (6) PAS. 一 般 臨 床 検 査 と して 行 つ て い る耐 性 測 定 法 に よ り第 5図(A)の. 如 く,対. 照 培 地 及 びSM,. の 各 系 列 耐 性 培 地(3%小 間 後SM. 100γ/cc,. 川 培 地)に. INH. 10γ/ccの. 耐 性 の 菌 株 を 分 離 し た.こ 如 く, SM. 100γ/cc培. INH,. PAS. 培 養 し,. 5週. 所 謂 二 重完 全. れ を 更 に 第5図(B)の. 地 上 に生 え た コ ロ ニーを.
(10) 3896. 沼. INH. 10γ/ccを 含 む 培 地 に うえ,同 様INH. 培 地上 の コ ロニ ー をSM え(即. 田. 10γ/cc. 100γ/ccを 含 む 培 地 に う. ち私 の 言 う交 叉 培養 試 験),そ. の 発 育 の程 度. を 対 照 培 地 の そ れ と比 較 し,所 謂二 重耐 性株 の 中 に. 尹. 典. り明 確 に究 明 す る事 が 出来 る で あ ろ う. 私 は か か る 目的 を 以 て次 の如 き動 物 実 験 を 行 つ た .第1項. 実験方法. 本 実 験 に 供試 した 菌株 は患 者 よ り分 離 し た(SM. 含 まれ て い る真 の 二 重耐 性 菌の 割 合 につ い て検 討 し. 100γ/cc+INH. た.. 第5図 の 如 く4週 間 培養 後 得 た対 照培 地上 の 菌(a) 第2項. 実 験成 績. 及 びSM. 実 験 に供 使 した菌 株 は9例 で,こ れ を耐 性 別 に分 類 す る と(SM+INH)5例, (PAS+INH)1例. (SM+PAS)3例,. で あ る.. これ らの 菌 株 に つ い て前 記 の 如 く夫 々交 叉 培 養 試 験 を 行 つ た結 果,. 9例 と も第5図(B)に. 例 示 した. 10γ/cc)二. 重 耐 性浦 上 株 で あ る.. 100γ/cc培 地 上 の 菌(b),並. γ/cc培 地 上 の 菌(c)を. び にINH. 10. 夫 々 蒸 溜 水 を 以 て 均等 な る. 菌 浮 游 液 と し,菌1.0mgを0.5ccに. 含 め て モル. モ ッ トの 右 下腹 部 皮 下 に 接種 し,第2章. で述 べ た と. 同 じ方 法 に よ り実験 を行 い観 察 した. 第2項. 実 験成 績. 如 く,対 照 と同 程 度或 い は これ に近 い程 度 に コ ロニ ーの発育をみた.. は小 膿 瘍 を 形成 し,所 属 淋 巴腺 も小 豆 大 〜碗 豆 大 腫. 即 ち,通 常 臨床 検 査 と して 行 つ て い る耐 性 測 定 法. 脹 を 示 した.対 照培 地上 の 菌接 種 群 で は更 に後 腹 膜. 即 ちSM,. INH,. 各 単 剤 を 含 む系 列 耐 性 培. 腺,後 胸骨 腺 も軽 度 の腫 脹 を認 め,内 臓 々器 に も少. 地 に喀 痰 を 培 養 し,そ の二 者(又 は三 者)に 菌 が 発. 数 な が ら全 例 に 結核 結 節 の散 在 を 認 め たが,脾 臓 の. 育 し,所 謂 二 重(又 は三 重)耐 性 と判 定 され た場 合,. 腫 脹 は 殆 ん ど無 く,そ の重 量 もほぼ 正 常 範 囲 に と ど. そ の 菌 株 の 中 に は真 の二 重(或 い は三 重)耐 性 菌 が,. まつ て い た.又SM. か な り高 率 に含 まれ て い る事 を示 唆 す る もの で あ り,. びINH. 臨床 上 注 目す べ きで あ る.. 腺 の腫 脹 は 更 に 軽微 で,内 臓 々器 の結 核 結 節 も半 数. 第2節. PASの. 第9表 及 び 第6図 に示 す如 く,各 群 とも接 種 局 所. 患 者 よ り分 離 した所 謂 二 重耐 性 菌 の毒力 重 耐 性 株の. 述 の 試 験 管 内 で 分 離 し たH37Rv・R‑. (SM+INH)株. の そ れ の如 く,果 して 低 下 して い る. 地 上 の 菌接 種 群 及. 地上 の 菌接 種 群 で は共 に各 淋 巴. に 認 め た の み で,脾 重量 はす べ て正 常 値 を示 した. 即 ち,患. 患 者 よ り分 離 した所 謂SM+INH二 毒力 が,前. 10γ/cc培. 100γ/cc培. 者 よ り 分 離 し た(SM. 100γ/cc+INH. 10γ/cc)二 重耐 性 菌 の 毒 力 は,か な り著 しい低 下 を 示 して お り,対 照 培 地 上 の菌 に は感 性 菌 の混 在 が 当 然 考 え られ るの で 別 と して も, SM. 100γ/cc培 地 上. か 否 か は臨 床 上 極 あ て興 味 あ る問 題 で あ る。又 若 し. の 菌接 種 群 の毒 力 はINH. 毒 力 が 低 下 して い るな らば,そ の毒 力 低 下 の現 象 を. 群 の そ れ と全 く同程 度 の 毒 力 を 示 し,何 れ も明 らか. 指 標 と して,前 節 で述 べ た交 叉 培 養 試験 の結 果 を よ. に低 下 して い る所 見 を 得 る事 が 出来 た.. 第9表. 10γ/cc培 地 上 の 菌接 種. 患者 の所 謂 二 重 耐 性株 よ り分 離 した二 重 耐 性 菌 接種 群 の 剖 検 所見.
