診 療 ガ イ ド ラ イ ン 案
脳 腱 黄 色 腫 症
Cerebrotendinous Xanthomatosis
厚 生 労 働 科 学 研 究 費 補 助 金 （ 難 治 性 疾 患 政 策 研 究 事 業 ）
「 脳 腱 黄 色 腫 症 の 実 態 把 握 と 診 療 ガ イ ド ラ イ ン 作 成 」 研 究 班
疾 患 概 念 疫 学
臨 床 症 状 ・ 病 型 ＜ 古 典 型 ＞ ＜ 脊 髄 型 ＞
＜ 新 生 児 胆 汁 う っ 滞 型 ＞ 検 査 所 見
＜ 生 化 学 的 検 査 ＞ ＜ 画 像 検 査 ＞ ＜ 遺 伝 子 検 査 ＞ 脳 腱 黄 色 腫 症 の 診 断 基 準 重 症 度 分 類
鑑 別 診 断 治 療
＜ ケ ノ デ オ キ シ コ ー ル 酸 ＞
＜ ヒ ド ロ キ シ メ チ ル グ ル タ リ ル CoA（HMG-CoA） 還 元 酵 素 阻 害 薬 ＞ ＜LDL ア フ ェ レ ー シ ス ＞
＜ 個 々 の 症 状 に 対 す る 治 療 ＞ 確 定 診 断 後 の フ ォ ロ ー ア ッ プ の 指 針 予 後
文 献
重 要 度 分 類 表
疾 患 概 念
脳 腱 黄 色 腫 症（MIM#213700）は ，CYP27A1 遺 伝 子 変 異 を 原 因 と す る 常 染 色 体 劣 性 の 遺 伝 性 疾 患 で あ る 1 - 4)．CYP27A1 遺 伝 子 は ， ミ ト コ ン ド リ ア に 局 在 す る シ ト ク ロ ム P 450 酵 素 の 一 つ で あ る 27-水 酸 化 酵 素（CYP27A1, EC 1.14.15.15）を コ ー ド し て お り ， 脳 腱 黄 色 腫 症 の 患 者 で は 遺 伝 子 変 異 に よ り 本 酵 素 活 性 が 著 し く 低 下 し て い る ．27-水 酸 化 酵 素 は ，肝 臓 に お け る 一 次 胆 汁 酸 の 合 成 に 必 須 の 酵 素 で あ り ， 酵 素 欠 損 に よ り 胆 汁 酸 の 合 成 障 害 を き た す
（ 図 ） ． 一 次 胆 汁 酸 の う ち ， コ ー ル 酸 は 胆 汁 ア ル コ ー ル を 介 し て 合 成 さ れ る が ， 本 症 患 者 で は ケ ノ デ オ キ シ コ ー ル 酸 の 合 成 が 著 減 し ，血 清 中 コ レ ス タ ノ ー ル が 上 昇 す る（ 図 ）．ま た ， ケ ノ デ オ キ シ コ ー ル 酸 は 胆 汁 酸 合 成 経 路 の 律 速 酵 素 で あ る コ レ ス テ ロ ー ル7α-水 酸 化 酵 素 の 発 現 を 抑 制 し て い る が ， 本 症 患 者 で は こ の ネ ガ テ ィ ブ フ ィ ー ド バ ッ ク が 減 少 し ， 血 清 中 コ レ ス タ ノ ー ル が 更 に 上 昇 す る 結 果 と な る（ 図 ）5)． 上 昇 し た コ レ ス タ ノ ー ル が 脳 ，脊 髄 ， 腱 ， 水 晶 体 ， 血 管 な ど の 全 身 臓 器 に 沈 着 し ， 様 々 な 臓 器 障 害 を 惹 起 す る ． 下 痢 や 胆 汁 う っ 滞 は ， ケ ノ デ オ キ シ コ ー ル 酸 の 欠 乏 や 胆 汁 ア ル コ ー ル の 上 昇 な ど コ レ ス タ ノ ー ル の 蓄 積 以 外 の 機 序 に よ る と 推 測 さ れ る ．
図 脳 腱 黄 色 腫 症 患 者 に お け る 胆 汁 酸 合 成 障 害
疫 学
こ れ ま で に 本 邦 か ら 約 60 例 の 報 告 が あ る ． ま た ，「 脳 腱 黄 色 腫 症 の 実 態 把 握 と 診 療 ガ イ ド ラ イ ン 作 成 」 研 究 班 が 実 施 し た 全 国 調 査 で は ，2012年 9月 ～2015年 8月 の 3 年 間 に 日 本 全 国 で 45例 の 脳 腱 黄 色 腫 症 患 者 の 存 在 が 確 認 さ れ た ．
一 方 ，ExAC (The Exome Aggregation Consortium)と 呼 ば れ る コ ン ト ロ ー ル 集 団 の デ ー タ ベ ー ス を 用 い た CYP27A1 遺 伝 子 の 病 原 性 変 異 頻 度 の 検 討 に よ る 本 症 の 頻 度 は ， ヨ ー ロ ッ パ 人 で 134,970～461,358 人 に 1人 ， ア フ リ カ 人 で 263,222～468,624人 に 1 人 ， ア メ リ カ 人 で 71,677～148,914 人 に 1 人 ， 東 ア ジ ア 人 で 64,267～64,712 人 に 1人 ， 南 ア ジ ア 人 で 36,072～75,601 人 に 1人 と 推 測 さ れ て い る 6)．こ の 推 測 が 正 し い と 仮 定 す る と 本 邦 の 患 者 数 は 1,000 例 以 上 と な り ， 非 常 に 多 く の 未 診 断 患 者 が 存 在 す る 可 能 性 が あ る ．
