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第 4 回血液感染症フォーラム

《学術講演記録》

第 4 回血液感染症フォーラム

座長日本大学医学部第一内科澤田海彦座長日本赤十字社医療センター血液内科鈴木憲史 1. 難治性感染症を伴う MDS における collagenase 活性測定の意義東京医科大学第一内科山口法隆 2. 再生不良性貧血にクリプトコックス化膿性脊椎炎を合併した 1 症例埼玉医科大学感染症科・感染制御科岡陽子 3. 血液悪性疾患に対する抗真菌剤の予防投与に関する検討順天堂大学医学部血液内科松本古奈木 4. 顆粒球減少患者におけるイトラコナゾール / フルコナゾールの抗真菌予防効果の比較東京大学医科学研究所血液腫瘍内科内山倫宏

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「第 4 回血液感染症フォーラム」学術講演記録の刊行について

「第 4 回血液感染症フォーラム」担当幹事

順天堂大学医学部血液内科森健

本フォーラムは，血液疾患の臨床において課題となる各種の感染症に関する実践的な知識を習得し，血液疾患の治療成績向上を図ることを目的に発足した。第4回血液感染症フォーラムは，2004年10月2日に東京で開催された。本学術講演記録は，今回のフォーラムに参加いただけなかった先生方に講演内容を知っていただき，少しでも日常診療に役立てていただくことを願って刊行するものである。「血液感染症フォーラム」は毎年1回開催されているので，今回ご参加いただけなかった先生方も次回は是非参加していただき，血液疾患の臨床に携わる先生方に役立つ会に発展していくことを期待している。顧問：山口英世（帝京大学真菌研究センター）代表世話人：浦部晶夫（NTT 関東病院）世話人薄井紀子（東京慈恵会医科大学）友安茂（昭和大学医学部）大屋敷一馬（東京医科大学）別所正美（埼玉医科大学）押味和夫（順天堂大学医学部）掘田知光（東海大学医学部）澤田海彦（日本大学医学部）末永孝生（医療法人鉄蕉会亀田総合病院）鈴木憲史（日本赤十字社医療センター）泉二登志子（東京女子医科大学）高橋正知（聖マリアンナ医科大学）森健（順天堂大学医学部）檀和夫（日本医科大学）吉田稔（帝京大学医学部附属溝口病院）戸塚恭一（東京女子医科大学）（五十音順）

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《症例報告 1》

難治性感染症を伴う MDS における collagenase 活性測定の意義

山口法隆・伊藤良和・大屋敷一馬

東京医科大学第一内科

Matrix metalloproteinases (MMP)-2, MMP-9などは，血管基底膜分解に強く関与する蛋白分解酵素群の IV 型 collagenase に属し，悪性腫瘍の浸潤・転移への関与が示唆されている。MMP-2, MMP-8, MMP-9は好中球の三次顆粒中にも含まれており，感染症病態では好中球活性化による脱顆粒で放出され，炎症の病態形成に関与すると報告されている。骨髄異形成症候群 (Myelodysplastic syndrome: MDS)における好中球機能異常については，これまで「機能低下による易感染性」の面から論じられることが多かったが，好中球より放出された各種の collagenase が組織傷害などの炎症病態形成に関与することも推測される。そこで，我々はMDS 患者における末梢血好中球の collagenase 活性を測定し，感染症を中心とした臨床経過との関連性について検討した。【Collagenase 活性の測定】 MDS 患者 50 例（男性 29名，女性 21 名，22⬃81 歳）と，対照群として健常者 39 例（男性 23 名，女性 16 名，22⬃54 歳）を試験対象にし，好中球collagenase活性を測定した。 MDS患者のFAB分類は，RA (refractory anemia) 31 例，RARS (refractory anemia with ringed sideroblast) 4例，RAEB (refractory anemia with excess of blasts) 5例，RAEBt (refractory anemia with excess of blasts in transformation) 1例，CMML (chronic myelomonocytic leukemia) 2例，post-MDS AML (acute myeloid leukemia) 2例，化学療法後寛解例 5 例であった。

