PPAR‑γ核内受容体分子を標的にした新しい膵癌治 療
著者 太田 哲生
著者別表示 Ohta Tetsuo
雑誌名 平成14(2002)年度 科学研究費補助金 基盤研究(C) 研究成果報告書
巻 2000‑2002
ページ 5p.
発行年 2003‑05
URL http://doi.org/10.24517/00050725
Creative Commons : 表示 ‑ 非営利 ‑ 改変禁止 http://creativecommons.org/licenses/by‑nc‑nd/3.0/deed.ja
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金 沢 大 学
PPAR−γ核内受容体分子を標的 に し た 新 し い 膵 癌 治 療
課題番号12671z13
平 成 1 2 年 度 一 平 成 1 4 年 度 科 学 研 究 費 補 助 金 基 盤 研 究 ( C ) 研 究 成 果 報 告 書
平 成 1 5 年 5 月
研 究 代 表 者 一 太 田 哲 生
( 金 沢 大 学 医 学 系 研 究 科 助 教 授 ）
金沢大学附属図書館
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Oろ00−02146−1
＊ は し が き
日 本 に お け る 膵 癌 の 発 生 頻 度 は 、 年 間 1 8 ， 0 0 0 人 、 人 口 1 0 万 人 あ た り 1 4 人 と 言 わ れ て お り 、 そ の 数 は 増 加 傾 向 に あ る 。 多 く の 膵 癌 は 、 早 期 発 見 さ れ る こ と な く 、 高 度 進 行 癌 の 状 態 で は じ め て 診 断 さ れ る こ と が 多 く 、 た と え 外 科 的 に 治 癒 切 除 が で き て も 術 後 早 期 に 再 発 し 、 し か も 通 常 の D N A 障 害 性 抗 癌 剤 に は 抵 抗 性 を 示 し 、 消 化 器 癌 の な か で も き わ め て 予 後 不 良 で 悪 性 度 の 高 い 癌 で あ る 。 し た が っ て 、 膵 癌 の 治 療 成 績 を 向 上 さ せ る た め に は 、 早 期 発 見 が 必 要 で あ る こ と は 言 う ま で も な い が 、 膵 癌 細 胞 が 兼 ね 備 え て い る 生 物 学 的 特 性 を 明 ら か に し 、 新 し い ア イ デ ア に よ る 治 療 手 段 の 開 発 が 望 ま れ る 。 近 年 、 分 子 生 物 学 的 研 究 の 発 展 に よ っ て 、 膵 癌 細 胞 に は p 5 3 , K ‑ r a s , pl6(MTS),Smad‑4など多くの遺伝子異常のあることが明ら か に さ れ 、 こ れ ら の 遺 伝 子 を 標 的 に し た 遺 伝 子 治 療 や 、 さ ら
にはK‑ras変異のある膵癌に対するfarnesyltransferase阻害
剤 の 投 与 や 、 M M P 阻 害 剤 、 H e r 2 / n e u 抗 体 の 投 与 な ど の 分 子 標 的 治 療 が 新 し い 治 療 概 念 と し て 試 み ら れ よ う と し て い る 。 し か し 、 我 々 は 遺 伝 子 異 常 を 認 め る 遺 伝 子 を 標 的 に し て 遺 伝 子 治 療 を 行 う 方 法 で は な く 、 こ れ ら と は 全 く 逆 の 視 点 か ら 、 現 在 の と こ ろ 遺 伝 子 異 常 が 認 め ら れ て い な い （ あ る い は 認 め ら れ て も 、 そ の 頻 度 が き わ め て 低 い ) p 2 1 W a f ‑ 1 / S p l , S p 3 ,ZBP‑89/p300系、②E‑cadherin/Muc‑1/β−catenin系、
③ P T E N / P I 3 K / A k t 系 な ど の 分 子 群 に 着 目 し 、 こ れ ら 分 子 群 を 効 果 的 に 調 節 し 、 増 殖 を c y t o s t a t i c に 抑 制 し て 腫 瘍 細 胞 を dormantな状態に陥れるtumordormancychemotherapyを目指 し た 治 療 法 を 独 自 に 考 案 し た 。 そ し て 、 こ の ア イ デ ア に よ る
治療法の確立に向け、我々はまずp53independentpathwayで
p21Waf‑1を強力に誘導し、G1arrestで膵癌細胞の増殖を停
止させる(cytostaticgrowtharrest)と同時に、分化誘導に 伴うmetastaticphenotypeの減弱（おもに細胞間接着能の充進 と そ れ に 伴 う 運 動 ・ 浸 潤 能 の 低 下 ） を 誘 導 し う る 可 能 性 の あるperoxysomeproliferator‑activatedreceptor−γ(PPAR−γ）
核内受容体に対する特異的リガンド剤(thiazolidinedione, TZD)に注目した。
と こ ろ で 、 膵 癌 な ど の 固 形 癌 に 対 し て は 、 こ れ ま で の よ う