臨 床 症 状 ・ 病 型
脳 腱 黄 色 腫 症 は ， 多 彩 な 臨 床 症 状 を 呈 す る 古 典 型 （classical form）， 痙 性 対 麻 痺 を 主 徴 と す る 脊 髄 型 （spinal form） に 大 別 す る こ と が で き る ． 更 に ， 新 生 児 期 ～ 乳 児 期 の 遷 延 性 黄 疸 ・ 胆 汁 う っ 滞 を 主 徴 と す る 病 型 が 近 年 注 目 さ れ て い る ． 以 下 に 各 病 型 の 臨 床 症 状 を 記 載 す る ．
＜ 古 典 型 ＞
古 典 型 は ， 古 く か ら 知 ら れ て い る 典 型 的 な 脳 腱 黄 色 腫 症 の 病 型 で あ る 7)． 古 典 型 は 新 生 児 期 ～ 小 児 期 に 発 症 す る こ と が 多 く ，初 発 症 状 と し て は ，遷 延 性 黄 疸・胆 汁 う っ 滞 ，下 痢 ， 白 内 障 ，精 神 発 達 遅 滞 ，て ん か ん ，歩 行 障 害 が 多 い 7 , 8)．本 症 で 最 も 早 期 に 出 現 し う る 症 状 は ， 遷 延 性 黄 疸 ・ 胆 汁 う っ 滞 で あ り ， 一 定 数 の 患 者 に 新 生 児 期 の 遷 延 性 黄 疸 の 既 往 が あ る こ と が 明 ら か に な っ て い る（ 後 述 ）9 , 1 0)．下 痢 は ，10 歳 未 満 で 発 症 す る こ と が 多 く 7 , 1 0)，約 半 数 の 患 者 が 小 児 期 に 下 痢 を 反 復 し 小 児 科 医 を 受 診 し て い る と の 報 告 が あ る 1 0)．白 内 障 は ， 71～96%の 患 者 で 認 め ら れ 7 , 8 , 1 0 - 1 2)，10 歳 代 に 気 づ か れ る こ と が 多 い 7 , 1 0)． 以 上 か ら ， 慢 性 の 下 痢 や 白 内 障 を 有 す る 小 児 に 遭 遇 し た 場 合 ， 脳 腱 黄 色 腫 症 を 疑 う べ き で あ る と の 指 摘 が あ る 1 3)．
腱 黄 色 腫 は 20 歳 代 に 生 じ る こ と が 多 く 7 , 1 0)， ア キ レ ス 腱 に 好 発 す る が ， 膝 （ 膝 蓋 腱 ）・
肘（ 上 腕 三 頭 筋 の 腱 ）・手 指 伸 筋 の 腱 な ど 他 の 部 位 に 見 ら れ る こ と も あ る ．ま た ，本 症 患 者 で も 経 過 を 通 し て 腱 黄 色 腫 が 認 め ら れ な い 症 例 も 稀 で は な い 7 , 8 , 1 0 , 1 2)こ と に 注 意 が 必 要 で あ る ．若 年 性 の 骨 粗 鬆 症 も 本 症 に 特 徴 的 で あ り ，そ の 頻 度 は 21%～67%で 1 0 , 11)，30 歳 代 の 発 症 が 多 い 1 0)． 動 脈 硬 化 に よ る 冠 動 脈 疾 患 の 合 併 も 報 告 さ れ て い る 1 4 , 1 5)．
本 症 に お け る 神 経 症 状 は ， 精 神 発 達 遅 滞 ， 認 知 機 能 障 害 ， 小 脳 失 調 ， ジ ス ト ニ ア や パ ー キ ン ソ ニ ズ ム な ど の 錐 体 外 路 症 状 ， 錐 体 路 障 害 に よ る 痙 性 歩 行 ， て ん か ん ， 末 梢 神 経 障 害 な ど 多 彩 で あ る ． 個 々 の 症 状 の 出 現 頻 度 は ， 錐 体 路 徴 候 が 64%～100%， 小 脳 失 調 が 36%
～89%，知 的 障 害 が 48%～61%，精 神 症 状 が 44%～61%，て ん か ん が 26%～33%，パ ー キ ン ソ ニ ズ ム が 9%と 報 告 さ れ て お り ， 末 梢 神 経 障 害 も 神 経 生 理 学 的 検 査 で の み 検 出 さ れ る 潜 在 性 の 障 害 も 含 め る と 41%～79%と 高 頻 度 に 認 め ら れ る 7 , 8 , 1 0 , 1 2)． 神 経 症 状 の 平 均 的 な 出 現 年 齢 は ， 知 的 障 害 が 10 歳 未 満 ， て ん か ん が 10 歳 代 ～20 歳 代 ， 錐 体 路 徴 候 ・ 小 脳 失 調 ・ 精 神 症 状 が 20歳 代 ， パ ー キ ン ソ ニ ズ ム が 30 歳 代 と 報 告 さ れ て い る 7 , 1 0)．
＜ 脊 髄 型 ＞