好中球 collagenase 活性は CellProbe (Beckman Coulter, Fullerton, CA, USA)を使用して測定した。 CellProbeは好中球に含まれる MMP-2, MMP-8, MMP-9を含むII型およびIV型collagenaseの検出が可能である。CellProbeは酵素特異的離脱基と色素の結合体で，細胞膜を通過すると細胞内の colla-genaseで分解されて緑色の蛍光色素を生成する。この蛍光強度をフローサイトメーターで測定し， collagenase活性強度としている。今回の試験では CellProbeと末梢血を反応させ，前方散乱と側方散乱によって決定した顆粒球分画の蛍光を測定し，補正後の標準化した相対値を好中球 collagenase 活性とした。【MDS 患者の collagenase 活性】 MDS 患者の collagenase活性は対照群の健常者より有意 ( p⬍0.05)に高く，FAB分類別にみるとハイリスク例で高い活性を示したが，有意差は認められなかった (Table 1)。予後予測のためのスコアである Table 1. Collagenase活性

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IPSS (International Prognostic Scoring System)は骨髄中芽球の割合，染色体異常，血球減少系統数を評価項目とするが，この各項目と好中球 collagenase 活性の関連を検討したところ，やはりハイリスク例で高い活性を示したが，有意差は認められなかった (Table 2)。MDS患者の異常な好中球を検知する簡易な方法として NAP スコア (Neutrophil Alkalyne Phosphatase Score)が普及している。NAP スコア低値例で好中球 collagenase 活性が高い傾向を認めた (Table 3)。【感染治癒遷延とcollagenase活性の関係】次に， MDS患者の感染症に対するcollagenaseの関与を検討した。MDS 患者のうち，好中球数が 1,000/ml以上あるにもかかわらず 37.5°C 以上の発熱が 7 日間以上継続し，腫瘍熱を否定でき感染巣が明らかな症例を感染症治癒遷延例と定義した。今回検討したMDS患者50例のうち，好中球減少を伴わない感染症治癒遷延例は 6 例で，感染症治癒遷延例の collagenase活性は対照群の健常者に比べて有意 ( p⬍0.01)に高く，他の MDS 患者に比べても有意 ( p⬍0.01) に高かった(Table 4)。健常者における collagenase活性の平均⫹ 標準偏差 (SD)値である 26.9を超える症例数は，好中球減少を伴わない感染症治癒遷延例では6例中5例だが，感染症治癒遷延が認められない症例では 37 例中わずかに 2 例で あった ( p⬍0.0005)。Collagenase 活性が 26.9 以上であった感染症治癒遷延例5例をみると(Table 5)，好中球が十分存在するのに症例 1 のように肺炎を繰

Table 3. NAPスコアと collagenase 活性値の関係

Table 4. 臨床経過と collagenase 活性

Table 5. Collagenase活性が高値 * で好中球減少を伴わない感染症治癒遷延を認めた患者 Table 2. IPSS の評価項目と collagenase

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第 4 回血液感染症フォーラム り返す例などを認めた。【まとめ】 MDS 患者の好中球 collagenase 活性は健常者より有意に高値で，MDSの病型や予後因子のハイリスク例で値は有意ではないが，やや高い傾向を認めた。好中球 collagenase 活性が高い症例の中に好中球が十分存在していても感染症が遷延する例が多いことが示唆された。このことから，好中球collagenase活性の測定が，MDS患者の感染症予後推測に役立つ可能性が考えられた。【質疑応答】【問】好中球 collagenase 活性と NAP スコアに逆相関の傾向がみられますが，好中球機能との関係はいかがですか。【答】今回は，好中球機能とcollagenase活性の関連については検討していません。【問】NAPスコアはG-CSF投与で上昇しますが， G-CSF投与との関連はいかがですか。【答】 G-CSF 投与前後で collagenase 活性を測定した症例はありません。ただし，collagenase 活性は感染症の発症時と未発症時であまり変化がみられないことから，サイトカインストームなどは collagenase活性にはあまり関与しないように思います。【問】感染症治癒遷延が認められた6例の起炎菌は判明していますか。【答】脂肪織炎の合併例から黄色ブドウ球菌，肛門周囲膿瘍の合併例から大腸菌が検出された以外は同定できませんでした。

