G蛋白異常による内分泌疾患

内分泌・糖尿病科，

l)l( : 57 ・63 , 1995 l : 57

陸軍ヨ

ホルモン受容機構異常疾患

G

蛋白異常による

内分泌疾患＊

吉 本 勝 彦 帥

斎 藤 史 郎 山

Key words : G p,nietor GH-producing yratiutip adenoma, Thyroid or,tum McCune-Albright syndrome, Pseudohypoparathyroidism

は じ め に

G

蛋白は，細胞膜の内側に存在し細胞外から

の多数のシグナルを統合して細胞応答を調節す

る多機能

GTP

結合蛋白質である.

Rodobell

と

Gilman

が，”

G

蛋白”の領域で

1994

年のノーベル

生理学・医学賞を受賞したことは記憶に新し

しE

本稿ではホルモンと神経伝達物質による情報

伝達系にトランスデユーサーとして機能するヘ

テロ 三量体

G

蛋白（以下

G

蛋白と呼ぶ）の異常と

内分泌疾患に関連する最近の知見を中心に解説

する．

G

蛋白の種類

G

蛋白は細胞膜を

7

回貫通する構造を有する

受容体（例外として細胞膜を

1

回しか貫通しない

I

G

F

-1

1

受容体が

G

i2

を介して作用する）とアデニ

ル酸シクラーゼ，ホスホリパーゼ、A

,

2

,

C

D ，イ

オンチャンネルなどの効果器との聞に存在し，

細胞外シグナルを細胞内に増幅（場合によっては

減弱）して伝達する役割を有する．

G

蛋白は，分子量の大きい順に

α

（

39・46kD),

,

8

(37kD), y (7 ・8kD

）

の

3

つの異なるサブユニ ッ

トよりなるヘテロ三量体である．このうち αサ

ブユニ ッ トが受容体と効果器との間の特異性を

決定し，現在までに約20 種見出されている（表

1 )

.これらの αサブユニットは構造が類似して

いても，その機能は著しく異なる． 一方 戸サブ

ユニットは

5

種

， y サブユニットは

6

種存在す

ることが知られている.

3

(

y

サブユニ ッ トは通

常の条件では解離せず，

α

サブユニ ッ トに対す

表

1

Gα

サブユニットの種類

クラス

メンバー

修飾する毒素

機能 αs αs

，

αolf

コレラ毒素

アデニル酸シクラーゼの活性化

Ca2

＋チャンネルの調節

αi αi-1

，

αi・2

，

αi-3

，

αo,

百日咳毒素

アデニル酸シクラーゼ抑制

αt・1

，

αt・,2 a gust

，

αz α q α q

，

α11

，

α14

，

α15

，

α16 α 1 2 α 1 2

，

α13 ホneircondE esaesid eud Gotnietor-p se1tilamronba K + , Ca2

＋チャンネルの調節

cGMP

ホスホジエステラーゼの活性化

ホスホリパーゼ C の活性化

Na +/K

＋交換の調節

料okhiustaK YOSHIMOTO , M. 0 ・徳島大学医学部臨床分子栄養学 〔さf077,! 徳島市蔵本町3・81・51〕；aukOst tnmertapeD Cfolacinil a n d rlaucleoM noitirtuN , loohcS Mfoencidie , The ytisrevinU ,amihsuoTkfo amhiuskoT 770 , JAPAN 料 ホorihS SA 汀O ,M.D .

：同第一内

科

， 百

e F1tsri tnetmrapeD Ifolanretn neciiedM

1 : 58 内分泌・糖尿病科第

1

巻 第

l

号 帽 嶋 司 咽 町 ー ー...