古 典 型 と は 別 に ， 下 肢 の 痙 性 や 感 覚 障 害 な ど の 慢 性 に 進 行 す る ミ エ ロ パ チ ー を 主 症 状 と す る 脊 髄 型 の 病 型 が 存 在 す る こ と が ， オ ラ ン ダ や ス ペ イ ン か ら 報 告 さ れ て い る 8 , 1 6)． こ れ ら の 論 文 に 記 載 さ れ て い る 脊 髄 型 の 症 例 は ， 痙 性 麻 痺 以 外 の 高 度 の 神 経 症 状 ， 腱 黄 色 腫 ， 下 痢 を 呈 す る 例 は 比 較 的 少 な く ， 古 典 型 に 比 べ 比 較 的 予 後 が 良 好 で あ る 8 , 1 6)． 画 像 所 見 と し て は ， 頚 髄 ～ 胸 髄 の 側 索 お よ び 後 索 に 長 軸 方 向 に 長 い T2 強 調 像 高 信 号 病 変 を 呈 す る 症 例 が 多 い （ 後 述 ）．
上 記 の 症 例 に 加 え ， 近 年 ， ミ エ ロ パ チ ー 以 外 の 神 経 症 状 を 全 く 欠 く ， 純 粋 な 脊 髄 型 の 脳 腱 黄 色 腫 症 が 数 例 報 告 さ れ て い る 1 7 - 2 0)．こ の う ち 2 例 は 本 邦 か ら の 報 告 で あ り ，い ず れ の 症 例 も 成 人 発 症 で 緩 徐 進 行 性 の 痙 性 対 麻 痺 と 脊 髄 性 感 覚 障 害 に よ る 歩 行 障 害 を 主 訴 に 神 経 内 科 を 受 診 し て い る 1 7 , 1 8)．こ れ ら の 報 告 か ら ，原 因 不 明 の 痙 性 対 麻 痺 や ミ エ ロ パ チ ー と し て 見 逃 さ れ て い る 脳 腱 黄 色 腫 症 患 者 が 存 在 す る 可 能 性 が あ り ， 慢 性 に 進 行 す る ミ エ ロ パ チ ー の 鑑 別 と し て 本 症 を 考 慮 す べ き で あ る ．
＜ 新 生 児 胆 汁 う っ 滞 型 ＞
脳 腱 黄 色 腫 症 で 最 も 早 期 に 出 現 し う る 臨 床 症 状 は ， 新 生 児 期 か ら 乳 児 期 の 遷 延 性 黄 疸 や 胆 汁 う っ 滞 で あ り ， 多 く の 症 例 は 原 因 不 明 の い わ ゆ る 新 生 児 肝 炎 ・ 乳 児 肝 炎 な ど と 診 断 さ れ て い る ． 脳 腱 黄 色 腫 症 と 診 断 さ れ た 患 者 の 後 方 視 的 検 討 9 , 1 0)に よ る と ， 新 生 児 期 か ら 乳 児 期 に 明 ら か な 遷 延 性 黄 疸 や 胆 汁 う っ 滞 所 見 の 記 録 が 残 っ て い た の は 11%～15%で あ っ た が ， 記 録 が 残 っ て い な か っ た り 見 過 ご さ れ て い た 症 例 が 多 い と 考 え ら れ ， 実 際 の 新 生 児 期 か ら 乳 児 期 の 遷 延 性 胆 汁 う っ 滞 の 頻 度 は よ り 高 い と 予 想 さ れ る ． 記 録 が 確 認 さ れ た 症 例 の 中 に は 2ヶ 月 ～8 ヶ 月 間 に 及 ぶ 黄 疸 の 遷 延 を 認 め る 例 も あ る が ， 基 本 的 に 乳 児 期 に 自 然 軽 快 し て い る 9)． し か し ， 肝 不 全 が 進 行 し 生 後 4ヶ 月 で 死 亡 し た 症 例 2 1)や ， 本 症 罹 患 者 の 同 胞 が 13ヶ 月 齢 時 に 胆 汁 う っ 滞 を 伴 っ て 死 亡 し た と い う 報 告 9)も み ら れ る ． ま た ， 本 症 患 者 の 同 胞 で 胎 児 期 に 死 亡 し た も の が 44家 系 中 4 名 存 在 し た と 報 告 さ れ て い る 9)． 乳 児 期 の 胆 汁 う っ 滞 に 関 し て 詳 細 な 経 過 報 告 の あ る 症 例 で は ， い ず れ も ト ラ ン ス ア ミ ナ ー ゼ と ア ル カ リ フ ォ ス フ ァ タ ー ゼ の 上 昇 は 認 め た も の の ， γ グ ル タ ミ ル ト ラ ン ス ペ プ チ ダ ー ゼ
（γGTP） は 上 昇 し て い な か っ た 9 , 2 1 , 2 2)． こ れ は ， 胆 汁 う っ 滞 の 原 因 が 胆 汁 酸 合 成 障 害 に よ る 胆 汁 分 泌 障 害 で あ る た め ， 胆 管 の 障 害 が 起 こ り に く く γGTP が 上 昇 し な い た め と 考 え ら
れ て い る ． 従 っ て ， 新 生 児 期 ・ 乳 児 期 の 胆 汁 う っ 滞 を 示 す 例 で こ の よ う な 逸 脱 酵 素 の パ タ ー ン を と っ て い る 場 合 に は ， 脳 腱 黄 色 腫 症 を よ り 強 く 疑 う 必 要 が あ る 2 1)． 乳 児 期 に 肝 生 検 を 施 行 し た 例 で は ， 巨 細 胞 の 出 現 と リ ン パ 球 浸 潤 ， 胆 汁 う っ 滞 等 を 呈 す る 非 特 異 的 肝 炎 の 所 見 で あ っ た と 報 告 さ れ て い る 9 , 2 1 , 2 2)．