(11) 肺結核症 におけ る化学療法 に関す る臨床的並びに実験的研究 第3節. 小. 括. 第6図. 以 上 の実 験 に よ り明 らか な 如 く,. 3897. 患 者 の所 謂 二 重 耐 性株 よ り分離 した 二 重 耐 性 菌 接 種 群 の 剖 検所 見. 患者 よ り 分 離 し た 所 謂SM+INH 二 重耐 性 菌 の毒 力 はH37Rv・R‑(SM +INH)株. の そ れ の如 く(第5表. 及. び第3図 参 照)顕 著 な 毒 力 の低 下 は み られ ない が,感 性 菌 株 の そ れ(第 4表 及 び第2図 参 照)に 比 べ,か な り著 しい毒 力 の 低 下 を示 して い る. 而 してSM培. 地 上 の 菌 もINH培. 地 上 の 菌 と同 様 毒力 低 下 を み て い る 事 か ら,本 実験 に お け る毒 力 低 下 の 主 体 は,そ の 菌 株 中 の 真 のSM+ INH二. 重 耐 性 菌に 基 くもの と考 え. られ,換 言 すれ ばH37Rv・R‑(SM+ INH)株. の それ と 同 様, INHの. 毒. 力 に よ り支 配 表 現 され て い る もの と 考 え られ,前 述 の 交 叉培 養 試 験 に お け る成績,即. ち所 謂 二 重耐 性 株 の 中. に は真 の二 重 耐 性 菌 が高 率 に含 ま れ て い る 事 を 動 物 実 験 的 に 裏 書 き す る も の と 考 え られ. 第10表. 二 重 耐 性 菌 のVirulenceとCatalase活. 性. る. 第4章. 二 重 耐 性 結 核 菌 の毒 力 と カ タラ ー ゼ 活 性. 局 方H2O液. の1滴. を ス ラ イ ドグ ラ ス 上 に 置 き,. これ に 菌 塊 を 加 え,泡 を 陽 性 と し(発. 沫 が2分. 泡 の 程 度 に よ り 更 に(+),(++),. (+++)に 分 け た),発. 生 し な い も の を 陰 性 と し た.. そ の 結 果 は 第10表 H37Rv・R‑SM及 INHに. 以 内 に発生 す る もの. に 示 す 如 く,「. びR‑PASの. 接 触 せ しめ,完 全 な る二 重 耐 性 菌SM+INH. 及 びPAS+INHを. 分 離 し,「. し く減 弱 乃 至 消 失 して お り,そ 性 度 に よ く 一 致 し(SM (PAS (SM. 10γ/cc+INH 100γ/cc+INH. 10γ/cc)で 又. カ」 強 陽 性 の. 菌 株 を 試 験 管 内で. カ 」 活 性 を み る と著 の 程 度 はINHの. 100γ/cc+INH. 1γ/cc)で 10γ/cc),. 耐. 1γ/cc),. は弱 陽 性 を 示 し (PAS. 10γ/cc+INH. は 陰 性 を 示 し た.. 二 重 耐 性 菌 も亦H37Rv株. 「カ 」 活 性 と モ ル モ ッ トに 対 す る 毒 力 と の 関 係. を み る と,「 1γ/cc)及. カ 」 弱 陽 性 の(SM. び(PAS. 10γ/cc+INH. に 毒 力 が 著 し く減 弱 し て お り,「 100γ/cc+INH 10γ/cc)で. 10γ/cc)及. 患 者 よ り分 離 した(SM. び(PAS. 100γ/cc+INH 1γ/cc)で. 10γ/cc+INH. 性 と 毒 力 と の 間 に 一 定 の 相 関 々 係 を 示 し た.. 10γ/cc). に お け ると 同様 「カ」 活. 性 は 陰 性 を示 し,毒 力 との 間 に も一定 の 関係 を認 め る事 が 出来 た.. は 共. カ 」 陰 性 の(SM. は 毒 力 が 殆 ん ど 消 失 し て お り,「. 100γ/cc+INH. カ」 活. 要 す るにINHを INH耐. 含 む 二 重 耐 性 菌 の 「カ 」活 性 は. 性 菌 の性 状 に よ り支 配 さ れ,毒 力 との間 に. も密接 な相 関 々係 が あ る とい う事 が 出来 る..
(12) 3898. 沼. 第5章 SM,. INH,. 田. 典. 第12表 臨床 統計 的観察. PASの. 尹. 各 耐 性 別 に み た 耐性 獲 得 後 の 臨 床 経 過. 二 者 又 は三 者 に耐 性 を 示 した. 者 の 臨床 経 過 を観 察 し,こ れ に対 す る化 学 療 法 の効 果 を 検討 す る事 に よ り,人 体 内 に お け る毒 力 の 一端 を うか が うべ く,国 立 岡 山 療養 所 を初 め とす る教 室 関 係 病 院 よ り耐 性 例 を 集 計 し,臨 床 統 計 的 に考察 を 加 え た. 集 計 した耐 性例 は1,024例 で,こ れ をSM PAS 1γ/ce, INH. 以 て耐 性 あ り とす れ ば,第11表 性 は35.3%(362例)で (214例)で. に示 す 如 く,二 重 耐. あ り,三 重 耐 性 は21.0%. あ る.二 重耐 性 例を 更 に各耐 性別 に分 類. す る と第7図 の 如 く, SM+PAS二 くて74.1%を 13.5%,. 10γ/cc,. 1γ/ccの 各 々 不 完 全 耐 性 以 上 を. 占 め, PAS+INH,. 12.4%を. 重耐 性 が 最 も多 SM+INHは. 夫々. 占め て い る.. 第11表. 耐性獲得例の分類 ()内. は%を 示 す. この 事 は さ きの交 叉培 養 試 験 及 び動 物 実 験 の 成 績 の如 く,そ の 菌 株 中 に高 率 に 含 ま れ て い る真 の二 重 耐 性 菌 の毒 力 低 下 に 基 くもの と考 え られ,従 つ て人 体 内 に お い て も真 の 二 重耐 性 菌 の 毒力 は,或. る程 度. 低 下 して い る事 を 推 定 せ しむ る もの で あ り,臨 床 上 興 味 深 い事 であ る. これ に対 し,三 重 耐 性 で は症 状 が 固定 乃 至悪 化 す る ものが 大 部 分 を 占 め て い るが,こ れ は結 核症 その もの の病 状 が極 めて 重 い 症 例 に三 重 耐 性 が み られ る とい う臨 床 的事 実 よ り当 然 の 事 で あ ろ う. 第7図. 二 重 耐 性例 の分 類. 次 に二 重 耐 性 者 に 対 す る化 学 療 法 の効 果 を,計 画 的 に追 跡 し得 た55例 につ い て,治 療 薬 剤 別 に検 討 し て み る と第13, 14, 15表 の如 くで あ る.先 づ 最 も多 いSM+PAS二. 重 耐 性 者 に 各 種 の治 療 を 加 え てみ. る と,全 般 的 に は症 状 不 変 例 が 最 も多 いが,増 悪 と 好 転 の 割 合 を比 較 す る と,好 転例 が 多 数 を 占 め て い る.治 療 薬剤 別 に効 果 を み る と第13表 の 如 く,三 者 併 用 が あ る程 度 効果 的 で あ り,耐 性 を 獲得 して い な い 異 種 薬剤 併 用 のPAS+INH療. 法 もか な りの 効果. が み られ,耐 性 を示 した 同種 薬剤 併 用 のSM+PAS 投 与 は 無 効 で あ り,又INH単 先 づ208例. の耐 性 例 につ い て 耐 性 獲 得 後 の 臨床 経. 過 を み る と第12表 及 び 第8図 の 如 く, SM+INH, SM+PASの. 各二 重耐 性 で は 好転 例 が 約 半 数 に み ら. れ, SM単. 独耐 性 に 比 べ遙 か に そ の症 状 推 移 が 良 好. で あ る.. 独 療 法 も効 果 が 期 待. 出来 な か つ た. 次 にPAS+INH二. 重 耐 性 者 に対 す る治 療 で は,. 第14表 の如 く,同 種 薬 剤 併 用 のPAS+INH投 は 好 転 例 が1例 られ,全. 与で. も無 く,排 菌 増 加 も6例 中4例 に み. く無 効 で あ つ た.併. し異 種 薬 剤 併 用 の.
(13) 肺 結 核 症 に お け る化 学 療 法 に 関 す る臨 床 的 並 び に 実験 的 研 究 第8図. 第13表. 各 耐 性別 に み た 耐 性 獲 得後 の臨 床 経 過. SM+PAS耐. 性者 に 対 す る各 種 化 学 療法 の 効果. 3899.