・

・

効果器

/ GTP

伊

On

GOP

←

GTP

図

1

G 蛋白の活性化（文献

52 よりヲ｜用）

る調節因子として作用しているが，最近

p

y

サ

ブユニット自体も効果器に対して機能的に作用

していることが明らかにされつつある．通常は

1

種の受容体と

1

種の

G

蛋白を介して情報が伝

達されるが，

l つの受容体が 2 種の G 蛋白を介

して作用する例（

TRH

受容体や

PTH

受容体は，

Gs

や

G

q を介して

cAMP

産生や

3

P

I

産生を高める）が

明らかにされている．

G

蛋白の活性化機構

α

サブユニット上に

GTP

の結合部位と分解活

性

（

GTPase

）がある．不活性（休止）状態では

α

，

(

3 '

y

サプユニットは複合体を形成し，

GDP

が

α

サブユニットに結合している．ホルモンなどのア

ゴニストが受容体に結合すると，受容体の構造変

化がおこり，

α

サブユニットより

GDP

が遊離す

る．そして細胞内に多く存在する

GTP

が空いた結

合部位に入り

α

サブユニ ッ トの構造変化を引き

起こす.

GTP

が結合して活性化された

α

サブユ

ニ ッ トは

p

y

サブユニットと解離し，細胞内内

側に沿って拡散し，アデニル酸シクラーゼなど

のエフェクタ一分子と連関する．通常，数秒の

間に

α

サブユニ ッ ト自体が有する

GTPase

活’性に

より

GTP

を

GDP

に分解し，自分自身でスイッチ

を切る（図

1 ) .最近の話題として

α

サブユニ ツ

トの

N

端側に脂肪酸が付加され，共役する受容

体の活性化に伴い

アシル化と脱アシル化が可

逆的に起こり，細胞内での局在（細胞膜あるいは

細胞質）を決定していることが示されている．

内分泌疾患における

G

蛋白異常

1 .成長ホルモン産生下垂体腺腫

V

a

l

l

a

r

らは

GH

産生下垂体腺腫において，

GH

基

礎分泌、と細胞内

cAMP

の基礎値が高く，細胞膜

アデニル酸シクラーゼ活性が著 しい高値を示す

ものが約

40%

存在することを見いだし，この原

因は

G

sの異常によるアデニル酸シクラーゼの持

続的活性化によると推定した

.)I

その後，これ ら

の腺腫の

Gsα

遺伝子の解析が行われ，

ADP

リボ

シル化を受けるコドン

1

2

0

のアルギニン残基，ま

たは

GTP

結合ドメイン内のコドン

2

2

7

のグルタミ

ン残基にミスセンス変異が認められた

2

）.これら

のアミノ酸置換部位はいずれも

Gs

a

の機能発現

に重要であり（図

2

），アミノ酸置換により

GTPase

活性の阻害が引き起こされ

Gsα

が活性状態のま

まになる．変異

G

α

s

は欧米において

GH

産生腺

腫の

30

～

40%

に検出され，この変異遺伝子をg

s

p

癌遺伝子とよぶことが提唱されている

3).

我々は，下垂体腺腫，甲状腺腫傷，副甲状腺

腫蕩，勝内分泌腫蕩，副腎皮質腫傷，褐色細胞

l : 5

9

内分泌腫蕩における

α

G

s

遺伝子の変異 表

2

変異例数

9

3 ）.図 4 に多発性内分泌腫傷症 l 型

（

MEN

) 患

l

者のGH およびPRL

産生下垂体腺腫のPCR-PIRA

の結果を示す.

4

例のGH 産生下垂体腺腫の他に

4

例の甲状腺乳頭癌，

1

例のアルドステロン産

生副腎皮質腺腫にコドン

1

0

2

の塩基置換を認めた

（

表

2 ）.変異が認められた 4 例のGH 産生下垂体

腺腫症例のうち，

GHRH

負荷試験を行 った

3 例

のGH の反応はすべて低反応を示した（表

3 ）.形

態学的には，症例

1

を除いて

3

例とも高密度に

分泌頼粒が存在するタイフ。

で、

あった．またPCR

－

直

接塩基配列決定法でも，

45

例中

2

例

（

4.4%

）に変

異を検出したのみであ ったの．我国の症例でGH

産生下垂体腺腫の短期培養を用いた成績

6

）では，

cAMP

の基礎値が高く，

GHRH

に対する

cAMP

反

応の不良なタイプは認め られないことより，我

国では

G s

α

遺伝子の異常を伴う

GH 産生下垂体

腺腫の頻度は低いと考えられる．

Gs

a

遺伝子の有無による年齢，性別，擢病期

間，手術による治癒率，再発率の差異は特に認

められない.

