大腸鋸歯状病変とは
樫 田 博
近畿大学医学部内科学教室（消化器内科部門） Ⅰ.大腸鋸歯状病変の概念 過形成性ポリープは非腫瘍であり，従来，治療の 対象とは えられていなかった．ところが，一見過 形成性ポリープ（HP）に類似した鋸歯状の構造を有 する病変の中で明らかに細胞異型を有し腫瘍と判断 されるものが発見されるようになり，1990年ころよ り鋸歯状腺腫 serrated adenoma（SA）と名づけら れた웋．さらに欧米を中心に，hyperplastic polyposis において高率に大腸癌が発生すること，明らかな癌 の一部に鋸歯状構造を伴う病変が存在すること，な どが次々と報告されるようになった워．遺 伝 子 的 解 析 の 結 果，BRAF遺 伝 子 変 異웍욹웎， hMLH1など mismatch修復遺伝子の発現消失やメ チル化웏，microsatellite instability（MSI)원，CpG islandの メ チ ル 化（CpG island methylator phenotype；CIMP)웑욹웒など，大腸癌の一部に認める と同様の遺伝子異常が SAや HPにおいても次々 と報告されるようになった．また癌を合併した SA・ HPにおいて，癌は SAや HP部 と同様の粘液形 質を呈し，通常の大腸癌とは異なることが判明し た웓．以 上 よ り，従 来 の adenoma-carcinoma sequenceとは異なる，HPや SAを介した発癌経路 serrated pathwayが 想 定 さ れ る よ う に な っ
た웋월욹웋웎．
本邦で漸く serrated adenomaの概念が普及し始 めるのと相前後して，欧米ではさらに sessile ser -rated polyp（SSP；sessile serrated adenomaと呼 ぶ研究者もあり，SSA/Pと記載されることが多い） という概念が 生した웋웏．その病理学的特徴や診断 基準は，原著웋웎，Higuchiら웋원の報告，新しい WHO
類웋웑などに記載されている（表１）が，HPとの差 異の要点は，内腔に粘液を有する寸胴型の拡張腺管， 陰窩底部における側方への 岐（逆Ｔ字，Ｌ字状な どと表現される），陰窩の癒合や不規則な 岐，など である．SSA/Pは癌化のポテンデャルを有すると されるが，HPとは異なる別の entityとして扱うべ きか，また腫瘍とみなすべきどうかに関して賛否が 存在し，診断基準に関しても本邦の病理医の中で必 ずしも普及しているわけではない．最近では大腸癌 研究会が，より簡略化した診断基準（表１）を提唱 している웋웒． 現在，大腸鋸歯状病変は，古典的鋸歯状腺腫 tradi -tional serrated adenoma（TSA），HP，SSA/P， SSA/P with cytological dysplasia（以前の mixed polyp）の４者に大別される웋웑が，主に前３者につい て解説する．
表쏯 SSA/P診断基準
Higuchi웋원の基準 WHO웋웑の基準 Yao웋웒の基準 １)陰窩における鋸歯状構造 ２)腺管の多 岐や水平方向に配列 する腺管 ３)陰窩の拡張 ４)上皮/間質比の増加 (＞50％以上) ５)陰窩上部の核 裂像 ６)陰窩上部における細胞異型 明瞭な核小体や腫大した小胞状 のクロマチンパターンの核 ７)粘液産生の増加 (細胞内・細胞外） 以上，７項目の内，４項目以上を満 たすもの １)陰窩の拡張 ２)陰窩の不規則 岐 (逆Ｔ字・Ｌ字型陰窩) ３)陰窩における鋸歯状構造 MVHP（microvesicular hyperplas -tic polyp）成 が病変の50％以下で， これらの SSA/Pの所見が連続する ２∼３ 陰 窩 に 見 ら れ る 場 合 は， SSA/Pに 類すべき． １)陰窩の拡張 ２)陰窩の不規則 岐 ３)陰窩底部の水平方向の変形 (逆Ｔ字・Ｌ字型陰窩の出現) 以上，３項目の内，２項目以上を病 変の10％以上の領域に認められるも の．