新 生 児 期 か ら 乳 児 期 に 胆 汁 う っ 滞 を 呈 し た 脳 腱 黄 色 腫 症 患 者 の 予 後 に 関 す る 前 向 き 研 究 は な く ， こ れ ら の 症 例 の 何%が 将 来 古 典 型 ま た は 脊 髄 型 の 脳 腱 黄 色 腫 症 に 移 行 す る の か は 不 明 で あ る ．
検 査 所 見
＜ 生 化 学 的 検 査 ＞
脳 腱 黄 色 腫 症 で は ，27-水 酸 化 酵 素 の 活 性 低 下 に よ る 生 化 学 検 査 異 常 が 認 め ら れ る
（ 図 ）． 最 も 重 要 な の は 血 清 コ レ ス タ ノ ー ル 高 値 で あ り ， 本 邦 で は SRL で 測 定 可 能 で あ る ． 本 邦 で 実 施 し た 全 国 調 査 に お け る 脳 腱 黄 色 腫 症 患 者 （ 全 例 成 人 ） の 血 清 コ レ ス タ ノ ー ル の 平 均 値 は 21.410.5 μg/mL（5.8～49.6 μg/mL） で あ っ た （ 健 常 者 の 平 均 値 SD: 2.35
± 0.73 μg/mL，SRL の デ ー タ ）． 海 外 の 複 数 の 多 数 例 の 検 討 で も 乳 幼 児 （2.9～5.0歳 ） を 含 む 全 例 （130 例 ） で 血 清 コ レ ス タ ノ ー ル の 上 昇 が 認 め ら れ て い る 7 , 8 , 1 0 - 1 2)．
本 症 患 者 で は 尿 中 へ の 胆 汁 ア ル コ ー ル 排 泄 増 加 も 認 め ら れ る が ， 現 在 本 邦 で 臨 床 検 査 と し て 測 定 可 能 な 検 査 施 設 は 存 在 し な い ．
＜ 画 像 検 査 ＞
MRI で 両 側 性 に 小 脳 歯 状 核 ， 淡 蒼 球 ， 皮 質 脊 髄 路 ， 小 脳 脚 ， 脳 室 周 囲 白 質 に T2強 調 像 高 信 号 を 認 め る こ と が 本 症 の 特 徴 で あ る ． 病 変 の 出 現 頻 度 は ， 脳 室 周 囲 白 質 が 71～
100%， 歯 状 核 が 76～79%， 皮 質 脊 髄 路 が 67～86%， 淡 蒼 球 が 63～86%と 報 告 さ れ て い る
7 , 2 3 , 2 4)． さ ら に ， ミ エ ロ パ チ ー を 呈 す る 症 例 で は ， 頚 髄 ～ 胸 髄 の 側 索 お よ び 後 索 に T2 強
調 像 高 信 号 を 認 め る 場 合 が あ る 1 6 , 1 7)．
腱 黄 色 腫 も MRIを 用 い る こ と に よ り 定 量 的 な 評 価 が 可 能 で あ る ． ま た ， 理 学 所 見 や MRI で 腱 黄 色 腫 が 明 ら か で な い 患 者 に お い て ，6 7Gaシ ン チ グ ラ フ ィ ー で 微 細 な 黄 色 腫 が 検 出 さ れ た 報 告 も あ る 1 7)．
＜ 遺 伝 子 検 査 ＞
脳 腱 黄 色 腫 症 の 原 因 遺 伝 子 は ，CYP27A1 遺 伝 子 で あ り ， 患 者 は 変 異 を ホ モ 接 合 体 ま た は 複 合 へ テ ロ 接 合 体 で 有 す る ． こ れ ま で に 50 種 類 以 上 の 変 異 が 報 告 さ れ て お り ， ミ ス セ ン ス 変 異 が 65%， ナ ン セ ン ス 変 異 が 20%， 欠 失 ・ 挿 入 変 異 が 16%， ス プ ラ イ ス 変 異 が 18%を 占 め る 2 5)． 明 ら か な 臨 床 型 と 表 現 型 と の 相 関 は 見 い だ さ れ て い な い ．CYP27A1 遺 伝 子 以 外 の 原 因 遺 伝 子 は 知 ら れ て い な い ．
脳 腱 黄 色 腫 症 の 診 断 基 準 A 症 状
1. 腱 黄 色 腫
2. 進 行 性 の 神 経 症 状 ま た は 精 神 発 達 遅 滞* 3. 若 年 発 症 の 白 内 障
4. 若 年 発 症 の 冠 動 脈 疾 患
5. 小 児 ～ 若 年 発 症 の 慢 性 の 下 痢 6. 若 年 発 症 の 骨 粗 鬆 症
7. 新 生 児 ～ 乳 児 期 の 遷 延 性 黄 疸 ・ 胆 汁 う っ 滞
*進行性の神経症状としては，認知機能障害，小脳症状，錐体路症状，錐体外路症状，けいれ ん，脊髄性感覚障害，末梢神経障害などの頻度が高 い
B 生 化 学 的 検 査 所 見
血 清 コ レ ス タ ノ ー ル 濃 度 4.5 μg/mL 以 上