d

a

S

p

a

らの報告によれば，小さな腺

腫の割合が多く，

n

i

o

i

v

v

においてGHRH

に対す

る反応が低反応であり，

TRH

やドーパミン，ソ

マトスタチンに対する感受性が充進している傾

向を認めるという

.)7

しかし

GH 産生細胞にコレラ毒素を発現させ

G

s

α

を持続的に活性化させたトランスジェ

A 値 τnunu ハU A 『 nununUAUAU

’

i n v 症例数 A 斗 A U 司 ・ 4 q L O 0 2 2 4 J 司 L 司 3

2

3

2

1

2

2

勺₃

’

_I A ヲ バ 斗

2

0

0

下垂体腫蕩（5)3

GH

産生線腫

プロラクチノーマ

非機能性腺腫 甲状腺腫蕩（6)6

滞胞線腫

乳頭癌 低分化癌 未分化癌

髄様癌

副甲状腺腫傷 勝内分泌腫蕩 副腎皮質腫蕩 褐色細胞腫 腫蕩組織 計

E

n

d

o

c

r

i

n

o

l

o

g

y

&

y

g

o

l

o

t

e

b

a

i

D

y

l

u

J

5

9

9

1

て

，

図2

α

G

s

サブユニットの構造の模型図

C

端は受容体との結合に関与する

. N

端と，その他の一 部の部位は

F

yサプユニッ トとの結合に関与する. G,I G4,G5 部位はGTP との結合に， G2, G3 はGTPase 活性と GTP,GDP の交換に関与する （文献26 より 一部改変して引用）

腫の計2

0

0 例（表 2 ）において，

Gs

a

遺伝子の変異

をPCR-PIRA

n

I

-

r

e

m

i

r

P

(

汀

u

c

d

o

n

吋

o

i

t

c

i

r

t

s

e

R

)

s

i

s

y

l

a

n

A

法（図

3 ）によりスクリーニングを行い，塩基配

列決定により異常を同定した

.l4

PCR-PIRA

法

は

，

Gs

a

遺伝子コドン

1

2

0

あるいは

227

に変異が

存在すれば，

PCR

産物が特定の制限酵素で切断

可能となるようなミスマ ッチを

PCR

のプライ

マーに導入して，変異の有無を切断断片の長さ

でスクリーニングできる方法である.

PCR

産物

を制限酵素処理後，ポリアクリルアミドゲルで

泳動し，エチジウムブロマイド染色により，切

断の有無を検出する.

G

α

s

遺伝子コドン

0

1

2

の

CGT(Arg

）

か ら

TGT(Cys

）への変異検出用に，上

流プライマーとしてミスマ ッチの

A を導入した

プライマーを合成した．これらのプライマーを

用いると

I

O

l

b

p

が増幅され，

l

u

l

P

v

処理により，

変異を有する

DNA

断片より

78bp

と

23bp

の

2 つの

断片が生じるが，正常

DNA

は切断されない（図

I : 60

genomic

~:

DNA

"

5

・

－

－

，

，

，

，

，

mismatch

primer

201

S

・

1

nomal

l

e

e

l

a

l

/

DNA

P ー 「

一

一

一

GGCTGCCGT

template

－

一

一

CCGACGGCA

201S

・

7

・・・・

GGC&G

201AS

"

"

'

-s

’

₃

_’

5

’