Ⅱ.鋸歯状病変の内視鏡所見 大腸鋸歯状病変の内視鏡所見に関しては，これま でも報告してきた웋웓욹워워（表２）．病変の 布に関して は，TSAは左側に多く，HPもやや左側に多いが， SSA/Pは逆に右側に多かった．肉眼形態を隆起と 平坦の２者に けると，TSAは隆起型が多いが， HPや SSA/Pでは平坦型の方が多かった．色調を 発赤調と褪色-常色調の２者に けた検討では， TSAは発赤型がやや多いが，HPと SSA/Pでは褪 色-常色調が多かった．平 腫瘍径は，TSAが11.0± 6.6mm，SSA/Pが13.8±7.0mm，HPが7.6±3.0 mm であった．これは切除された病変のみを対象に して得られた結果であり，HPの多くは直腸からＳ 状結腸に存在し，平坦型，褪色-常色調で，5mm 未 満の小型のものは治療されていないと思われる． SSA/Pは右側結腸，褪色-常色調で大きいものが多 く，従来 large hyperplastic polypと言われていた ものの多くがこれに一致すると思われた． 大腸鋸歯状病変における拡大内視鏡所見として は， 毬状，羊歯状，星芒状に けて検討してき た웋웓욹워（図１）．pi워 t pattern工藤 類における絨毛状 のⅣ型に似ているが先端が太く，血管や発赤が目立 ち， 毬・魚鱗・鶏冠様形態のものを 毬状（図２）， Ⅲ웳型や 枝状・脳回転状のⅣ型に似ているが明ら かにギザギザしているものを羊歯状（図３），Ⅱ型も しくはそれに類似し腺口が大きく開口しているもの を星芒状（図４），とした． 毬状や羊歯状を呈した 病変のうち約95％が TSAであり（表３），これらの 拡大所見を呈するものは，ほぼ TSAと診断できる ものと思われた．一部の病変では，明らかに性状の 異なる部 が二段状を呈し， 毬状/羊歯状と星芒状 が併存していた（図５）．また，TSAの中には通常 型腺腫と混在するものや，絨毛腺腫と鑑別困難な場 合がある． 図쏯 大腸鋸歯状病変の拡大内視鏡所見 ａ) 毬状 ｂ)羊歯状 ｃ)星芒状 ｄ)二段状（混在型） ａ ｂ ｄ ｃ 図쏰 Ip型病変 ａ.内視鏡通常像 発赤が目立つ ｂ.イン ジゴカルミン撒布拡大像 毬状 ｃ.病理 標本強拡大像 鋸歯状構造の表面は棍棒状に 肥大し，浮腫・血管が目立つ ｂ ａ ｃ 表쏰 TSA，SSA/P，HPの内視鏡所見の比較 病理診断 特徴 TSA（n＝174) SSA/P（n＝27) HP（n＝71) 布 近位/遠位 60/114 18/9 34/37 ＊ 肉眼型 隆起/平坦 115/59 10/17 31/40 ＊＊ 色調 発赤/褪色 95/79 6/21 16/55 ＊＊＊ 平 径（mm) 11.0±6.6 13.8±7.0 7.6±3.0 ＊＊＊＊ ＊＊＊＊＊ 웬P＜0.0001，웬웬P＝0.0014，웬웬웬P＜0.0001，웬웬웬웬P＜0.001，웬웬웬웬웬P＜0.001
工藤 類を敢えて用いなかったのは，従来の 類 に当てはめ る の が 困 難 だ っ た か ら で あ る．藤 井 ら워웍욹워웎も， 毬状のものをⅣ윍，羊歯状のものをⅢ윍， と表現しており，工藤 類とは けて扱っていた． しかし当時はまだ SSA/Pという概念がなかった． HPの９割近くは星芒状の所見を呈しており， 毬状の所見は認めなかった（表３）．SSA/Pでも７ 割以上が星芒状を呈していた（表３）（図６）．すな わち，星芒状を呈する病変には HPと SSA/Pの両 者が含まれることになる워월욹워워．ただし，SSA/Pでは HPより腺管開口部が開大している傾向があり（図 ６），これは豊富な粘液産生を反映しているものと思 われる．工藤 類のⅡ型という表現を敢えて用いな かったのもこの理由による．SSA/Pで腺管開口部 が開大していることは他の研究者も指摘しており， “開Ⅱ型”워웏，“Ⅱ型拡張（dilatation）型（Ⅱ-Ｄ型)워원”， “ExpandedⅡ型（Ｅ-Ⅱ型)워웑”，などと呼称されてい る． SSA/Pの病理所見で述べた“内腔に粘液を有す る寸胴型の拡張腺管”は開大したピットとして観察 される可能性があるが，“陰窩底部における側方への 岐（逆Ｔ字，Ｌ字状などと表現される）”は，内視 鏡では表面からの観察であるため指摘困難であろ う．従って，HPと SSA/Pの鑑別は，拡大内視鏡所 見のみでは十 ではなく，発生部位や大きさを加味 して診断する必要がありそうである． 表쏱 TSA，SSA/P，HPの，拡大内視鏡所見の比較 病理診断 Pit pattern 計 TSA(n＝174) SSA/P(n＝27) HP(n＝71) 毬状 46 (26.4％) 1 0 47 85.6％ 羊歯状 103 (59.2％) 6 10 119 星芒状 25 (14.4％) 20 (74.0％) 61 (85.9％) 106 図쏲 Ⅱａ型病変 ａ.通常内視鏡像 ｂ.インジゴカルミン撒 布拡大像 星芒状 ｃ.病理標本強拡大像 ａ ｂ ｃ 図쏳 二段状（混在型） ａ.通常内視鏡像 ｂ.インジゴカルミン撒 布拡大像 毬状＋星芒状 ｃ.病理標本 強拡大像 ａ ｂ ｃ 図쏱 Is型病変 ａ.内視鏡通常像 ｂ.インジゴカルミン撒 布拡大像 羊歯状 ｃ.病理標本強拡大像 ａ ｂ ｃ