（ 健 常 者 の 平 均 値 SD： 2.35 0.73 μg/mL） C 遺 伝 学 的 検 査
CYP27A1 遺 伝 子 の 変 異
（ 変 異 を ホ モ 接 合 体 ま た は 複 合 へ テ ロ 接 合 体 で 認 め る ） D 鑑 別 診 断
以 下 の 疾 患 に よ る 血 清 コ レ ス タ ノ ー ル 高 値 を 除 外 す る ． 家 族 性 高 コ レ ス テ ロ ー ル 血 症
シ ト ス テ ロ ー ル 血 症 閉 塞 性 胆 道 疾 患 甲 状 腺 機 能 低 下 症
上 記 疾 患 の 鑑 別 が 困 難 な 場 合 や 上 記 疾 患 と 脳 腱 黄 色 腫 症 の 合 併 が 否 定 で き な い 場 合 は ， CYP27A1 遺 伝 子 検 査 を 実 施 す る ．CYP27A1 遺 伝 子 の 病 原 性 変 異 が 確 認 さ れ た 場 合 は ， 上 記 の 疾 患 を 合 併 し て い て も 脳 腱 黄 色 腫 症 の 診 断 が 可 能 で あ る ．
＜ 診 断 の カ テ ゴ リ ー ＞
Definite： A の 1項 目 以 上 ＋B + C+ D Probable： A の 1項 目 以 上 ＋B + D Possible： A の 1項 目 以 上 ＋B
重 症 度 分 類
文 末 の 表 を 参 考 に 重 症 度 を 決 定 す る ．
鑑 別 診 断
腱 黄 色 腫 と 血 清 コ レ ス タ ノ ー ル 高 値 を 呈 す る 家 族 性 高 コ レ ス テ ロ ー ル 血 症 と シ ト ス テ ロ ー ル 血 症 が 重 要 な 鑑 別 疾 患 と な る ． 但 し ， こ れ ら の 疾 患 で は ， 胆 汁 う っ 滞 ， 慢 性 の 下 痢 ， 白 内 障 ， 骨 粗 鬆 症 ， 神 経 症 状 を 呈 す る こ と は な い た め ， こ れ ら の 症 状 を 認 め る 場 合 は 脳 腱 黄 色 腫 症 が 強 く 疑 わ れ る ． こ の 他 ， 閉 塞 性 胆 道 疾 患 や 甲 状 腺 機 能 低 下 症 で 血 清 コ レ ス タ ノ ー ル が 上 昇 す る 場 合 が あ り 鑑 別 が 必 要 で あ る ．
神 経 症 状 の 観 点 か ら は ， 脊 髄 小 脳 変 性 症 や 痙 性 対 麻 痺 と の 鑑 別 が 重 要 で あ る ． 原 因 が 特 定 で き な い 小 脳 失 調 症 や 痙 性 麻 痺 の 症 例 ， 特 に MRI で 小 脳 歯 状 核 ， 淡 蒼 球 ， 皮 質 脊 髄 路 ， 小 脳 脚 ， 脳 室 周 囲 白 質 ， ま た は 頚 髄 ～ 胸 髄 の 側 索 お よ び 後 索 に T2強 調 像 高 信 号 を 認 め る 症 例 で は ， 本 症 を 疑 い 血 清 コ レ ス タ ノ ー ル の 測 定 を 実 施 す る 必 要 が あ る ．
治 療
＜ ケ ノ デ オ キ シ コ ー ル 酸 ＞
脳 腱 黄 色 腫 症 の 治 療 は ，CYP27A1 遺 伝 子 変 異 に 起 因 す る 胆 汁 酸 合 成 障 害 （ 図 ） に よ っ て 著 減 し て い る ケ ノ デ オ キ シ コ ー ル 酸 の 補 充 療 法 が 中 心 と な る ． ケ ノ デ オ キ シ コ ー ル 酸 投 与 に よ り 胆 汁 酸 合 成 経 路 の 律 速 酵 素 で あ る コ レ ス テ ロ ー ル 7α-水 酸 化 酵 素 へ の ネ ガ テ ィ ブ フ ィ ー ド バ ッ ク （ 図 ） が 正 常 化 し ， 血 清 コ レ ス タ ノ ー ル の 上 昇 や 尿 中 へ の 胆 汁 ア ル コ ー ル 排 泄 増 加 と い っ た 生 化 学 的 検 査 異 常 が 改 善 す る ． ま た ， そ の 結 果 と し て 組 織 へ の コ レ ス タ ノ ー ル の 蓄 積 が 抑 制 さ れ る ．
臨 床 的 に も ， ケ ノ デ オ キ シ コ ー ル 酸 の 投 与 に よ り 下 痢 は 速 や か に 改 善 し 2 6)， 腱 黄 色 腫 も 退 縮 傾 向 を 示 す 場 合 も あ る 2 7)． 骨 粗 鬆 症 に 関 し て も 骨 密 度 が 増 加 し た と す る 報 告 が あ る 2 8)． 認 知 機 能 ， 痙 性 麻 痺 ， 小 脳 症 状 ， 末 梢 神 経 障 害 な ど の 精 神 ・ 神 経 症 状 や 脳 波 所 見 に 関 し て も ， 早 期 治 療 に よ る 改 善 が 期 待 で き る 1 2 , 2 9)．