(14) 3900. 沼. 第14表. 第15表. SM+PAS投. PAS+INH耐. SM+INH耐. 田. 性 者 に対 す る各 種 化 学 療 法 の 効 果. 重 耐 性 者 に対 して も異 種 薬. 剤 併 用 のPAS+INH療. 典. 性者 に対 す る各 種 化 学 療 法 の 効 果. 与 で は,少 数 例 なが ら多 少 の効 果 を み て. い る.又SM+INH二. 尹. 法 で 多 少 の効 果 をみ て い る.. 又 二 重耐 性者 に 対 す る同種 薬剤 併 用 療 法 の効 果 は, 所 謂二 重耐 性株 の 中 に含 まれ て い る真 の二 重 耐 性 菌 の 割 合 によ り左 右 され るはず で あ り,そ の効 果 が 殆. 以 上 の成 績 を綜 合 して,同 種 並 び に異 種 薬 剤 併 用. ん ど見 られ な か つ た上 記 の成 績 よ り して,真 の二 重. 療 法 の効 果 を 比 較 す る と第16表 の 如 く,同 種 薬 剤 併. 耐 性 菌 が か な り高率 に含 ま れ て い る事 を臨 床 的 に裏. 第16表. 二 重 耐 性 者 に 対 す る同種 並 び に 異種 合 併 療法 の効 果. 書 きす る もの と考 え られ,結 核 治療 上 注 意 すべ きて あ る. と もあ れ,二 重耐 性者 に 対 す る化 学 療法 は三 者 併 用 乃至 異 種 薬 剤 併 用 に よ りあ る程 度効 果 を期 待 す る 事 が 出来,同 種 薬剤 併 用 や,単 独 療法 で は 治 療 効果 が 少 い とい う事 が 出 来 る. 第6章 SMに. 総 括 並 び に考 按. 続 い て 抗 結 核 剤 と してPASが. Temple72)等. に よ り, SM+PAS併. 登 場 し, 用 療法 が そ の効. 果 の面 か ら も,又 耐 性 阻 止 の 面 か らも極 め て有 効 で 用 で は 排 菌 の 増 加 が 多 く,殆 ん ど無 効 で あ るが,異. あ ると報 告 され て以 来,結 核 症 に対 す る化 学 療 法 は. 種 薬 剤 併 用 で は 排 菌, X線 所 見等 に好 転 が か な りみ. 二 者 併 用療 法 が 一般 の 常識 とな り,更 にINHが. られ て お り,二 重 耐 性者 に 対 す る化学 療 法 は耐 性 を. わ るに及 ん でSM+INH併. 獲 得 してい な い異 種薬 剤 併 用療 法 が 明 らか に優 れ て. 併 用,更 に はSM+INH+PAS三. い る.. 加. 用,或 い はINH+PAS 者 併 用療法が広. く適 用 され,結 核 症 に対 す る 化学 療 法 は益 々 多 彩 を.
(15) 肺結核症 にお ける化学療法 に関す る臨床的並びに実験的研究. 3901. 極 め るに至 つ た.確 か に 抗 結核剤 を併 用 す る事 に よ. 著 な毒 力 の低 下 を 示 し た.即 ちR‑(SM. り抗 菌 力が 相 加 的 乃 至相 乗 的 に増 強 され る事 が,試. INH. 100γ/cc+. 1γ/cc)群 で は局 所 淋 巴 腺 に軽 度 の腫 脹 を認. 験 管 内 で実 験 され て い るが8)27)40)41)58),併 用 の意 義. め た が,そ の他 の各 淋 巴 腺 及 び 内臓 々器 に著 見 な く,. はむ しろ耐 性 阻 止 が 第 一義 的 で あ り,次 い で夫 々作. 僅 か に5mg接. 用 機 序が 異 る と考 え られ て い る抗 結 核剤 の併 用 に よ. 臓 に 認 め た に 過 ぎ な か つ た. R‑(SM. り,治 療 効 果 の 向 上 を 図 ろ うとす るに あ る事 は い う. INH. まで も無 い.併. 粒 大 腫 脹 を認 あ たの み で,他 に全 く所 見 を 得 る事 が. し,米 国 のPublic. の共 同研 究68)や,我. Health. Service. が 国 に お け る厚生 省 の結核 療. 法 研究 協 議 会 の報 告20)を 初 あ と す る臨 床 的報 告 を. 種 群 の1例 に,少 数 の 結 核 結 節 を 脾. 10γ/cc)群. 100γ/cc+. に至 つ て は1例 に 局 所 淋 巴 腺 の 米. 出来 ず,脾 臓定 量培 養 もす べ て 陰 性 で あ つ た. 又 同 様 に 前 編 の 実験 で毒 力 の 低 下 は み られ た が な. み て も,投 与 期 間 が6ケ 月 以 上 に 亘 ると排 菌が 陰 性. おか な り の 毒 力 を 維持 して い るH37Rv・R‑PAS. 花 しな い限 り,耐 性 菌 の 出現 は阻 止 出来 ず,更 に 長. 10γ/ccの 菌をINHを. 含 む 培 地 に 培 養 して,完 全. 期 に亘 つ て 併 用 す る と二 者 或 い は三 者 に耐 性 を 獲 得. な るH37Rv・R‑(PAS. 10γ/cc+INH. す る に 至 つ て い る.私 の 臨 床 的 統 計 に おい て も. R‑(PAS10γ/cc+INH. 10γ/cc)の 各 二 重耐 性 菌 を. SM+PASを. 分 離 し,前 者 と同 じ方 法 に よつ て 実験 した結 果,更. 筆 頭 に二 重耐 性 例 が35%に,又. 性例 が21%に. 三 重耐. も達 して い る事 は 結核 治療 上 ゆ るがせ. に 顕著 な 毒力 の低 下 を 示 して お り, R‑(PAS +INH. に 出来 な い 問題 で あ る. 併 しな が らこの 二 重 乃 至三 重 耐 性 に関 す る報告 は. 1γ/cc)及 び. 10γ/cc. 1γ/cc)群 で は 接種 局 所 に小 膿 瘍 の 形 成 を み. た が,局 所 淋 巴腺 の 腫 脹 も軽 く,内 臓 々器 に は全 く. 非 常 に乏 し く,僅 か に 臨 床 的 観 察 がみ られ るの み. 所 見 を認 め得 ず, R‑(PAS. で3)13)19)20)23)27)28),二 重 乃 至 三 重 耐 性 結 核 菌 の毒 力. 群 に 至つ て は接 種 局 所 も瘢 痕 化 し,局 所 淋 巴腺 を 初. に関 して は全 くそ の 報 告 が 無 く,未 だ 知 見 を 得 るに. め各 淋 巴 腺群,内 臓 々器 に全 く所 見 を認 あ る事 が 出. 至 つ て い な い現 状 で あ る.. 来 な かつ た.. 勿 論,最. 近Cycloserine,. Viomycin,. Kanamycin. 等 数種 の新 薬 の 登 場 を み,耐 性 獲 得 者 に 対 す る化学. 10γ/cc+INH. 即 ち,毒 力 を 保 持 して い るSM耐. 10γ/cc). 性 結 核 菌 も,又. 毒 力 の低 下 はみ られ るが な お か な りの毒 力 を 維 持 し. 療 法 に一 縷 の 望 み を もつ 事 が 出来 る よ う にな つ た が,. て い るPAS耐. 併 し既 存 抗 結 核剤 に 対 す る耐 性 問 題 の 解 決 こそ,当. INH及. 面 の 急務 で あ り,従 つ て耐 性 防 止 の み な らず,耐 性. 何 れ もそ の毒 力 は更 に 顕著 な低 下 を示 し,而 もINH. 獲得 後 の 諸 問 題 は 日常結 核 治 療 に携 つ て い る臨床 家. 耐 性 度 と逆相 関 的 に,そ の耐 性 度 の高 い ほ ど毒 力 が. に とつ て切 実 な る問 題 とい うべ きで あ ろ う.. 減 弱 乃至 消 失 して い る事 を知 つ た.. 私 はか か る観 点 よ り薬 剤 耐 性 結核 菌 の 毒力 に関 す. 性 結 核 菌 も, INHに. びPAS+INHの. 触 れ てSM+. 各 二 重耐 性 菌 とな る と,. 又 カ タ ラ ーゼ活 性 との関 係 をみ る と,「 カ」 強陽. る諸 問 題 は直 接臨 床 に かか わ る重要 な 問題 で あ る と. 性 で あ るSM及. 考 え,先 にSM,. 耐 性 を担 つ て二 重 耐 性 菌 と な る と,あ たか もINH. INH,. PASの. 各 薬 剤 耐 性 菌の 毒. 力 に関 す る一 連 の動 物 実 験 を行 い, SM耐 力 の 低 下 無 く,こ れ に 対 して, INH耐. 性 菌は毒 性 菌 は生 化. びPAS耐. 性 菌 が 夫 々更 にINHの. 