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《症例報告 2》

再生不良性貧血にクリプトコッカス化膿性脊椎炎を合併した 1 症例

岡陽子

1)

_{・松田晃}

2)

_・前

_{繁文}

1) 1)

_{埼玉医科大学病院感染症科・感染制御科}

2)

_{埼玉医科大学病院血液内科}

今回，再生不良性貧血に非定型抗菌症およびクリプトコッカス化膿性脊椎炎を合併した 1 例を経験したので，その経過を報告する。【症例】 27 歳，男性，主訴：腰痛【現病歴】 1999 年 7 月初旬から 38°C 台の発熱，咳嗽が出現して近医を受診したところ，汎血球減少を指摘され 7 月 13 日当院血液内科を紹介受診した。【初診時所見】初診時の身体所見では肝脾腫，リンパ節腫脹を認めなかった。既往歴・家族歴に特記すべきことはなく，喫煙歴は 30⬃40本/日で9年間であった。血算では白血球数730/m（好中球数510/l ml，リンパ球数210/ml，好酸球数10/ml），赤血球数1.84⫻106_/ ml，ヘモグロビン5.8g/dl，ヘマトクリット17.3%，血小板数6,600/ml，網赤血球数6.3万/mlと汎血球減少を認めた。肝機能，腎機能には特に問題はなく， CRPは 5.27mg/dlと上昇を認めた。腸骨の骨髄穿刺では著明な脂肪髄を認め，胸骨の骨髄穿刺ではやや低形成で，M/E 比 0.54，芽球 5% であったが，骨髄異形成症候群 (Myelodysplastic syndrome: MDS) と診断するほどの異形成は認めなかった。染色体検査は正常核型であった。以上の検査結果から再生不良性貧血の軽症と診断したが，その後早期に中等症に移行した。免疫学的検査では CD4 53.4% (32⬃48), CD8 32.2% (21⬃33)，で，リンパ球刺激試験では PHA 956 cpm (26,000⬃53,000), ConA 1,230 cpm (20,000⬃48,000) とともに低値であった。喀痰検査および胃液検査では，Gaffky は陰性，培養により Mycobacterium aviumが検出された。ツベルクリン反応は 3⫻3 mm（発赤のみ）で陰性であった。【初診から腰背部痛出現までの経過】初診時の骨髄穿刺・骨髄生検などから再生不良性貧血と診断し，G-CSF と ciclosporin (CyA) を投与した (Fig. 1)。また，喀痰および胃液から検出した M. avium により非定型抗酸菌症と診断し isoniazid (INH), ethambutol (EB)を投与開始し，CRP の上昇を認めたため rifampicin (RFP), clarithromycin (CAM) を併用した。治療に対する反応は良く臨床症状は軽快し，2000 年 1 月には CRP も 1.20 mg/dl と落ち着き汎血球減少も改善したため，ciclosporinを漸減して 2000年 8 月には一時中断し，9 月には ethambutol, clarithromycin も投与中止した。しかし，2000年10 月に肺炎および汎血球減少の増悪を認めたため ciclosporin, ethambutol, clarithromycin の投与を再開して外来で経過をみたが，2002 年 2 月頃から汎血球減少が改善したため，4月から再生不良性貧血の治療を中止して外来で経過をみた。2001 年 8 月頃より背部痛が出現したが，この時は対処療法で軽快した。【腰背部痛出現後の経過】 2002 年 7 月頃から腰背部痛が出現し，8 月の外来受診時には左背部に 10 cm大の膿瘍を認めた (Fig. 2)。整形外科で排膿などの処置が行われ膿瘍は縮小傾向を示したが臨床症状は軽快しなかった。10月に撮影した胸部レ

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第 4 回血液感染症フォーラム ントゲンでは左中肺野に浸潤影を認め，両側下肺野に網状影を認めたが，肺クリプトコッカス症特有の所見は認められなかった。12月には瘻孔を形成したため MRI を施行し，L2 椎体の左半分と T2 に高信号および造影効果を示す領域を認め，その領域は脊柱および背筋群に沿って L4 レベルまで連続し，体表に向かう瘻孔を認めた (Fig. 3)。血液検査では白血球 3,950/ml（好中球数 3,349/ml，リン Fig. 1. 初診から腰背部痛出現までの経過 Fig. 2. 腰背部痛出現からの経過