なtotalcellkillingに基づく化学療法ではcontrolできないこ とが明らかにされ、最近ではtumordormancytherapyが注目
さ れ て い る 。 し か し 、 現 在 行 わ れ て い る t u m o r d o r m a n c y は 、従 来 使 用 さ れ て い た 抗 癌 剤 の 使 用 量 を 低 量 に 抑 え て の 治 療 で あり、いま我々が目指しているtumordormancytherapyとは 明 ら か に 一 線 を 画 す る も の で あ る 。 癌 細 胞 に お い て 、 遺 伝 子 異 常 を 認 め に く い 遺 伝 子 群 に 着 目 し て の 遺 伝 子 調 節 化 学 療 法 は、cytostaticgrowtharrestとmetastaticphenotypeの減弱 を 主 目 的 と し て お り 、 決 し て 直 接 的 に ア ポ ト ー シ ス を 誘 導 す る こ と を 主 目 的 と は し て い な い と こ ろ が ユ ニ ー ク な 点 で あ り 、 癌 の 浸 潤 ・ 転 移 抑 制 剤 と し て の 臨 床 応 用 に 関 わ る 重 要 な 研 究
で あ る 。そ こ で 、 本 研 究 で は 、 P P A R ‑ γ 核 内 受 容 体 の 特 異 的 リ ガ ン ド剤であるTZDを用いてのp21Waf‑1遺伝子を標的にした遺 伝 子 調 節 化 学 療 法 に 着 手 し た 。 こ こ に 、 3 年 間 の 研 究 成 果 を
報 告 す る 。平 成 1 5 年 5 月 太 田 哲 生 記
研 究 組 織
研 究 代 表 者 ： 太 田 哲 生 （ 金 沢 大 学 医 学 系 研 究 科 助 教 授 ） 研 究 分 担 者 ： 萱 原 正 都 （ 金 沢 大 学 医 学 系 研 究 科 講 師 ）
交 付 決 定 額 （ 配 分 額 ）
直 接 経 費 平 成 1 2 年 度 1 ， 7 0 0 千 円 平 成 1 3 年 度 7 0 0 千 円 平 成 1 4 年 度 8 0 0 千 円
費円円円 経千千千
接０００
間合 計 1，700千円
700千円 8 0 0 千 円 総 計 3，200千円 0 千 円 3 ， 2 0 0 千 円
研 究 発 表
（ 1 ） 学 会 誌 等
1)EInemrA,OhtaT,IwataK,etal.PPAR−γligandinduces growtharrestanddifferentiationmarkersofhuman pancreaticcancercells.IntJOncol,17:1157‑1164, 2000．
2)OhtaT,EInemrA,YamamotoM,etal.Thiazolidine‑dione, aperoxisomeproliferator‑activatedreceptor−γligand,
modulatestheE‑cadherin/B‑cateninsysteminahuman pancreaticcancercellline,BxPC‑3，IntJOncol,21:
37−42，2002．
（ 2 ） 口 頭 発 表
1 ） 太 田 哲 生 、 三 輪 晃 一 ： 転 写 制 御 因 子 で あ る P P A R ‑ γ 分 子 を 標 的 に し た 新 し い 消 化 器 癌 治 療 . 第 8 6 回 日 本 消 化 器 病 学 会 総 会 、 新 潟 、 2 0 0 0 年 4 月 ．
2 ） 太 田 哲 生 、 E I n e m r A , 岩 田 啓 子 、 他 : P P A R ‑ γ 核 内 受 容 体 分 子 を 標 的 に し た 新 し い 消 化 器 癌 治 療 ．
3）
4）
5）
6）
7）
第 5 5 回 日 本 消 化 器 外 科 学 会 総 会 、 宮 崎 、 2 0 0 0 年 7 月．
太 田 哲 生 、 二 宮 致 、 伏 田 幸 夫 、 他 : P P A R ‑ γ 核
内 受 容 体 分 子 を 標 的 に し た 新 し い 膵 癌 治 療 ． 第 5 9 回 日 本 癌 学 会 総 会 、 横 浜 、 2 0 0 0 年 1 0 月 ．太 田 哲 生 、 E I n e m r A , 岩 田 啓 子 、 他 ： 膵 癌 に お け る P P A R ‑ γ 核 内 受 容 体 の 発 現 と そ の 特 異 的 リ ガ ン ド に よ る 分 化 誘 導 を 介 し た 増 殖 抑 制 に つ い て ． 第 3 8 回 日 本 癌 治 療 学 会 、 仙 台 、 2 0 0 0 年 1 0 月 ． 太 田 哲 生 、 E I n e m r A , 二 宮 致 、 他 ： 難 治 性 膵 癌 に 対 す る p 2 1 W a f ‑ 1 遺 伝 子 を 標 的 と す る 遺 伝 子 調 節 化 学 療 法 ． 第 2 6 回 日 本 外 科 系 連 合 学 会 学 術 集 会 、 東 京 、 2 0 0 1 年 6 月 ．
太 田 哲 生 、 萱 原 正 都 、 北 川 裕 久 、 他 : P P A R ‑ γ 核
内受容体分子を標的にしたthiazolidinedione(TZD)による膵癌のdormancytherapyについて．
第 4 3 回 日 本 消 化 器 病 学 会 大 会 、 京 都 、 2 0 0 1 年 1 0 月．