単 独 耐 性 菌の それ の 如 く, INHの. 耐 性 度 に応 じて. 「カ」 活 性 が 減 弱 乃 至 消 失 す る に至 つ て お り, R. 学 的 性 状 を介 して極 め て 顕 著 な 毒 力 の低 下 を 示 し,. ‑(SM. 100γ/cc+INH. R‑(PAS. 10γ/cc+. PAS耐. INH. 1γ/cc)で は弱 陽 性 を 示 し, R‑(SM. 100γ/oc+. たが,更 に二 重 耐 性 結 核 菌 の 毒 力 につ い て モル モ ッ. INH. 10γ/cc),. トを 用 い て同 様 の 実 験 を行 い,注 目す べ き新 知 見 を. で は 陰性 を示 し,従 つ て 毒 力 との 間 に も密 接 な相 関. 性 菌 も亦 毒 力 が 低 下 して い る事 を報 告15)し. 得 る事が 出来 たの で こ こに そ の成 績 を総 括 しつ つ 考 察 を加 え た い.. を示 したH37Rv・R‑SM. INH. 100γ/ccの 菌 を試 験 管 内. 接 触 せ し め,完 全 な るH37Rv・R‑(SM. 100γ/cc+INH. R‑(PAS. 10γ/cc+INH. 1γ/cc)及. びR‑(SM. 100γ/cc+. 10γ/cc)の 各 二 重 耐 性 菌を 分 離 し,モ ル モ ッ. は トの 皮 下 接種 に よ りそ の毒 力 を み た結 果,極 め て顕. 10γ/cc). 々係 を認 め る事 が 出来 た. これ らを要 す る に, INHを. 先 づ,前 編 の 実 験 に よ りモル モ ッ トに 対 して 強 毒. でINHに. 1γ/cc),. 力 は, INH耐. 含む二 重 耐 性菌の毒. 性 菌 の 性 状 が 前 景 に現 わ れて これ を. 支 配 し,「 カ」 活 性 の 減 弱 乃 至 消 失 を伴 つ て,極 め て 顕 著 な 低下 を示 して い る もの と考 え られ,注. 目に. 値 い す る知 見 とい うべ きで あ る. さて次 に,患 者 よ り分 離 した二 重 耐 性 菌の 毒 力 が, 上 述 の 試 験 管 内 で分 離 した二 重 耐 性 菌 の それ の如 く,.
(16) 3902. 沼. 田. 尹. 典. 果 して 低 下 して い るか 否 か は臨 床 上 極 め て興 味 あ る. あ るが,今. 問 題 で あ る.か か る 見 地 よ り臨 床 検査 で 得 られ た. そ の 菌 株 が総 体 と して二 種(又. SM. 100γ/cc+INH. 10γ/ccの 所 謂 二 重耐 性 株 につ. 日一 般 に行 わ れ て い る耐 性 測 定 法 で は, は三 種)の 薬 剤 に対. して耐 性 を獲 得 して い る事 を 知 る のみ で,個. 々 の菌. い て 実 験 を 試 み,先 づ 患者 喀 痰 を 通 常 の 耐 性 測定 法. が 二 重(又. にな らつ て,対. 否 か は全 く知 る 術 もな い.最 近,北 本 等19)は 二剤. 照 培 地 及 びSM,. INH,. PASの. 各. は三 重)に 重 複 して 耐 性 を 担 つ て い るか. 系 列 耐 性 培 地 に培 養 し,対 照 培 地 上 の 菌 及 び これ と. 又 は三 剤 を組 合 せ た培 地 で測 定 す る耐 性,即. 同 程 度 の 発 育 を み たSM. 合耐性. 100γ/cc培 地上 の 菌, INH. ち. 綜. な る も の を 提 唱 し,小 川14),伊 藤3),高. 10γ/cc培 地上 の 菌 を夫 々 モ ル モ ッ トの皮 下 に接 種. 橋32)に よ り検 討 さ れ て い る.こ れ に よれ ば,お よ. して 毒 力 を み た.そ の 結 果, H37Rv・R‑(SM. 100γ/cc. そ の 臨 床 的耐 性 を 知 る事 が 出来,又 病 巣 に 到達 す る. そ れ の如 く顕 著 な 毒 力 の 低 下 は. 二 種 又 は三 種 の 薬剤 の共 同 の 影響 が,菌 に い か よ う. み られ な か つ た が,何 れ の群 に おい て も各淋 巴腺 の. に 現 わ れ るか を類 推 す る事 が 出来,臨 床 上 興 味 あ る. 腫 脹 は 軽 微 で,内 臓 々器 の結 核 結 節 も極 め て少 く,. 方 法 で あ るが,従 来 の測 定 法 よ り更 に繁 雑 さが加 わ. か な り明 らか な 毒 力 の低 下 が み られ,又. る事 は 別 と して も,薬 剤 の濃 度 と組合 せ の種 類 及 び. +INH. 10γ/cc)の. 「カ」 活 性. も これ に 伴 つ て 消 失 して い た.. 生 体 内 にお け る耐 性 と平 行 す るか 否 か 等今 後 更 に検. 即 ち患者 よ り 分 離 した所 謂SM+INH二 株 の 毒 力 も, H37Rv・R‑(SM+INH)株. 重耐 性 のそれ と. よ く平 行 して 明 らかな 低 下 を示 して お り,而 培 地 上 の 菌 もINH培. もSM. 地 上 の 菌 と同様,毒 力 の 低. 討 を要 す る問題 を含 ん で い る.私 は この間 題 に関 し て. 交叉培養試験. を 創 意 し検 討 を加 え た.即 ち通. 常 行 つ て い る耐 性 測定 法 に よ り二 者 又 は三 者 に対 照 と同様 菌 の 発育 をみ た場 合,そ の一 方 の耐 性 培 地 上. 下 を 示 し,且 つ 「カ」 活 性 も消 失 して い る事 か ら,. に生 え た菌 を他 方 の薬 剤 を含 む培 地 に うえ,相 互 に. そ の 菌 株 中 に 当然 含 ま れて い る可能 性 が考 え られ る,. 所 謂交 叉培 養 を 行 い,菌 の発 育 の 程 度 を観 察 す る事. 毒力 の 強 い感 性 菌及 びSM単. 独 耐 性 菌 の 影響 は極 め. に よ り,真 の二 重 乃至 三 重 耐 性 菌 の存 在 或 い はそ の. て うす く,従 つ て本 実 験 に お け る毒 力低 下 は前 に考. 程 度 を知 ろ うとす る もの で あ る. 9例 の各 種 二 重 耐. 察 した 如 く, INH耐. 性 例 につ い て,こ の交 叉培 養 試 験 を 行 つ た結 果,全. 性 菌 の性 状 に よ り支 配 表 現 さ. れ て い る真 のSM+INH二. 重耐 性 菌 に基 くもの が,. 例 に 対 照 と同程 度 又 は そ れ に近 い 程 度 に菌 の 発 育 を. そ の主 役 を演 じて い る もの と考 え られ る.こ の 事 は. み て お り,こ の 事 は患 者 の所 謂 二 重 耐 性 株 の 中に は. 又,後 述 す る 如 き患 者 の所 謂二 重耐 性 株 の 中 には 真. 真 の二 重耐 性 菌が 高 率 に含 ま れ て い る事 を 実 証 す る. の二 重耐 性 菌 が か な り高率 に含 まれ る可 能 性 の あ る. もの で あ り,北 本 等19)の 全 然 含 ま ぬ 場 合 もか な り. 事 を 動物 実験 的 に示 唆 した もの と もい え る.. あ るとす る説 と相 反 す る と こ ろで あ る.. 更 に臨 床 統 計 的 に耐 性 獲 得 後 の臨 床 経 過 を 検 討 す る と, SM+INH,. SM+PASの. 更 に又,こ の 事 は結 核 治 療 に も関 連 す る極 め て 重. 各 二 重耐 性例では. 要 な問 題 で,事 実 真 の 二 重 耐 性 菌 が 高 率 に 含 ま れ て. 病 状 の好 転 が約 半 数 にみ られ, SM単 独 耐 性 例 に比 べ 遙 か に良 好 な症 状 経 過 を 示 して お り,上 述 の 動 物. い るな らば,耐 性 を 示 した同 種 薬 剤 に よ る化 学 療 法. 実 験 に お け る所 謂 二 重 耐 性 株 の 毒力 低 下 の成 績 を 考. こ の関 係 を み る たあ に所 謂二 重 耐 性 例 に種 々の 化 学. え 合 せ る と,こ の症 状推 移 は そ の 菌株 中 に高 率 に 含. 療 法 を 計 画 的 に行 つ て,そ の効 果 を観 察 す る と,耐 性. まれ て い る真 の二 重耐 性 菌 に基 くもの と考 え られ,. を 示 して いな い異 種 薬 剤 を 併 用 した症 例 で は,排 菌,. 