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パ球数568/ml，好酸球数20/ml），ヘモグロビン9.6 g/ dlと再生不良性貧血は軽度であった。肝機能・腎機能には特に異常を認めず，CRPは4.91 mg/dlと上昇を認めた。抗原検査ではクリプトコッカス抗原が 陽性で，瘻孔部位の培養検査で Cryptococcus neoformansが検出 (⫹⫹)されたことからクリプトコッカス化膿性脊椎炎と診断した。2003 年 1 月から，Fluconazole (FLCZ) 200 mg/ 日の投与を開始して6ヵ月間加療した。2ヵ月程度で臨床症状は消失し，7月にはCRPも2.81 mg/dlまで低下した。2003 年 4 月の MRI 検査では前回検査で認められた L2⬃L4 の高信号領域も消失した(Fig. 4)。【まとめ】再生不良性貧血に非定型抗酸菌症を合併した症例で，明らかな全身性の細胞免疫低下および肺クリプトコッカス症を認めないままクリプトコッカス化膿性脊椎炎を発症した極めて稀な一例と考えられた。Fluconazole 200 mg を 1 日 1 回 6ヵ月経口投与し，臨床的・画像的に著効を認めた。【質疑応答】【問】クリプトコッカス症は非常に長い経過で発症しますので，2001 年 9 月に背部痛が出現した頃から発症していたのではないでしょうか。【答】この時期に撮影した MRI 画像に特に異常所見がなく，対処療法で症状は軽快していること Fig. 3. 瘻孔形成時の MRI 画像（2002 年 12 月） Fig. 4. クリプトコッカス化膿性脊髄炎治癒時の MRI 画像（2003 年 4 月）

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第 4 回血液感染症フォーラム から，当時から発症していたかどうかは不明です。【問】カリエスについては，どのように除外診断されましたか。【答】カリエスも考えましたが，瘻孔部位の培養 検査で Cryptococcus neoformans が検出されたこと からクリプトコッカス化膿性脊椎炎と診断しました。【意見】クリプトコッカス抗原は非常に陽性を示しやすいため，陽性かどうかだけで治療効果を判定することは困難です。そこで，血清を希釈して何倍まで陽性を示すかを確認することをお勧めします。