ケ ノ デ オ キ シ コ ー ル 酸 の 投 与 量 は 成 人 例 で は 750 mg/日 1 2)， 小 児 例 で は 15 mg/kg/日 2 9) が 推 奨 さ れ て い る ． 本 剤 の 副 作 用 と し て は 肝 機 能 障 害 が 多 く ， こ の た め 薬 剤 の 減 量 や 中 止 を せ ざ る を 得 な い 場 合 も あ る 1 7)． 乳 幼 児 で は 本 剤 投 与 に よ り 肝 腫 大 を 伴 う 黄 疸 を 呈 し た 例 も 報 告 さ れ て い る 3 0)． こ の 症 例 で は ，5 mg/kg/日 の 投 与 量 で 治 療 を 再 開 し た と こ ろ ， 2.8 歳 ま で の 観 察 で 肝 機 能 障 害 の 再 燃 は な く ， 血 清 コ レ ス タ ノ ー ル も 基 準 値 内 に 維 持 さ れ ， 精 神 運 動 発 達 も 良 好 に 経 過 し た と 報 告 さ れ て い る 3 0)． 同 様 に ， 比 較 的 低 用 量 で も 血 清 コ レ ス タ ノ ー ル の 低 下 が 認 め ら れ る 症 例 が あ り ， 推 奨 量 で の 治 療 が 困 難 な 場 合 に は ， 副 作 用 が な い 範 囲 の 投 与 量 で の 継 続 が 望 ま し い ．
本 邦 で は ケ ノ デ オ キ シ コ ー ル 酸 （ チ ノ カ プ セ ル） は 胆 石 症 に 対 し て 認 可 さ れ て お り ，
脳 腱 黄 色 腫 症 に 対 す る 使 用 は 保 険 適 応 外 と な る ．
＜ ヒ ド ロ キ シ メ チ ル グ ル タ リ ル CoA（HMG-CoA） 還 元 酵 素 阻 害 薬 ＞
HMG-CoA還 元 酵 素 阻 害 薬 （ ス タ チ ン 製 剤 ） は 高 コ レ ス テ ロ ー ル 血 症 の 治 療 薬 と し て 広 く 用 い ら れ て い る が ， 本 剤 に よ り コ レ ス タ ノ ー ル の 産 生 も 抑 制 さ れ る （ 図 ） 可 能 性 が 高 い こ と か ら ， 脳 腱 黄 色 腫 症 に 対 し て も ス タ チ ン 製 剤 に よ る 治 療 が 試 み ら れ て い る （ 保 険 適 応 外 ）． ス タ チ ン 製 剤 単 独 の 有 効 性 に 関 し て は ， ロ バ ス タ チ ン （13mg/日 ） で 血 清 コ レ ス タ ノ ー ル の 正 常 化 と 黄 色 腫 の 縮 小 が 認 め ら れ た と の 報 告 3 1)が あ る 一 方 で ， ロ バ ス タ チ ン
（40mg/日 ） は 血 清 コ レ ス タ ノ ー ル 値 を 低 下 さ せ な か っ た と の 報 告 も あ り 3 2)， そ の 評 価 は 一 定 し て い な い ．
多 く の 症 例 で は ケ ノ デ オ キ シ コ ー ル 酸 と の 併 用 で ス タ チ ン 製 剤 が 用 い ら れ て お り ， ケ ノ デ オ キ シ コ ー ル 酸 に ス タ チ ン 製 剤 を 追 加 す る こ と に よ り 血 清 コ レ ス タ ノ ー ル の 更 な る 低 下 が 認 め ら れ た 報 告 2 7 , 3 3)や ， 尿 中 へ の 胆 汁 ア ル コ ー ル 排 泄 が 正 常 化 し た と の 報 告 が あ る
3 4)． 一 方 ， 併 用 療 法 か ら ス タ チ ン 製 剤 単 独 へ 変 更 す る こ と で ， コ レ ス タ ノ ー ル の 再 上 昇 と と も に 臨 床 症 状 の 増 悪 を き た し た と の 報 告 も あ る 2 7 , 3 4)．
＜LDL ア フ ェ レ ー シ ス ＞
LDL ア フ ェ レ ー シ ス に よ り 脳 腱 黄 色 腫 症 患 者 の 血 清 コ レ ス タ ノ ー ル の 低 下 が 認 め ら れ る が （ 保 険 適 応 外 ）， そ の 臨 床 症 状 に 対 す る 効 果 に つ い て は 一 定 の 見 解 は 得 ら れ て い な い
3 5 - 3 7)． ま た ，LDLア フ ェ レ ー シ ス の 2 週 間 後 に は 血 清 コ レ ス タ ノ ー ル は 前 値 に 戻 っ て し
ま う こ と が 報 告 さ れ て い る 3 7)． 脳 腱 黄 色 腫 症 で は 長 期 的 な 疾 患 管 理 が 必 要 で あ る こ と や ， 治 療 侵 襲 性 と い う 観 点 か ら ，LDL ア フ ェ レ ー シ ス は 本 症 の 治 療 と し て 現 実 的 な 選 択 で は な い と す る 意 見 が あ る 3 8)．
＜ 個 々 の 症 状 に 対 す る 治 療 ＞
