透析療法中に発症した水疱性類天疱瘡の８例

日臨皮 257 182 日本臨床皮膚科医会雑誌 Vol.37, No.5, 2020 （ R2.00.00 号 ） 日臨皮 高澤　摩耶ほか はじめに 　透析療法中にBPを発症することは比較的少な いとされていたが，近年その報告数が増加傾向に ある．当科で2001年～2018年に経験した 8 例全例 が 糖 尿 病 性 腎 症 に よ り 血 液 透 析 を 導 入 さ れ， DPP- 4 阻害薬を内服していた．８例の検討と文 献的考察により，透析中に発症するBPの特徴を 考えた．まず，全８例のうち最も重症であった 1 例を供覧し，他の 7 例についても概略を報告する とともに考察を試みることとする． 症　例 【症例１】 患者：49歳，男性 初診：2015年３月 主訴：体幹，四肢の水疱と紅斑 既往歴：Ⅰ型糖尿病，糖尿病性腎症による慢性腎 不全で血液透析中（38歳時～），糖尿病性網膜症 で全盲，白内障，むずむず足症候群 内服薬：Ⅰ型糖尿病のため，インスリングラルギ ン（ランタス®_{），インスリンアスパルト（ノボラ} ピッド®_{），ビルダグリプチン（エクア}®_{），むずむ} ず足症候群のため，タリペキソール塩酸塩（ドミ ン®_{），クロナゼパム（リボトリール}®_{），カベルゴ} リン（カバサール®_{）内服中である．他，内服薬} あるが薬剤性BPの報告のある薬剤はない． 現病歴：初診 4 か月前より皮膚に水疱と口内炎が 出現し，消退と再発を繰り返していた． 1 か月前

高澤　摩耶１）_{Takazawa Maya，梅本　尚可}１）_{Umemoto Naoka}

山田　朋子１）_{Yamada Tomoko，出光　俊郎}１）_{Demitsu Toshio}

大河原　晋２）_{Ookawara Susumu，川瀬　正昭}１）_{Kawase Masaaki}

１）自治医科大学附属さいたま医療センター皮膚科　 ２）同腎臓内科 別刷請求先：高澤　摩耶 自治医科大学附属さいたま医療センター皮膚科学教室 〒330-8503　さいたま市大宮区天沼町1-847 要　旨 　当科ではこれまで透析療法中に水疱性類天疱瘡（bullous pemphigoid以下BP）を発症し た症例を 8 例経験している． 8 例全例が糖尿病性腎症のため血液透析を施行中で，全例 dipeptidyl peptidase- 4 （以下DPP- 4 ）阻害薬を内服していた．DPP- 4 阻害薬は１例のみ 内服を継続した． 8 例中 7 例でステロイドを全身投与し，うち 1 例はさらに血漿交換も行 った難治例であった．自験例 8 例は臨床経過や検査所見などから，通常のBP，DPP- 4 阻 害薬によるBPと透析によるBPの 3 つが混在している可能性があり，過去の文献との比較 から透析中に発症したBPに重症例が多い傾向があると考えた．DPP- 4 阻害薬によるBPは 一般的に内服中止により改善し，ステロイド内服を必要としない例が多いが，透析で DPP- 4 阻害薬内服中の患者がBPを発症した場合には，上記３つが混在している可能性を 考え，まずDPP- 4 阻害薬を中止し，改善がない場合は続いてステロイド内服を考慮する 必要がある．