Ⅲ.鋸歯状病変の NBI所見 大腸病変の NBI所見に関しては，いくつかの 類が存在するが，ほとんどが TSAを除外して検討 されており，鋸歯状病変全体としても，その NBI所 見に関しては，まだ確立された見解はない워원웦워웑． TSAは通常内視鏡で観察すると発赤調であり，病 理組織でみても表層で血管増生・拡張が目立つ． NBI所見は，非拡大観察では，病変が全体的に濃い ブラウン調である．NBI拡大観察では，個々の血管 が識別できず全体的にベタッとブラウンに見える （昭和 類の dense pattern）場合（図７）と， 毬 状の 葉１枚１枚の中に，木の葉の葉脈の様に 枝 した血管を観察できる場合（図８）が存在する． SSA/Pは，通常内視鏡でも色素拡大内視鏡でも HPに似た所見を呈するが，NBI像も基本的には似 ている．HPは血管が視認しにくい（昭和 類の faint pattern）が，SSA/Pでも基本的には認識しが たい．従って非拡大では全体的に褪色調を呈するが， 腺管開口部の拡大を反映して，淡い褐色の斑点が HPより目立つ（図６）．また，拡大観察では病変の 一部に網目状の細い血管を観察できることがある
（昭和 類の network pattern）（図９)워웒．SSA/Pの 方が HPより血管が増生・拡張している可能性があ るが，それを支持するデータはまだない．
Ⅳ.鋸歯状病変の natural historyと発癌워웓 ⑴ SSA/Pは HPから発生するのか？ SSA/Pは HPか ら 変 化 し て そ う な る の か？ SSA/Pと HPは，肉眼形態，色調，拡大所見などが 類似している．しかし 布では，前者は右側に多い のに対し，後者は左側に多い．SSA/Pが HPから発 生すると仮定すると，右側の HPは SSA/Pに変化 しやすいが左側の HPは SSA/Pになりにくいとい うことになる．左右の環境の差でそうなる可能性も 否定できないが，右側と左側では最初から性格が異 なる病変である，と えるのが妥当であろう．経験
図쏴 SSA/Pの NBI像と pit pattern
ａ.通常内視鏡 像 ｂ.NBI像 褐色のド ットが見えている． ｃ.クリスタルバイオ レ ッ ト 染 色 中 拡 大 像 ｄ.同 強 拡 大 像 ｅ.切除標本中拡大像 ｃ ｄ ｅ ｂ ａ 図쏶 TSAの NBI像 ａ.通常内視鏡像 ｂ.NBI中拡大像 ｃ. 同 強拡大像 葉状構造の中に，葉脈のよ うな血管を認める ａ ｂ ｃ 図쏵 TSAの NBI像 ａ.通常内視鏡 像 ｂ.NBI像 全体的に 褐色に見えている ｃ.同 拡大像 ａ ｂ ｃ
論的にも直腸など左側結腸の HPのほとんどは年 月を経ても HPのままで留まるように思われる．た だし，左側大腸に SSA/P，右側大腸に TPが発生す ることもある． ⑵ TSAは HPや SSA/P由来か？ TSAと HPは， 布が似ているが，形態や色調が かなり異なる．従って通常は，後者から前者が発生 するとは えにくい．しかし，一部の病変で，星芒 状の pit patternを呈する平坦な病変の上に 毬状 や羊歯状の pit patternを呈する隆起があり，二段構 造を呈していることがある（図５）．こういった病変 は組織像から見ても，HPから TSAが発生したも のと思われる．
SSA/Pは TSAの 前 駆 病 変 か？ SSA/Pと TSAは 布，肉眼形態，色調において有意差をもっ て異なり（表２），拡大内視鏡所見もかなり異なって いる（表３）．従って少なくともすべての TSAが SSA/P由来で発生するとは思えない．その証拠に， 平 腫瘍径は両者で差がなく，むしろ SSA/Pでや や大きい傾向がある（表２）．また，担癌 SSA/P病 変には TSA部 を認めないことも多く，TSAを介 した癌化とは別の pathwayが存在するのではない かと えられる． ⑶ 鋸歯状病変は，放置すると癌になるのか？ TSAは通常の腺腫より癌化率が高いとする報告 もあったが，最近では同等とする立場が多い．我々 の経験でも 5mm 以上の TSAのうち担癌例（図10） は6.3％であり，同時期の早期大腸癌の1.1％を占め るにすぎなかった워월욹워웋． SSA/Pは発癌のポテンシャルを有するとされ， スクリーニングで見逃された大腸癌，特に右側のも のは SSA/P由来ではないかという意見もある．ま た，過去に TSA由来大腸癌とされた症例の中に，実 は SSA/P由来のものが混じっていた可能性があ る．しかし SSA/P担癌例を我々は２-３例しか経験 しておらず（図11），同時期に経験した早期大腸癌全