内分泌・ 糖尿病科 第

1

巻 第

l

号

＼

c

。

d

。

n

1

2

0

「由－－圃「

一

一

一

一

－

GGCTGCiiGT-一

一

一

一

ー

CCGACG

品

CA

201S

・

7

・・・－－－－

GGC&G

PCR

30 c

y

c

l

e

↓

T

PCR

一一色

GC£GCCGT

一

一

GGC£G

CτGT

products

一

一

℃

CGirCGGCA

一

一

CCGirCG£CA

•

、

Pvu

I

I

diges

伽

／

Pvu

I

I

e

t

i

s

normal

mutated

1

0

1

bp

78

bp

23

bp

polyacrylamide

l

g

e

図

3 PCR-PIRA 法の概要

ニ ックマウスにおいては

GH 産生細胞の過形成

を認めるのみで，腺腫は発生しないことより の，

過形成か ら腺腫への移行には，他の遺伝子変化

が関与していると考えられる．

一方

，

GH 産生腺腫以外の下垂体腺腫において

は

，

T

o

r

d

j

m

a

n

ら

のは非機能性腺腫2

1 例中2例に Gs

α遺伝子の変異を，またW

n

o

m

s

i

a

l

l

i

ら

10

）

は2

2 例中

2例に

G

α 遺伝子および

s

G

α

2

i

遺伝子の変異

を，別の

l 例では

G

α

2

i

遺伝子単独の変異を認

めている． しかし，これ らの非機能性腺腫にお

ける

G

s

α

遺伝子の変異の意義 については明 らか

でない．

E

n

d

o

c

r

i

n

o

l

o

g

y

&

y

g

o

l

o

t

e

b

a

i

D

y

l

u

J

5

9

9

1

2

.

甲状腺腫蕩

最初に

Lyons

らにより機能性甲状腺腺腫の約

30%

に

G s

α

遺伝子の変異が報告されたの．我々

は先述のように甲状腺機能充進を伴わない乳頭

癌

30

例中

4

例に変異を認めた（表

2

）.我々は腫

傷組織における

cAMP

含量や

TSH

に対する

cAMP

反応にアいて検討していないが，

r

e

z

S

u

a

らは

3

5

例の乳頭癌中 3 例 に 変 異 を 認 め ， い ず れ も

cAMP

の基礎値が高く

TSH

に対して低反応であっ

たと報告している

II

）.また

i

z

k

t

e

r

G

o

らは，アメリ

カ人の甲状腺分化癌では

20%

に

Gsα

遺伝子の変

異を認めるのに対し，

ドイツ人の腫傷では73%

に変異を認め，変異の頻度に地域差が存在する

図

4

PCR-PIRA

法による

G

s

α

遺伝子コドン

0

1

2

変 異の検出 ミスマッチプライマーを用いて

PC R

で増幅後，

l

l

u

v

P

処理し，ポリアクリルアミドゲル電気泳動を行 った． レーン l官、者白血球，レーン 2：下垂体腺腫，レーン 3, 4 副甲状腺過形成，レーンテ7：陣内分泌腫蕩， レーン 8, 9: 母親の副甲状腺過形成，レ ーン