Key words： 水疱性類天疱瘡（bullous pemphigoid），透析（hemodialysis），糖尿病（diabetes

mellitus），DPP- 4 阻害薬（dipeptidyl peptidase- 4 inhibitors）

透析療法中に発症した水疱性類天疱瘡の８例

高

澤　摩

耶

，梅

本　尚

可

，山

田　朋

子

，出

光　俊

郎

，大

河原　晋

，川

瀬　正

昭

日臨皮 257 182 日本臨床皮膚科医会雑誌 Vol.37, No.5, 2020 （ R2.00.00 号 ） 日臨皮 透析療法中に発症した水疱性類天疱瘡の８例 で減量できている． 　その他の７例を含め，表１に記載した． 　年齢は平均66歳で，男性 7 例女性 1 例と男性に 多く，全員が糖尿病性腎症で血液透析を施行して より水疱が全身に拡大し，当科を紹介受診した． 初診時現症：体幹，四肢に大型の緊満性水疱が多 発し，広範囲に紅斑がある（図１）． 血液検査所見：WBC 7270 /μl（eosi 0 %），BUN 41 mg/dl，Cr 11.31 mg/dlと腎機能障害がある． CRP 5.49 mg/dlと炎症反応上昇あり．BS 266mg/ dl，HbA 1 c 7.1 %と糖尿病がある．IgE 144 IU/ mlは正常値内．抗BP180NC16aドメイン抗体 346 U/mlと高値． 病理組織学的所見：右腹部の緊満性水疱から生検 した．表皮基底層直下に水疱を形成し，真皮浅層 には好酸球，好中球の浸潤が目立っていた（図２）． 免疫組織学的所見：蛍光抗体直接法では基底膜部 に線状にIgGとC 3 沈着を認めた（図３a,b）．蛍 光抗体間接法では基底膜部にIgGが256倍まで陽 性であった． 治療および経過：入院時に薬疹の可能性も考え， ビルダグリプチンの内服を中止し，PSL 60 mg/ 日の内服を開始したが，糖尿病のコントロールが 不良のためステロイドの長期内服が困難であり， 皮疹が急激に増悪したことや血液透析と同時に血 漿交換が可能であることから，週 2 回の単純血漿 交換を導入した．血漿交換開始後，水疱は上皮化 が進み，ステロイドを減量していくことができた． 血漿交換終了により抗体価が上昇する例があるた め１）_{免疫抑制剤の併用が望ましいと考えアザチ} オプリン（イムラン®_{）の内服を開始したが，血} 小板減少により中止した．現在PSL 1.5 mg/日ま 図１　臨床写真　 体幹，四肢に大型の緊満性水疱が多発し，広範囲に紅斑の 広がりを認める． 図２　病理写真（HE染色100倍）　 右腹部の緊満性水疱から生検した．表皮基底層直下に水疱 形成され，真皮浅層には好酸球，好中球の浸潤が目立った． 図３a,b　蛍光抗体直接法　 基底膜部に線状にIgGとC3沈着を認めた a b