従 つ て人 体 内 に お い て も真 の二 重耐 性 菌 の 毒 力 は,. X線 所 見 等 に好 転 が かな りみ られ ,或 る程 度 効 果 を. 或 る程 度 低 下 して い事 が 推 定 せ られ る もの で 臨 床 上. 期 待 す る事 が 出来 たが,耐 性 を 示 した 同種 薬 剤 を更. 興 味 あ る事 で あ る.. に継 続 投 与 した症 例 で は,排 菌 が 却 つ て 増 加 し, X. 何 れ に して も,こ れ らの成 績 よ り考 え る と,患 者. の効 果 は もはや 期 待 す る事 が 出来 な い はず で あ る.. 線 所 見 も好 転 を み ず,無 効 に 終 る もの が 多 か つ た事. の所 謂二 重耐 性 株 の毒 力 は,そ の 菌株 中 に含 まれ て. は,さ きの 動 物 実 験 及 び 交 叉 培 養 試 験 に お け る,真. い る真 の二 重 耐 性 菌 に よつ て支 配 され る もの と考 え. の 二 重 耐 性 菌が 高 率 に含 ま れ て い る成 績 と よ く符 合. られ る.従 つ て あ る 菌株 がSM,. す ると ころ で あ り,臨 床 上 留 意 す べ きで あ る.. 者(又. INH,. PASの. 二. は三 者)に 耐 性 を 示 した場 合,そ の 菌 株 中 に. さ て ひ るが えつ て考 え るに,二 重 乃 至三 重耐 性 の. 含 ま れ て い る真 の 二 重(三 重)耐 性 菌の 存 在 を 明確. 問 題 が 学 界 の関 心 を 集 め て来 た の は極 く最 近 の 事 で. に知 る事 は,臨 床 上極 め て 重要 な 意 義 を もつ もの で. あ り,従 つ て これ に 関 す る報 告 も非 常 に乏 し く,殆.
(17) 肺 結 核 症 にお け る化 学 療 法 に関 す る臨 床 的 並 び に 実験 的 研 究 ん どすべ て の 領域 に お いて 余 りに も未 解 決 の点 が 多. 3903. 従 つ て毒 力 との 間 に密 接 な 相 関 々係 が み られ た. 4). い事 を今 更 な が ら痛 感 せ ざ るを 得 な い.私 は二 重耐. 臨 床 統 計 的 に二 重耐 性 例 の 症 状推 移 をみ る と,. 性 結核 菌 の毒 力 につ い て系 統 的 に 実験 を行 い,前 述. 一 般 にSM単. 独 耐 性 例 に比 べ 遙 かに 良 好 な 臨床 経 過. の如 き数 々の新 知 見を 得 る事 が 出来 た が,こ れ を 以. を示 して お り,こ れ は上 述 の動 物 実 験 の成 績 の如 く,. て直 ちに人 の 結核 症 に あて はめ よ う とす る もの で は. そ の 菌株 中 に高 率 に 含 ま れ て い る真 の 二 重 耐 性 菌 に. ない,併. 基 くもの と考 え られ,換 言 すれ ば人 体 内 に お い て も. し, INHを. 含 む二 重 耐 性 菌 の毒 力 が,カ. タラー ゼ活 性 の 減 弱 乃 至 消失 とい う生 化学 的性 状 を. 真 の二 重 耐 性 菌 の 毒 力 は あ る程 度 低 下 して い る事 を. 介 して,極 めて 顕 著 に低 下 して い る とい う実験 的事. 推 定 せ しむ る もの で あ る. 5). 実 は,化 学 療 法 の 投与 方 式 に有 力 な 示 唆 を与 え る も. 従 つ て 患 者 の所 謂二 重 耐 性 株 の 中 に 含 ま れ て. の であ り,又 耐 性 の測 定 に 際 し,そ の 菌 株 中 に含 ま. い る真 の二 重 耐 性 菌 の存 在 を明 確 に知 る事 は,臨 床. れ て い る真 の二 重 〜三 重耐 性 菌の 割 合 を確 か め る事. 上極 め て重 要 な意 義 を 有 す る もので あ り,私 の 創 意. は 爾後 の結 核 治 療 上極 め て 重要 な 意 義 を もつ もので. に基 く 交 叉培 養 試 験. あ る とい え よ う.. る もの で あ る事 を 提 唱 した. 6). 第7章. 結. 論. る事 を 実 証 し,注 意を 喚 起 した. 7). 験並 び に試験 管 内実 験 を行 い,併 せ て臨 床 統 計 的観 察 を行 つ た結果,次 の 結 論 を得 た. に お け るSM+INH,. PAS+INHの. 重 耐 性結 核 菌 の 毒 力 は, INH耐. 所 謂二 重耐 性例 に種 々の 化 学 療法 を計 画 的 に. 行 つ た結 果,耐 性 を示 して いな い 異 種 薬剤 併 用 で は. モル モ ッ トの皮 下 接 種 に よ る毒力 試 験 の 結 果,. H37 Rv株. この交 叉 培 養 試 験 に よ り,患 者 の 所 謂 二 重 耐. 性 株 の 中 に は,真 の二 重 耐 性 菌 が高 率 に含 まれ て い. 私 は二 重耐 性 結 核 菌 の 毒 力 に関 す る一 連 の 動 物実. 1). は よ くこの 目的 を 達 せ しめ. あ る程 度 の効 果 を期 待 す る事 が 出来 たが,耐 性 を 獲. 各二. 得 して い る同 種 薬剤 併 用 で は無 効 に 終 る もの が 多 か. 性 菌 の毒 力 に よ り. つ た.こ の 事 は 真 の二 重耐 性 菌が 高 率 に 含 ま れ て い. 支配 表 現 され,極 め て顕 著 な 毒 力 の 低下 を示 した.. る事 を 臨 床 的 に裏 書 き す る もの で あ り,さ きの 動 物. 且 つ そ の毒 力 低 下 の 程 度 はINH耐. 実験 及 び交 叉 培 養 試験 の成 績 と よ く符 合 す る と こ ろ. 性度 と一 定 の相. 関 々係 を示 した. 2). で,臨 床 上 留 意 す べ きで あ る事 を述 べ た.. 患 者 よ り 分 離 した所 謂SM+INH二. 株 の 毒力 もH37 Rv・R‑(SM+INH)株. 重耐性 の そ れ とよ. く平 行 して明 らか な低 下が み られ,又SM培. 擱 筆 に 当 り終始 御 懇 篤 な る御 指 導,御 校 閲 を賜 わ. 地上 で. つ た 恩 師 平 木 潔 教 授,大 藤 真助 教 授 に 深 甚 な る謝 意. 分 離 した 菌で も同 様 の 結果 を得 た.こ の 事 は そ の 菌. を 表 す る.又 絶 え ざる御 指 導,御 鞭 韃 を 賜 わ つ た 国. 株 中 に真 の二 重 耐 性 菌 が高 率 に含 まれ て い る事 を示. 立 岡 山療 養 所 長 市 村 丑 雄 博 士 に 深謝 す る.. 唆 し,こ の真 の二 重耐 性 菌 の 毒力 が 主 役 を 演 じて 毒. (本 論 文 の 要 旨は 昭 和33年5月. 力 低 下 を来 してい る もの と考 え られ る. 3). カ タ ラー ゼ活 性 はINHを. は, INHの. 学 会 総 会 に お い て シ ン ポ ジア ム. 含 む二 重耐 性 菌 で. 耐 性 度 に応 じて 減 弱 乃 至 消失 して お り,. 附.全. 編. 現 在 の 結核 治療 に お い て化 学 療 法 の 占 め る位 置 は 極 め て大 き く, SMの. 発 見 以 来PAS,. INH,. PZA. 第33回 日本 結 核 病 耐性菌の毒力. で. 発 表 した). の. 総. 括. 化 学 療 法 の行 く手 を 阻み,臨 床 医 学 的 に極 め て深 刻 な 問 題 とな つ て来 た.私 は か か る観 点 よ り今 日に お. と相 次 い で優 れ た 抗 結核 剤 が 登 場 し,実 に 目覚 ま し. け る結 核 化 学 療法 の最 も大 き な障 碍 で あ り,且 つ 臨. い進 歩 を とげ るに 至つ た.併. 床 医 学 に極 め て 重要 な関 連を 有 す る二 つ の 問 題,即. しなが ら一面 これ らの. 抗 結 核 剤 は生 体 に 対 して種 々 な る副 作 用 を 及 ぼ し,. ち化 学 療 法 の 肝 臓 機能 に及 ぼ す影 響 と薬 剤 耐 性 結 核. 又 同 時 に結 核 菌 が これ ら薬剤 に 対 して耐 性 を 獲 得 す. 菌 の 毒力 につ い て 明 確 を 欠 く諸 問 題 を究 明 し,化 学. る に至 る等,看 過 出 来 な い 重大 な る障碍 を伴 い,慢. 療 法 の投 与 方 式 に有 力 な 示 唆 を 与 え るべ く臨 床 的 並. 性 の 経 過 を た ど る複 雑 な病 理学 的特 性 と相 俟 つ て,. び に 実 験 的 に検 討 を加 え た..