0

1

：母親白血球（M EN I.) レーン

2

にのみ変異由来の

p

b

8

7

のバンドと正常アレル由 来の

p

b

l

O

I

のバンドが認められ，この変異はヘテロ接合 性を示すことが明らかとな った．

I : 6

1

と報告している

21

）.その他に，

r

a

l

u

d

o

n

i

t

l

u

m

r

o

t

i

o

g

20

例中

l 例に，

1

i

昔、胞腺腫3

7 例中 l 例に変異が存

在するとの報告がある

).31

コドン

0

1

2

に変異を有する

G s

α

遺伝子を甲状

腺漉胞細胞に発現させるトランスジェニックマ

ウスを作成したところ，生後 8 か月頃より機能

性甲状腺腺腫が発生した

4)1 •この結果は，変異

GSα

遺伝子が細胞内

cA

九

P

1

濃度を高め，

1

5

2

1

e

n

i

・

d

o

i

の取り込みを増し

血柴甲状腺ホルモンの増加

のみならず，腫蕩形成にも関与していることを

示す．また

Muca

らは甲状腺細胞株である

FRTL5

細胞に変異を導入した

Gs

a

遺伝子を発現させる

と

，

TSH

非依存性に

FRTL5

細胞の増殖，分化が

促進することを報告している

)51 •

i

n

o

v

i

v

および、i

n v

o

r

t

i

で、の甲状腺

i

慮、胞細胞にお

ける

α

i

G

ー

l遺伝子の発現は

TSH

によ って厳密

に調節されている． しかしながら機能性甲状腺

腫では

TSH

の有無にかかわらず，その発現が常

に認められることより，腫蕩の自律増殖に関与

していると考えられる

.)61

3

.

副腎皮質腫蕩および卵巣腫蕩

Lyons

らにより副腎皮質腺腫および卵巣頼粒膜

細胞腫の一部に

G i

α

2

遺伝子の変異の存在が報

告された

3

）.その後，

8

1

個の副腎腫蕩について検

討されたが，

G s

α

遺伝子および

G i

α

2

遺伝子の

変異はいずれも認められていない

.7)1

幼児の両側性副腎皮質結節性過形成による

クツシング症候群で、は副腎組織や同一症例の肝と

白血球に

G

s

α

遺伝子の変異が報告されている陪）

4 .

McCune-Albright

症候群

M

c

C

u

n

e

-A

l

b

r

i

g

h

t

症候群は，下垂体腫蕩，甲状

腺機能充進症，性腺機能充進症，高コルチゾー

ル血症などの多内分泌腺の機能充進と，汎発性

線維素性骨炎および皮膚にカフェオレ様の色素

表

3

α

G

s

変異を有する

GH

産生下垂体腺腫症例の臨床像

GH

基礎値

PRL

基礎値

GHRH

負 荷 症例

(

n

g

/

d

l

)

)

l

d

/

g

n

(

GH

基礎値

GH15

分値 トルコ鞍形態＊

(

n

g

/

d

l

)

)

l

d

/

g

n

(

1

6

0

8

1

7

.

1

1

9

.

6

1

A

-

I

I

2

0

6

4

3

.

2

t

o

n

e

n

o

d

A

V

I

-3

9

6

.

8

9

.

7

0

.

1

1

_I

_I

。

”

4

8

4

0

.

6

9

.

3

4

8

.

8

4

0

V

I

-*

H

a

r

d

y

の分類による．

I : 62

沈着を示す疾患である．一般に家族性発症が認

められないため胎生期における体細胞変異によ

るものと推測されていた.

1990

年

，

Weinstein

ら

により，本症候群の種々の組織に

Gsα

遺伝子コ

ドン

201

のアルギニン残基よりヒスチジンあるい

はシステイン残基への置換をおこす変異が存在

することが明らかにされた

19

ト

20

）.その結果，

cAMP

の持続的産生充進が下垂体腫蕩あるいは

甲状腺や性腺の機能充進を招いたものと考えら

れる．特に注目されるのは，

Gs a

遺伝子の変異

が全ての細胞に一様に認められるのではなく，

モザイク状に分布していることで，

Gsα

遺伝子

が正常である組織も多く認められる．この遺伝

子異常は，発生の初期段階で脹の一部に突然変

異がおこり，それが発生の進展とともに体内に

モザイク状に分布したためと考えられる．

本症候群では，腫傷部位のみならず，正常と

考えられる組織にも変異が検出される場合があ

る．これらの組織で、は変異Gsa

が発現していない

のか，あるいは

cAMP

の増加が組織の腫蕩化に関

与していないのか，今後の検討が必要である．

5

.