脳 腱 黄 色 腫 症 の 全 身 症 状 の う ち 高 頻 度 に 認 め ら れ る 白 内 障 は 手 術 療 法 の 適 応 と な る ． 腱 黄 色 腫 に 関 し て は ， 疼 痛 や 機 能 障 害 を 呈 す る 場 合 や 整 容 上 の 問 題 が あ る 場 合 に は 手 術 療 法 を 考 慮 す る 3 9 , 4 0)．
本 症 に 関 連 し た 精 神 ・ 神 経 症 状 は 多 彩 で あ り ， 個 々 の 症 状 に 対 す る 対 症 療 法 が 必 要 と な る ． 具 体 的 に は ， う つ な ど の 精 神 症 状 に 対 す る 薬 物 療 法 4 1)， て ん か ん に 対 す る 抗 て ん か
ん 薬 4 2 , 4 3)， パ ー キ ン ソ ニ ズ ム に 対 す る L-ド ー パ 療 法 4 4)， ジ ス ト ニ ア に 対 す る ボ ツ リ ヌ ス
療 法 4 5)な ど が 挙 げ ら れ る ． て ん か ん は ， 抗 て ん か ん 薬 で コ ン ト ロ ー ル 良 好 な 例 が 多 い
7)． パ ー キ ン ソ ニ ズ ム に 関 し て は ，L-ド ー パ の 効 果 は 限 定 的 で あ り ， ケ ノ デ オ キ シ コ ー ル 酸 に よ る 治 療 に も か か わ ら ず 進 行 性 の 経 過 を と る 例 が 多 い と さ れ て い る 4 4)．
確 定 診 断 後 の フ ォ ロ ー ア ッ プ の 指 針
新 生 児 ～ 乳 児 期 の 遷 延 性 黄 疸 ・ 胆 汁 う っ 滞 や 冠 動 脈 疾 患 の 急 性 期 ， 白 内 障 や 腱 黄 色 腫 症 に 対 す る 外 科 的 手 術 の 際 に は 入 院 管 理 が 必 要 で あ る ． 状 態 が 落 ち 着 い て い れ ば ，1～3ヶ 月 毎 の 外 来 評 価 を 実 施 す る ．
外 来 で は ， 一 般 的 な 身 体 所 見 に 加 え ， 神 経 学 的 な 評 価 を 行 う ．
一 般 的 な 血 液 生 化 学 検 査 （ 血 算 ， 肝 ・ 腎 機 能 ， 脂 質 ） は 年 2回 程 度 ， 治 療 薬 変 更 後 や 異 常 値 が 認 め ら れ た 際 に は よ り 頻 回 に 実 施 す る ．
血 清 コ レ ス タ ノ ー ル （ 保 険 適 応 外 ） は 治 療 効 果 判 定 の 指 標 と な る た め ， 最 低 年 1 回 ， 治 療 薬 変 更 後 は よ り 頻 回 に 検 査 す る こ と が 推 奨 さ れ る ．
白 内 障 な ど の 眼 科 的 評 価 ， 骨 密 度 の 測 定 ， 心 電 図 ・ 胸 部 レ ン ト ゲ ン ・ 心 エ コ ー な ど に よ る 心 機 能 評 価 ， 脳 ・ 脊 髄 MRI， 脳 波 ， 神 経 生 理 検 査 は ， 各 症 状 の 好 発 年 齢 や 状 況 に 応 じ て 1～ 数 年 ご と に 実 施 す る ．
予 後
新 生 児 ～ 乳 児 期 に 肝 不 全 や 胆 汁 う っ 滞 で 死 亡 す る 場 合 が あ る 9 , 2 1)． 小 児 期 以 降 は ， 精 神 ・ 神 経 症 状 の 重 症 度 が 患 者 の QOL を 大 き く 左 右 す る ． ま た ， 本 症 に お い て 生 じ う る 若 年 性 動 脈 硬 化 症 ・ 心 血 管 病 変 は ， 成 人 以 降 に 致 死 的 な イ ベ ン ト と な り う る 1 5)． 治 療 前 の 血 清 コ レ ス タ ノ ー ル 値 と 治 療 反 応 性 と の 相 関 は な い と さ れ て い る 8)．
脳 腱 黄 色 腫 症 は 治 療 可 能 な 疾 患 で あ り 早 期 治 療 に よ り 良 好 な 経 過 を と り う る が ， 一 旦 重 篤 な 精 神 ・ 神 経 症 状 が 確 立 し て し ま う と 治 療 に よ る 症 状 の 改 善 は 限 定 的 で あ り ， 神 経 症 状 が 進 行 し て い く こ と が 報 告 さ れ て い る 8 , 1 3)． 治 療 反 応 性 ， 機 能 予 後 ， 生 命 予 後 の 改 善 に は 早 期 診 断 ・ 早 期 治 療 が 極 め て 重 要 で あ る 4 6)．
文 献
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重 症 度 分 類 表
modified Rankin Scale (mRS)， 食 事 ・ 栄 養 ， 呼 吸 の そ れ ぞ れ の 評 価 ス ケ ー ル を 用 い て ， い ず れ か が3以 上 を 対 象 と す る ．
日 本 版modified Rankin Scale (mRS) 判 定 基 準 書