(18) 3904. 沼. 田. 先 づ 第 一編 及 び第 二 編 にお い て,肺 結 核 症 に お け. 尹. 典. め られ, PZAは. 肝 臓 に悪 影 響 を及 ぼ す 事 の あ る事. る化 学 療法 の肝 臓 機 能 に及 ぼす 影 響 につ い て検 討 し. を 示 唆 す る結 果 を得 た.併. た.こ れ に先 だ ち,そ の 基 礎 的研 究 と して 肺 結核 症 一 般 にお け る肝 臓 機 能 を 明 らか にす べ く先 づ第 一編. の 発生 は な く,本 療 法 の有 用 性 を 妨 げ る もの で は な. にお い て 肺 結核 患 者126例. し,黄 疸 等 の 重 大 な 障 碍. い と考 え る.. に対 して 十 数種 の臨 床 生. 要 す るに,肺 結 核 患 者 に おい て は,軽 微 とは い え. 化 学 的肝 臓機 能 検 査 を 行 つ た結 果,血 清 蛋 白像 の変. 病状 に応 じて か な り高 率 に肝 臓 機能 障 碍 が認 め られ. 動,殊. る事 は,経 過,予 後 の 判 定 上 留 意 す べ き で あ り,化. にAlb.の. られ,グ. 減 少 と, A/Gの. ロス反 応,高. 低 下 が 著 明 にみ. 田 反 応, C. C. F., Ch. ‑E.,. 学 療 法 に 際 して, PZA及. びPAS,. INHの. 直接 的. T. T. T.等 の 諸 検査 と共 に病 状 に応 じて 病 的値 を示. 影響 と考 え られ る障 碍 が 時 に み られ る事 は 治療 上 注. す 率 が 高 く,肺 結核 臨 床 像 との 間 に有 意 な 相 関 々係. 意 す べ き で あ る事 を 明 らか に し,肺 結 核 患 者 に お け. を 認 あた.而. して,こ れ らの成 績 を綜 合 的 に 検 討 す. る と,肺 結核 症 の23.8%に 軽 症 で は12.7%,中. 肝臓 機 能 障 碍 が み られ,. 等 症 で は29.2%,重. る肝 臓機 能 検 査 のRoutine. Workに. つ い て も検討. を加 え た.. 症 で は45.5. 次 に,第 三 編 及 び第 四 編 に お い て,薬 剤 耐 性結 核. %に 障 碍 を認 め,病 状,病 型 に よ り大 き く影 響 され. 菌 の 毒力 につ いて 一 連 の 動 物 実 験 を 行 い,併 せ て臨. る結 果 を 得 た.併. 床 統 計 的 観 察 を 行 つ た.先. し,黄 疸 徴候 を初 め,重 大 な る肝. づ 第 三 編 に お い て,. 臓 機 能 障 碍 を 示 唆 す るが 如 き症 例 は認 め られ ず,す. H37 Rv感. べ て軽 微 で あ つ た.か か る成績 よ り,肺 結 核 症 に お. H37 Rv株 のSM,. け る肝 臓 機能 障 碍 は蛋 白代 謝 の 障碍 を主 体 とす る軽. 力 を モ ル モ ッ トの皮 下 接 種 に よ り比 較 検 討 した 結果,. 度 の 障 碍 で あ る と考 察 され る.. SM耐. 次 い で 第二 編 に お い て,か か る肺 結 核 患 者 に種 々. 性 株 を対 照 と して, Population均 PAS,. INHの. 一な る. 各 単 独耐性菌の毒. 性 菌 の 毒 力 は感 性 菌 と同 程 度 に強 力 で あ つ た. が, INH耐. 性 菌 は 顕 著 な 毒 力 の 低 下 を 示 し,又. な る化 学 療法 を長 期 に亘つ て行 う場 合,肝 臓 機 能 に. PAS耐. いか な る影響 を及 ぼす か とい う本 論 につ いて 検 討 を. か な り明 らか に 毒力 が 低 下 して い る注 目す べ き知 見. 加 え た.即 ちBackground. を得 た.又 耐 性 度 と 毒 力 と の 関 係 を み る に, SM,. factorを 可 及 的 に統 一. した 肺 結 核 患 者 に 対 して, SM, 独 療 法, SM+PAS, INHの. PAS,. PAS+INH及. INHの. 各単. びSM+PAS+. 各 併 用 療 法 並 び にPZA+INH併. 用療法を. PASで. 性 菌 もINH耐. 性 菌 ほ ど 顕 著 で はな いが,. は一 定 の関 係 がみ られ な い が, INH耐. 性菌. で は明 らか な 逆相 関 々 係 を示 し, 10γ/ccで は殆 ん ど毒 力 が 消 失 して お り,カ タ ラー ゼ活 性 もINH耐. 概 ね6ケ 月 間継 続 し,逐 次 肝 臓 機能 の推 移を 観 察 し. 性 菌 で は 減 弱 乃 至 消失 し,耐 性 度 と の 間 に一 定 の相. た. SM,. 各 単 独及 び 二 者,三 者 併 用. 関 々係 が 認 め られ た.更 に臨 床 統 計 的 に耐 性 の推 移. 療 法 にお い て は,何 れ の治 療 群 に お い て も治 療 前 一. と耐 性 獲 得 後 の 臨 床 経 過 を 観察 した 結果 も,こ れ ら. 般 に異 常 を み た血 清 蛋 白像 は,治 療 効 果 の発 現 と共. の動 物 実 験 と よ く符 合 す る成 績 を得 た.. PAS,. INHの. に早 期 よ り改 善 の 徴 を 示 し, Alb.の 有 意 な増 加 と A/Gの. 著 明 な 上 昇 が み られ,. 3〜6ケ. 月後 に は健. 康 正 常値 に接 近 或 い は到 達 した.又 各種 肝臓 機 能 検. 次 いで 第 四 編 に お い て, Population均 +INH,. PAS+INHの. 各 二 重 耐 性 菌(H37. 一 な るSM Rv株). を試 験 管 内で 分 離 し,前 編 と同 様 の 動 物 実 験 を行 つ. 査 に お い て も,治 療 前 病 的 値 を 示 した もの は 肺結 核. た結 果,何 れ もそ の 毒 力 は 顕 著 な 低 下 を 示 し,而 も. 病 状 の好 転 軽 快 に 伴 つ て 漸 次 正 常 化 を示 したが,. INH耐. PAS及. い る事 よ り,INHを. びINHは. 単 独療 法 に お い て も又,併 用 療. 性 度 と逆相 関 的 に 毒 力 が 減 弱 乃 至 消 失 して 含 む二 重 耐 性 菌 の毒 力 は, INH. 法 に お い て も,経 過 中時 に肝 臓 機能 に 障 碍 を与 え る. 耐 性 菌 の 毒力 に よ り支 配 表 現 され る事 を 解 明 した.. 場 合 がみ られ た.併. 又 これ ら二 重耐 性 菌 の カ タ ラー ゼ活 性 もINH耐. しそ の 程度 は 軽微 で あ り,且 つ. 性. 可 逆 的 で 治療 終 了 時 に 障 碍 を残 す もの は み られ な か. 菌 の 性状 に よ り支 配 され る知 見 を 得 た.次 に患 者 よ. つ た.一 方PZA+INH併. 用 療 法 に お いて は優 れ. り分 離 した所 謂 二 重 耐 性 株 の 中 に真 の二 重耐 性 菌 が. た治 療 効 果 に も拘 わ らず,血 清 蛋 白像 の改 善 は他 の. ど の程 度 含 ま れ て い るかを み る事 は,爾 後 の化 学 療. 治 療 群 に み られ た 如 く顕著 で な く,又 各 種 肝 臓 機 能. 法 上 極 め て重 要 な 問題 で あ るが,交 叉 培 養 試 験 を 創. 検査 に お い て も,治 療 前 障 碍 をみ た もの は病 状 の 好. 意 し試 験 管 内実 験 を行 つ た結 果,極. 転 と共 に 漸 次正 常化 す る場 合 もみ られ るが,反 面 治. 二 重 耐 性 菌が 存 在 して い る事 を 知 り,更 に モ ル モ ッ. 療 期 間 の長 期 化 に伴 つ て障 碍 の発 現 をみ る傾 向 が 認. め て 高率 に 真 の. トに対 す る毒 力 試 験 に よ りこ の事 を確 証 した.一 方,.