偽性副甲状腺機能低下症

Ellsworth-Howard

試験において，

cAMP

産生能

を欠く偽性副甲状腺機能低下症

I

型

（

PHPI)

の約半

数の症例では，赤血球膜の

Gsα

の活性低下が認

められる．これらの症例では低身長，丸顔，第

4

中手骨の短縮なと守

の

lbrightA

遺伝’性骨異栄養症

( A l b r i g h t ryitaredhe osteodystrophy:AHO

），甲状腺

機能低下症，性腺機能低下症などが認められ，

PHPia

型と分類されている．これに対し赤血球

膜の

G sα

の活性低下を認めな

v'PHPI

は

PHPib

型

と分類される．これまでに

PHPia

型症例の

G S a

遺伝子に，点突然変異や欠失などの遺伝子変化

が報告されている．コドン

1

（ミスセンス変異，

翻訳開始の阻害），エクソン

4

における

43bp

の欠

失，コドン

99

（ミスセンス変異），コドン

165

（

ミ

スセンス変異），コドン

214(4bp

の欠失），コドン

272(1 bp

の欠失），コドン

280

（スプライシング部

位の変異），コドン

385

（ミスセンス変異，受容体

との連関不良）などに，それぞれ機能消失型の変

異が報告されており，その異常は一様ではない

2 1

ト初． 一方

，

PHPia

症例が

ACTH

，抗利尿ホル

モン（

ADH

）などの

Gsα

を活性化するホルモンに

内分泌・糖尿病科第 l 巻 第 l

号

対し不応状態を示さない理由については明らか

にされていない．

また飯利らは

G sα

遺伝子コドン

366

の変異は

PHPla

を発症させるだけでなく，皐丸からのテ

ストステロン分泌を持続的に尤進させ，性早熟

症

si

（

socixotitset

）を起こすことを明らかにした

),42

この変異は

37

℃では不安定であるが，皐丸内の

温度の

32 ～33

℃では安定である．また正常の

Gs α

より

GTPase

活’性が

20

倍高く，

GDP

の解離速度

も

80

倍高いことが明らかにされた．

お わ り に

情報伝達に関与する

G 蛋白の研究は， G 蛋白

自体あるいは関連する受容体やエフェクタ一分

子のクローニングと発現実験によりめざましい

進歩を遂げつつある.

X 線結晶解析により

Gα

の高次構造もようやく明らかにされた．細胞内

シグナルの複雑なネットワークのなかで中心的

な役割を担う

G 蛋白の構造と機能の解析から，

さらにシグナル伝達系の異常による内分泌、疾患

の分子的背景が明らかにされるものと考えられ

る

．

文 献

I ) ,rallaV ,.L ,adapS A . ,& oisattannaiG :.G deertlA Gs 組d a d e n y l a t e esalcyc ytivitca ni human GH 叩gniterc -utip i t a r y s.nomaade ,erutaN 330:566 ・～5,86 .7891 2 ) ,sidnaL . AC ,. s,retsaM .S

,

.

B

,dapaS ,.A te:.la GTPase i n h i b i t i n g nsioattmu etavitca eht a naihc Gs aof nd s t i m u l a t e lylnyeda esalcyc ni human yratiutip .sormut N a t u r e , 340 :692 ～,696 .9891 3 ) s,onyL ,.J,sdinaL A.C ,. ,shraH ,.G te:.la Two G pmoter oncogenes m human endocrine .srmout ce,enSci 2 4 9 : 6 5 5 ～9,56 .0991 4 ) oto,shimoY ,.K ,nahawaI ,.H ,akudFu ,.A te:.la earR m u t a t i o n s tfoeh Gs aaphl nege ni human nericdone ut司 m o r s : ntiotauM noitceted by pesraeymlo inahc -noitcaer p r i m e r -i n t r o d u c e d noitcirtser .sisylana ,recnaC 2:7 3861 ～,3931 9931 . 5 ) ,isooH ,.E ,ihsgookoY ,.Y ,iosoH ,.E te:.la siyslanA fo t h e Gs a gene ni thworg gniterce-sneomroh yratiutip adenomas y tb eh esearlmyop niahc tcerid-noitcaer -es q u e n c i n g method ngisu deddembe-niffarap .seussit aAct

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9

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:

7

7

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2

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