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《症例報告 3》

血液悪性疾患に対する抗真菌剤の予防投与に関する検討

松本古奈木・森健

順天堂大学医学部血液内科

血液悪性疾患は基礎疾患が重篤で真菌感染症を合併することが多く，一旦，真菌感染症が発症すると基礎疾患の治療が難渋して予後不良になる傾向がある。カンジダ症は比較的治療しやすいのに対し，アスペルギルス症などの糸状菌感染症は治療しても予後不良になることが多い。最近の日本病理剖検輯報によるとアスペルギル症の合併頻度が高まっている。血液悪性疾患治療中の真菌感染症の合併を防ぐために抗真菌剤が予防投与されるが，アメリカでは Fluconazole (FLCZ) が，ヨーロッパではイトラコナゾール (ITCZ) が推奨される傾向があり，本邦では FLCZ 投与が多いと思われる。当院の血液内科では抗真菌剤の特性から，全身状態が良い入院後 10⬃14 日間は外因性真菌，特にアスペルギルスの感染予防にITCZを，基礎疾患の治療開始後に FLCZ に変更して内因するカンジダの発症を予防する方法を試みているが，各薬剤の予防効果には一定の評価を得ていない。そこで，今回，当院の血液内科における抗真菌剤の予防投与の実態を調べ，その予後について検討した。【対象症例】平成 10 年 2 月⬃ 平成 13 年 10 月（3 年 9ヵ月間）に 7 日間以上入院し，病歴検索が可能であった 180 名（男性 92 名：延べ 227 回入院，女性 88 名：延べ 186 回入院）を検討した。担当医の判断で FLCZ または ITCZ の経口剤を 4 日間以上投与した例を予防投与例とした。 FLCZ は 200⬃400 mg/ 日，ITCZは主に 200 mg/ 日で 100 mg/ 日投与もあった。なお，薬剤変更時に4日以上あけた例，抗真菌剤を静脈内投与した例，10 例以下の基礎疾患例については除外した。延べ413回の入院のうち，予防投与なし群(None) 181回，FLCZ 単独群 (FLCZ) 71 回，ITCZ 単独群 (ITCZ) 91 回， FLCZ から ITCZ への変更群 (FLCZÆITCZ) 8 回，ITCZ から FLCZ への変更群 (ITCZÆFLCZ) 62 回に分けて検討した。いずれの群も 51 歳以上の症例が多く，平均年齢は予防投与なし群の 61.0 歳が最も高く，予防投与した群の性別・年齢に差は認められなかった。【入院回数・入院期間】平均入院期間は，予防投与なし群では 24.3 日と 1ヵ月未満で退院した例が多かったのに対し，薬剤変更群の入院期間は長い結果であった (Table 1)。そこで，入院回数または入院期間と死亡率の関係をみたところ，入院期間が長くなるほど予後が悪くなる傾向があった (Fig. 1)。しかし，FLCZ単独群では平均入院期間が 27.9日と ITCZ 単独群の 40.2日より短かったが，死亡率は 14.1% (10/71) と ITCZ 単独群の 4.4% (4/91) より高値であった (Table 1)。また，ITCZ単独群と ITCZから FLCZ への変更群の間には有意差 （ p⫽0.01: c2_{検定）が認められた。しかし，ITCZ} からFLCZに変更した 62 例中14例が薬剤変更を繰り返していることから，FLCZへの薬剤変更により予後が悪くなったとは言及できない。また，今回の検討で死亡した 29 例の病理剖検は 10 例と少なく， ITCZから FLCZ への変更群の 1 例にのみ真菌感染（カンジダ症）が認められたが，予防投与終了後に合併したものであった。【基礎疾患】抗真菌剤の予防投与例の基礎疾患

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をみると，悪性リンパ種 (non-Hodgkin’s lymphoma: NHL) 98例，急性骨髄性白血病 (acute myeloid leu-kemia: AML) 67回，急性リンパ腫 (acute lympho-blastic leukemia: ALL) 20回，多発性骨髄腫 (multiple myeloma: MM) 15例であった (Table 2)。悪性血液疾患全体の検討では各群の死亡率に有意差を認めなかったが，悪性リンパ種の検討においては， ITCZ単独群の 0% (0/34) はFLCZ単独群の19.4% (7/ 36)より有意（ p⫽0.02: c2_{検定）に低く，ITCZ か} ら FLCZ への変更群の間にも有意差（ p⫽0.004: c2 検定）が認められた。【予防投与状況と静注抗真菌剤への変更】抗真 Table 1. 予防投与別にみた入院回数・入院期間 Fig. 1. 入院回数・入院期間と死亡率

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Table 3. 予防投与別にみた投与開始日と投与期間 Table 2. 予防投与別にみた基礎疾患