(19) 肺 結 核 症 に お け る化学 療法 に関 す る臨 床 的 並 び に実 験 的 研究 臨床 統 計 的 に二 者 又 は三 者 耐 性 例 の臨 床 経 過 を 観察. 3905. 以 上 の 如 く,肺 結 核 症 に お け る化 学 療 法 の 重大 な. して,人 体 内 に お け る毒 力 につ い て考 察 し,又 これ. る障 碍 で あ る副 作 用 就 中肝 臓機 能 に及 ぼ す 影 響 と,. ら耐 性 例 に 種 々 な る化 学 療 法 を計 画 的 に行 つ て 治療. 薬 剤 耐 性殊 に耐 性 菌 の毒 力 に つ い て知 見 を新 た に し,. 効果 を 検討 し,真 の 二 重耐 性 菌 が高 率 に 含 ま れ て い. 今 日に お け る化 学 療 法 の 投 与 方 式 に 有力 な示 唆 を 与. る事 を臨 床 的 に裏 書 き し,治 療 上 の注 意 を 喚 起 した.. え た.. 第三 編 及 び 第 四 編 の主 要 参 考文 献 1) 岡 治 道 他:日. 結,. 2). 大 結 研 紀 要,. 池田. 弘:九. 3) 伊 藤 忠 雄 他.結 4) Ushiba,. D.. 7, 47(昭23). 1, 172(昭29).. 核,32,(増 et. al:. 刊 号),. Keio. J.. 180(昭32).. Med.,. 1,. 81. 37). 橋 本 達 一 郎:結. 核,. 38). 橋 本 達 一 郎 他:医. 30,. 237(昭30).. 学 と 生 物 学,. 堀 三 津 夫:日. 本 結 核 全 書,第2巻,. 40). 松 島 六 郎:結. 核,. 水 野 護:結. 42). 村 田 太 郎.結. 核,. 6) 牛 場 大 藏:結. 核 研 究 の 進 歩, 14, 69(昭31).. 43). 米 山 英 子:九. 大 結 研 紀 要,. 7) 牛 場 大 藏:日. 本 結 核 全 書 第2巻,. .8). 占部. 薫:最. 9) 江 頭 靖 之.結 .10). 小 川 辰 次:結. 44). 核 研 究 の 進 歩, 14, 85(昭31). 41) Barnett,. 19(昭24).. 658(昭27). 28,. 渡 辺 喜 海:結. 核,. 18,. 小 川 辰 次 他:結. 核, 24,. 25(昭24).. 46) Barnett,. 小 川 辰 次 他:結. 核, 24,. 97(昭24).. 47) Barry, V. C. et al.:. 13) 小 川 政 敏:臨. 床 病 理, 4, 341(昭31).. 14) 小 川 政 敏:結. 核, 32,(増. 刊 号),. 180(昭32).. 大 藤 真 他:第33回. 日本 結 核 病 学 会 総 会 演 説 よ り.. 16). 金 井 興 美 他:結. 17). 金 井 興 美:医. 学 と 生 物 学,. 34,. 154(昭30).. 18). 金 井 興 美:医. 学 と 生 物 学, 35,. 105(昭30).. 42(昭27).. 核, 32,(増. .20). 熊 谷 岱 藏 他:日. .21). 古 賀 行 雄:九. 刊 号),. 本 医 事 新 報,. 22). 小 酒 井 望 他:医. 学 と生 物 学,. .23). 小 酒 井 望 他:最. 新 医 学,. 学 と生 物 学, 29,. 25). 佐 藤 直 行:結. 核,. 26). 佐 藤 直 行:結. 核, 30,. 27). 島 村 喜 久 治 他:日. 28). 砂 原 茂 一:治. 29). 染 谷 四 郎 他:結. 核, 24,. 11(昭24).. 30). 染 谷 四 郎 他:結. 核, 26,. 24(昭26).. 31). 染 谷 四 郎 他:結. 核, 26,. 74(昭26). 32). 高 橋 金 弥:化. 719(昭30). Lancet, 264, 978 (1953) .. Acid-fast Bacteria,. 49) Bloch, H. et al: Am.. Ann. Rev.. Rev.. Tub., 68, 734. 14,昭28). et al.. Beitr.. et al.. Tub.,. 70,. Klin.. Tbk.,. 114,. Am.. Rev.. Tub., 64, 191. (1951). .. 54) Dubos, R. J.: Univ. Press., 55) Ehrlich,. 173(昭28). Am. Rev.. 304 (1955). 53) Doane,. 455(昭30).. The Bacterial. Cell., Harvard. 1949.. P.:. Berl.. Mach.. P.:. Berl. Klin.. Chem. Ges., 42,. 17, 1909.. .. 56) Ehrlich,. 1(昭31).. 10. Path.,. 52) Doane, et al: Ibid., 64, 191 (1951).. .. 30, 247(昭30).. 療 研 彙 報,. J. Exp.. 465 (1954).. 19, 93(昭26). 佐 藤 直 行:医. 療, 38,. Brit.. Microbiol., 7, 19 (1953).. 51) Czanik,. 12, 2991(昭32).. 12,. 183,. 101(昭15).. 50) Cohn, M. L. et al.. 51(昭32). 60(昭30). 24). 結,. 179,. (1953).. 1607,. 大 結 研 紀 要, 2,. (2),. M. et al: Lancet, 264, 314 (1953).. 48) Bloch, H.:. 15). 19) 北 本 治 他:結. 2. 34, 568 (1953).. 12). 27,. 453(昭28).. M. et al.. 11). 核,. 53(昭32).. (昭30).. 新 医 学, 6, 870(昭26).. 核, 24,. 115(昭29). 793(昭28).. 41). 191. 27,. 86,. 核 の 臨 床, 3, 129(昭30).. 31(昭32). 核,. 28,. 5) 牛 場 大 藏:結. (1952).. 31,. . 39). Wschr., 44, 233,. 280, 310, 341 (1907). 57) Frank,. Berl. Klin.. Wschr., 44,. 323 (1907).. .. (1, 2, 3, 4),. E. Z. et al.:. 1(昭. 31).. 58) Hobby,. et al,:. Am.. Rev.. A. G. et al.. Brit.. Tub., 60, 808. (1949).. 33). 高 村 長 司:北. 里 実 験 医 学,. 34). 田 中 多 聞:九. 大 結 研 紀 要, 2 (1).. 83(昭30).. 35). 中 山 瑛 一:九. 大 結 研 紀 要, 2 (1),. 1(昭30).. 36). 橋 本 達 一 郎:結. 核,. 26,. 25,. 29(昭27).. 238(昭26).. 59) Karlson,. M. J., 1009,. (1948). 60) Karlson, (1954).. A. G... Am.. Rev.. Tub., 70, 531.
(20) 3906. 61). 沼. Karlson,. A.. G.. Mayo Klin., 62) Middlebrook, 118,. et al.. 29,. Proc.. 119,. Staff.. 田. 尹. 68) Public Health Service:. Meet,. 1954. M. L.. 1 (1953).. 70, 521 (1954).. Science,. 69) Rich A. R.:. 297 (1953). G.. Am.. Rev.. Tub.,. 69,. 471. Miller, C. P.. 65) Mitchison,. et al: D. A.:. J.. Bact. 54,. Brit.. Med.. 467 (1947) . J.,. 4854,. Publ.. Health.. Rep., 63,. 1177 (1948).. 128. 71) Steenken,. W. et al.:. Am. Rev. Tub., 68,. 548 (1953). et al,:. 67) Peizer,. of Tub., 2nd.. Ed., (1951).. (1954). 66) Nitt,. The Pathogenesis. 70) Spendlove, et al... (1954). 64). Am. Rev. Tub., 66,. 