図쏷 Vascular patternが混在した大腸鋸歯状病 変 ａ.通常内視鏡 像 ｂ.NBI拡大像 病変 の 右 ３ の １ で は 網 目 状 の 血 管 を 認 め た ｃ.同 病変の中央では血管は認めず，腺管 開口部が褐色に見えるのみ ｄ.インジゴカ ルミン撒布拡大像 病変の中央部に開大した pitを認めた ｄ.クリスタルバイオレット 染色拡大像 病変の中央部に開大した pitを 認めた ｅ.切除標本中拡大像 ｃ ｄ ｅ ｄ ｂ ａ 図쏙쏢 TSA癌化例 ａ.通常内視鏡像 腫瘍径 8mm の Ip病変 ｂ.クリスタルバイオレット染色弱拡大像 大部 の pit patternは羊歯状であった． ｃ.同強拡大像 一部の pit patternはⅤ윎型 軽度不整であった． ｄ.ポリペクトミー標本ルーペ像 ｅ.同強拡大像 病変の大部 は TSAであ った． ｆ.一部に癌の部 が含まれていた．最終診 断は adenocarcinoma（pap），pM，ly0，v0 in serrated adenomaであった． ｃ ｄ ｆ ｅ ｂ ａ
体の0.2％程度にすぎない워월웦워웋．SSA/Pを長期間経 過観察した報告はほとんどなく，放置した場合の癌 化率は不明である． 文献上は HPに随伴した癌の報告を若干例認め るが，これらの HPが典型的な HPであったのか， それとも SSA/Pとみなすことができる病変であっ たのか，再検討が必要と える．我々の経験では HP の中に担癌例は全く認めず，少なくとも HPから直 接発癌することはほとんどないものと思われた．一 方 HPから TSAを経て癌に至ったのではないかと えられる症例の報告は認められる． Ⅴ.大腸鋸歯状病変の臨床的取扱い워월 TSAからの発癌例は存在するが，発癌例は大きい ものが多く，発癌率も通常型腺腫と差がない．典型 的な TSAであれば，通常型腺腫同様，5mm 未満の 小さいものは，早急な治療は必ずしも必要ないもの と思われる． SSA/Pも治療の対象と えてよいかもしれない が，内視鏡的に HPと鑑別するのは容易ではない． 切除して病理を見なければ完全な診断はできない が，そうすると，すべての鋸歯状病変を切除しなけ ればならなくなる．それは非現実的であり，また不 必要であろう．直腸などに多発する小さい HPは放 置してもほとんど変化がない．一般に右側に存在す るものや大きい鋸歯状病変は SSA/Pである可能性 が高く，癌化する可能性がある．しかし，癌化のポ テンシャルを有するといってもそれほど高いもので はない．早急に治療をしなくとも，増大傾向や pit patternの変化を経過観察すれば，治療の時期を逸 することはないのではないかと える．むしろ，経 過観察で natural historyが明らかにされることを 期待する． 文 献
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図쏙쏙 SSA/P癌化例 ａ.通常内視鏡像 肝弯曲腫瘍径22mm の 平坦な病変（矢印） ｂ.クリスタルバイオレット染色拡大像 大 部 の pit patternは星芒状ないし羊歯状で あった． ｃ.インジゴカルミン撒布弱拡大像 病変の 辺縁近くに陥凹局面を認めた ｄ.クリスタルバイオレット染色強拡大像 陥凹部の pit patternはⅤ윎型高度不整であっ た． e.手術標本ルーペ像 f.同 強 拡 大 像 病 変 の 大 部 は SSA/P であった． g.同 強拡大像 陥凹部には癌を認めた． h.同 中拡大像 深部の一部は粘液癌成 が 存 在 し た．最 終 診 断 は adenocarcinoma （tub1＞muc，pSM（3250 m），ly0，v1，pN0） in SSA/Pであった． ｅ ｆ ｈ ｇ ｄ ｂ ａ ｃ
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