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第 4 回血液感染症フォーラム 菌剤の予防投与開始日と投与期間を検討したところ，1 週間以内の投与開始と 15⬃30 日間の投与が最も多かった(Table 3)。予防投与の投与日数と死亡率の関係を検討すると，15⬃30日間と31⬃60日 間の間に有意差（ p⫽0.009: c2_{検定）が認められた。} 死亡率は入院が長くなるほど高くなったが，投与期間と死亡率にはそのような関連性は認められなかった。今回は死亡例の病理剖検が少なく死亡と真菌感染との関連が検討できなかったため，真菌感染を強く疑って抗真菌剤の予防投与を静脈内投与に変更したと考え，FLCZ や AMPH-B の静脈内投与への変更例について検討した。ITCZ単独群の静脈内投与への変更率は 3.3% (3/91) で，ITCZからFLCZ への変更群の 16.1% に比べ有意（ p⫽0.01: c2_検定）に低かった(Table 4)。【まとめ】今回検討した悪性血液疾患全体では， FLCZ，ITCZ のいずれの予防投与でも死亡率に有意差を認めなかったが，悪性リンパ腫においては ITCZ予防投与の予後は FLCZ 群より有意に良かった。薬剤変更例では長期入院が多く死亡率が高かった。病理剖検例が少ないため死亡への真菌感染の関与が検討できず，今後は剖検例を増やして死因の解明に努める必要がある。また，今回は組み合わせが多いため基礎疾患に対する治療薬剤については検討しなかったが，今後の検討が必要と考える。【質疑応答】【問】悪性リンパ腫のみでITCZ予防投与が有効でしたが，他の血液悪性疾患で有意差が認められなかった理由は何ですか。【答】悪性リンパ腫は検討例数が多かったことと，白血病に比べて免疫低下への影響が少ないことも関与すると思われます。【問】入院が長い薬剤変更群では重篤な症例が多いと考えられますが，b-D-グルカンなど真菌感染を示す臨床検査値の変化について検討されていますか。【答】今回は残念ながら検討していません。 Table 4. 予防投与から静注への変更例

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《症例報告 4》

顆粒球減少患者におけるイトラコナゾール / フルコナゾールの

抗真菌予防効果の比較

内山倫宏・内丸薫・二見宗孔・小沼貴晶・野村明子・中山紳

大野伸広・曽田泰・友成章・大井淳・長村文孝

高橋聡・井関徹・東條有伸・浅野茂隆

東京大学医科学研究所血液腫瘍内科

造血器悪性腫瘍における好中球減少時の真菌感染症に関して，診断・治療に苦慮しているのが現状であり，好中球減少症患者に対する予防的治療が重要である。一般的には化学療法施行時の真菌感染予防として Fluconazole (FLCZ) が使用されることが多いが，アスペルギルスに対する十分な有効性が認められていない。一方，イトラコナゾール (ITCZ)はアスペルギルスに対しては強い抗真菌活性を持つことが報告されているものの，吸収に伴う血中濃度の不安定性が懸念されている。最近，報告されている欧米の Fluconazole との比較試験では，少なくともアスペルギルス感染の発症を減少させているが，これらの報告のほとんどが，本邦では未承認のイトラコナゾール液剤 (oral solution) である。また，イトラコナゾール血中濃度と真菌感染予防効果との関連を検討した前向き比較試験は少数であり，一定の見解は得られていない。そこで，今回，我々は本邦で承認を受けているイトラコナゾールのカプセルとFluconazoleを用いて造血器悪性腫瘍患者における化学療法時の真菌感染予防効果について比較検討するとともに，イトラコナゾール血中濃度のトラフ値と予防効果の関連を検討した。【試験方法】造血器悪性腫瘍（疾患名は不問）の寛解導入後，地固め療法，維持強化療法を施行して顆粒球数 500/ml以下になると予想される患者を対象とした。対象患者をランダムにイトラコナゾール群と Fluconazole 群に分け，化学療法開始日より各薬剤200 mg/日を1日1回経口投与した。H₂ブロッカーとの併用で吸収が低下するイトラコナゾールは昼食後に，Fluconazoleは朝食後に投与した。投与期間は化学療法後骨髄抑制から回復し，顆粒球数1,000/ml以上が7日間持続するまでとした。他の抗真菌剤は予防投与として併用せず，消化管滅菌は硫酸ポリミキシン B（300 mg/ 日）で行った。薬剤投与中に真菌感染症と診断した症例数（疑診・確診を含む）および抗真菌剤の治療的投与への移行症例数を観察し，各群の真菌感染予防効果を判定した。また，投与 1 週間後（8 日目），2 週間後（15 日目）にイトラコナゾール血中濃度トラフ値を測定し，血中濃度と予防効果の関連についても評価した。副作用およびb-D-グルカンなどの臨床検査値異常の頻度も合わせて観察した。なお，経口投与が不能となった場合，患者から中止の申し入れがあった場合，重篤な副作用があった場合，顆粒球数1,000/ml以上が7日間以上経過する前に次の化学療法を開始した場合，主治医が投与継続不適切と判断した場合は除外した。【試験結果】イトラコナゾール群と Fluconazole 群は各 14 例で，各群の患者背景に有意差を認めなかった (Table 1)。抗真菌剤の治療的投与に移行した症例は，イトラコナゾール群14例中4例 (28.6%)，