632 (1952)., 67, 108, 539, 553 (1953). 69,. G. & Chohn,. 63) Middlebrook,. 典. Arch.. L. R.. Tisiol.,. et al... 7,. Am.. Rev.. 974,. 72) Temple,. 1952.. C. W. et al... Am. Int.. Med., 39,. 61 (1953).. Tub., 68,. 290 (1953).. Clinical. and. Experimental. Studies. in Lung Part. 4.. Experimental, virulency. the. Chemotherapy. Tuberculosis. clinical,. and. of drug-resistant. - virulency. on. statistical. tubercle. of double-resistant. studies. bacilli. tubercle. on. the. the. bacilli. - By Kanesuke Department. In tubercle. Numata. of Internal Medicine Okayama University (Director: Prof. Kiyoshi Hiraki). Medical School. a series of animal and in vitro eyperiments on the virulency bacilli and in clinical and statistical observations concerning. of double-resistant the virulency, the. author obtained the following results. 1. In the virulency tests of tubercle bacilli by subcutaneous injection to guinea pigs the virulency of each doubleresistant tubercle bacilli of H37Rv strain for SM plus INH and PAS plus INH, the effect is represented by the virulency of INH-resistant bacilli, showing a marked. diminution. of the. virulency.. Moreover,. proportion to the resistance against INH. 2. Likewise the virulency of SH plus patient, nished.. the. INH-tow. degree. drug. resembling closely to that of H37Rv-(SM+INH Similar result is obtained by the bacilli isolated. of such a decrease. resistant. bacilli. isolated. is in a from. resistant) strain, is markedly dimi from those cultured in the medium. containing SM. This suggests the existence of a high proportion of true-doubleresistant bacilli, and the virulency of this-true double-resistant bacilli seems to play a main role in the diminution of the virulency. 3. The catalase activity of the is weakened or obliterated sequently a close correlation 4.. Viewing. double-resistant. bacilli,. including. the. INH-resistant,. according to the degree of the resistance against INH, and con can be recognized between the activity and the virulency.. the changes. of symptoms. in the so-called. two-drug. resistant. cases clinically.
(21) 肺結核症 における化学療法 に関す る臨床的並 びに実験的研究. 3907. and statistically, their clinical progress is far better than that of SM-single resistant cases, and just as in the case of animal experiments this seems to be due to a high proportion of the true double-resistant bacilli being contained in the strain. In other words, it suggests that the virulency of the double-resistant bacilli is also somewhat diminished even in the human body. 5. Therefore, it is clinically quite important to know accurately the existence of the true-double-resistant bacilli that may be contained in the so-called two-drug resistant strain of patients, and the author advocates that the "crossculture test" devised by himself is well suited for such a purpose. 6, The author has been able to verify the existence of a high proportion of the true double-resistant bacilli in the so-called two-drug resistant strain of patients by his "crosscul ture test", and he calls attention to this method of approach. 7. As the results of treatment attempted systematically on the so-called two-drug resistant cases using various drugs, some satisfactory result can be expected in the treatment with different drugs to which no resistance has been shown, but the majority of cases with the concurrent use of the drug to which the resistance is already acquired fail to be effective. This fact clinically corroborates the inclusion of a high, percentage of the true double-resis tant bacilli, and this agrees well with the result of previous animal experiments. The author points out that this point has a clinical significance worthy of attention..
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