modi fied R an kin S cal e 参 考 に す べ き 点
0
1
2
3
4
5
6
ま っ た く 症 候 が な い
症 候 は あ っ て も 明 ら か な 障 害 は な い ： 日 常 の 勤 め や 活 動 は 行 え る
軽 度 の 障 害 ：
発 症 以 前 の 活 動 が す べ て 行 え る わ け で は な い が ， 自 分 の 身 の 回 り の こ と は 介 助 な し に 行 え る
中 等 度 の 障 害 ：
何 ら か の 介 助 を 必 要 と す る が ， 歩 行 は 介 助 な し に 行 え る
中 等 度 か ら 重 度 の 障 害 ：
歩 行 や 身 体 的 要 求 に は 介 助 が 必 要 で あ る
重 度 の 障 害 ：
寝 た き り ， 失 禁 状 態 ， 常 に 介 護 と 見 守 り を 必 要 と す る
死 亡
自 覚 症 状 お よ び 他 覚 徴 候 が と も に な い 状 態 で あ る
自 覚 症 状 お よ び 他 覚 症 状 は あ る が ， 発 症 以 前 か ら 行 っ て い た 仕 事 や 活 動 に 制 限 は な い 状 態 で あ る
発 症 以 前 か ら 行 っ て い た 仕 事 や 活 動 に 制 限 は あ る が ， 日 常 生 活 は 自 立 し て い る 状 態 で あ る
買 い 物 や 公 共 交 通 機 関 を 利 用 し た 外 出 な ど に は 介 助 を 必 要 と す る が ， 通 常 歩 行 ， 食 事 ， 身 だ し な み の 維 持 ， ト イ レ な ど に は 介 助 を 必 要 と し な い 状 態 で あ る
通 常 歩 行 ， 食 事 ， 身 だ し な み の 維 持 ， ト イ レ な ど に は 介 助 を 必 要 と す る が ， 持 続 的 な 介 護 は 必 要 と し な い 状 態 で あ る
常 に 誰 か の 介 助 を 必 要 と す る 状 態 で あ る 常 に 誰 か の 介 助 を 必 要 と す る 状 態 で あ る
日 本 脳 卒 中 学 会 版
食 事 ・ 栄 養 (N) 0. 症 候 な し ．
1. 時 に む せ る ， 食 事 動 作 が ぎ こ ち な い な ど の 症 候 が あ る が ， 社 会 生 活 ・ 日 常 生 活 に 支 障 な い ．
2. 食 物 形 態 の 工 夫 や ， 食 事 時 の 道 具 の 工 夫 を 必 要 と す る ． 3. 食 事 ・ 栄 養 摂 取 に 何 ら か の 介 助 を 要 す る ．
4. 補 助 的 な 非 経 口 的 栄 養 摂 取 （ 経 管 栄 養 ， 中 心 静 脈 栄 養 な ど ） を 必 要 と す る ． 5. 全 面 的 に 非 経 口 的 栄 養 摂 取 に 依 存 し て い る ．
呼 吸 (R) 0. 症 候 な し ．
1. 肺 活 量 の 低 下 な ど の 所 見 は あ る が ， 社 会 生 活 ・ 日 常 生 活 に 支 障 な い ． 2. 呼 吸 障 害 の た め に 軽 度 の 息 切 れ な ど の 症 状 が あ る ．
3. 呼 吸 症 状 が 睡 眠 の 妨 げ に な る ， あ る い は 着 替 え な ど の 日 常 生 活 動 作 で 息 切 れ が 生 じ る ． 4. 喀 痰 の 吸 引 あ る い は 間 欠 的 な 換 気 補 助 装 置 使 用 が 必 要 ．
5. 気 管 切 開 あ る い は 継 続 的 な 換 気 補 助 装 置 使 用 が 必 要 ．
※ 診 断 基 準 及 び 重 症 度 分 類 の 適 応 に お け る 留 意 事 項
1. 病 名 診 断 に 用 い る 臨 床 症 状 ， 検 査 所 見 等 に 関 し て ， 診 断 基 準 上 に 特 段 の 規 定 が な い 場 合 に は ， い ず れ の 時 期 の も の を 用 い て も 差 し 支 え な い （ た だ し ， 当 該 疾 病 の 経 過 を 示 す 臨 床 症 状 等 で あ っ て ， 確 認 可 能 な も の に 限 る ） ．
2. 治 療 開 始 後 に お け る 重 症 度 分 類 に つ い て は ， 適 切 な 医 学 的 管 理 の 下 で 治 療 が 行 わ れ て い る 状 態 で ， 直 近 ６ ヵ 月 間 で 最 も 悪 い 状 態 を 医 師 が 判 断 す る こ と と す る ．
3. な お ， 症 状 の 程 度 が 上 記 の 重 症 度 分 類 等 で 一 定 以 上 に 該 当 し な い 者 で あ る が ， 高 額 な 医 療 を 継 続 す る こ と が 必 要 な 者 に つ い て は ， 医 療 費 助 成 の 対 象 と す る ．