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第 4 回血液感染症フォーラム Fluconazole群 14 例中 5 例 (35.7%)で，有意差を認めなかった (Table 2)。Fluconazole 群の 2 例に真菌感染が疑われた (possible)。1 例は口腔カンジダ症で，もう 1 例は侵襲型真菌感染症で好中球減少時（500/ml以下）に発熱を呈し，胸部 CT 上空洞を伴う異常影を認め，肺アスペルギルス症を疑って Micafungin投与開始したところ改善をみた。侵襲型真菌感染症の予防を期待できるイトラコナゾール血中濃度として，これまで 250 ng/ml 以上あるいは 500 ng/ml などと報告されているが，今回の検討では，ほとんどの症例が 250 ng/ml 以下であった (Fig. 1)。イトラコナゾールの代謝物 (OH-ITCZ)は抗真菌活性を持つため未変化体と活性代謝物を合わせた血中濃度の推移も検討したが，抗 Table 1. 患者背景 Table 2. 治療的抗真菌剤投与に移行した症例 Fig. 1. イトラコナゾール血中濃度の推移 Fig. 2. イトラコナゾールの未変化体と活性代謝物の血中濃度の推移

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真菌剤の治療的投与への移行との関連性を認めなかった (Fig. 2)。また，両群に重大な副作用は認めなかった。【考察】イトラコナゾール群と Fluconazole 群で抗真菌剤の治療的投与への移行症例数に有意差を認めなかったことより，造血器悪性腫瘍患者におけるイトラコナゾールカプセル 200 mg/ 日投与の真菌症予防効果はFluconazoleと同様に安全でかつ有用であることが示唆された。抗真菌剤の治療的投与への移行群と非移行群でイトラコナゾールの血中濃度（トラフ値）に差を認めなかった。今回の検討で得られたイトラコナゾールの血中濃度はカンジダ属，アスペルギルス属の MIC₉₀と比し比較的低値であったが，十分な予防効果が得られた。真菌症予防効果が期待できるイトラコナゾール血中濃度として 250 ng/ml 以上1)_，250_{⬃500 ng/ml}2)_, 500 ng/ml以上3)_{などの報告がみられるが，血中濃} 度と臨床効果との関係に一定の見解は得られていない。今回，我々の検討からイトラコナゾール血中濃度が250 ng/ml以下であっても，Fluconazole群と同等の予防効果があることが示唆された。これはイトラコナゾールの高い脂溶性と良好な組織移行性によるものと考えられるが明確ではない。また， in vitroの検討でイトラコナゾールの活性代謝物 (OH-ITCZ)は未変化体とほぼ同等の抗真菌活性が報告されている。今後は，活性代謝物を含め組織移行性も勘案した検討が必要と考える。【質疑応答】【問】イトラコナゾール投与中に嘔気などの消化器症状で投与中止した例はありますか。【答】投与した 14 例にはありませんでした。【問】 Fluconazole 群で口腔カンジダ症と肺アスペルギルス症が疑われた 2 例でb-D-グルカンなどの動きはいかがでしたか。【答】 2例ともb-D-グルカンなどに動きを認めていません。【意見】 Fluconazole 群でみられた口腔内カンジダ症はFluconazole耐性菌起因の可能性がありますし，もう1例も肺アスペルギルス症が疑われており興味を持たれます。今後，症例数を増やした検討を期待しています。文献

1) BOOGAERTS, M. A., et al.: Mycoses, 1989

2) BOYLE, B. M., et al.: Transplant Infection Disease, 2000 3) GLASMACHER, A., et al.: Mycoses, 1999

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《学術講演記録》

第 4 回 血液感染症フォーラム

「第 4 回血液感染症フォーラム」学術講演記録の刊行について

「第 4 回血液感染症フォーラム」 担当幹事

順天堂大学医学部 血液内科 森 健