四校

日臨皮 257 182 日本臨床皮膚科医会雑誌 Vol.37, No.5, 2020 （ R2.00.00 号 ） 日臨皮 高澤　摩耶ほか 例７）はミノサイクリン内服で治癒した．ステロイ ドを投与した 7 例のうち 6 例は良好に反応したが， 1 例のみ（症例１）血漿交換を施行した．症例８ は後天性穿孔性膠原線維症の既往があった2）_． 考　察 　透析患者に生じたBPは1983年以降，医中誌と pubmedで渉猟し得た範囲で自験例を含め39例の 報告３）～５）_{があった．透析患者では自己抗体を産} 生する頻度が高く6）_{，シャント形成や毎回のブラ} ッドアクセスで抗原に暴露する機会が多い．さら に免疫異常の一因としてIL- 6 産生能が亢進して いることがわかっている7）_{．BPの発症にもBP180} やBP230に対する自己抗体とIL- 6 が関与している と言われている8）_． いた．透析歴は平均 6 年，臨床像は紅斑を伴う炎 症型が３例，ほとんど伴わない非炎症型が５例で， うち皮疹が限局性であったものが１例であった． 大きな特徴としては，全例DPP- 4 阻害薬を内服 していた．症例５は，DPP- 4 阻害薬により水疱 性類天疱瘡を発症することが知られていない頃の 症例であったため，その当時内服は継続されてい た．初診から 2 年後に外来受診が途絶えたため皮 疹の経過は追えていない．その他 7 例は内服を中 止した． 　 薬 剤 リ ン パ 球 刺 激 試 験（drug-induced lymphocyte stimulation test: DLST）は 8 例中 3 例 施 行 し， 全 て 陰 性 で あ っ た． 既 報 告 例 で も DLST陽性の報告は渉猟し得た範囲でなかった． 治療経過は全身ステロイド投与例が 7 例，1 例（症 表1　当院で経験した透析中に発症したBPの８例（2001年〜2018年） 症例１ 症例２ 症例３ 症例４ 症例５ 症例６ 症例７ 症例８ 年齢，性 49，男 59，男 65，男 88，男 81，男 76，男 47，女 63，男 透析歴 11年 5年 8年 2年 4年 15年 2年 3年 透析形態 血液透析 血液透析 血液透析 血液透析 血液透析 血液透析 血液透析 血液透析 原疾患 糖尿病 糖尿病 糖尿病 糖尿病 糖尿病 糖尿病 糖尿病 糖尿病 臨床所見 全身性_{炎症型 非炎症型}全身性 全身性_{炎症型 炎症型}全身性 _非炎症型限局性 _非炎症型全身性 _非炎症型全身性 _非炎症型全身性 抗BP180抗体 NC16aドメイン 最高値　（U/ml） 5350 61.7 58.1 陰性 322 陰性 90.7 204 DIF/IIF BMZ に線 状 にIgGと C3が沈着 / B M Z に IgGが256 倍 ま で 陽 性 BMZ に線 状 にIgGと C3が沈着 / B M Z に IgGが128 倍 ま で 陽 性 BMZ に線 状 にIgGと C3が沈着 / B M Z に IgGが128 倍 ま で 陽 性 BMZ に線 状にIgGが 沈着/BMZ に I g G が 1024倍ま で陽性 BMZ に線 状 にIgGと C3が沈着 / B M Z に IgGが8倍 まで陽性 BMZ に線 状にIgGと C3が 沈着 / B M Z に I g G が10 24倍 まで 陽性 BMZ に線 状 にIgGと C3が沈着 BMZ に線 状にIgGが 沈着/BMZ に I g G が 1024倍ま で陽性 DPP4阻害薬 （内服期間） ビ ル ダ グ リプチン （2Y4M） ビ ル ダ グ リプチン （不明） ビ ル ダ グ リプチン （2M） ビ ル ダ グ リプチン （3Y7M） リ ナ グ リ プチン （内服中） テ ネ リ グ リプチン （2Y2M） ビ ル ダ グ リプチン （不明） サ キ サ グ リプチン （不明） DLST 未施行 未施行 陰性 陰性 陰性 未施行 未施行 未施行 治療 PSL（mg/kg/日） MINO（mg/日） その他 1 200 PE 8回 AZP100 mg/日 0.5 100 2000.6 2000.5 2000.2 2000.3 100― 2000.5

DIF：direct immunofluorescence PSL：prednisolone

IIF：indirect immunofluorescence MINO：minocycline

BMZ：basement membrane zone PE：plasma exchange

DLST：drug-induced lymphocyte stimulation test AZP：azathioprine

日臨皮 257 182 日本臨床皮膚科医会雑誌 Vol.37, No.5, 2020 （ R2.00.00 号 ） 日臨皮 透析療法中に発症した水疱性類天疱瘡の８例 と高い割合を占めていることが特徴と考える．当 院 経 験 例 の う ち， 症 例 １ は 炎 症 型 で 抗BP180 NC16aドメイン抗体も高値，ステロイド高用量の 内服に加え血漿交換を必要とした重症例であり， 透析によるBPの特徴と一致する．一方，症例５ は非炎症型でステロイド内服しても早期に減量で き た が， 抗BP180NC16aド メ イ ン 抗 体 が 高 く， DPP- 4 阻害薬を内服継続しても改善しており， 透析によるBPの可能性があるだろう． 　DPP- 4 阻害薬に透析が加わるとBPが発症しや すくなる可能性は十分あるが，現時点で明確に DPP- 4 阻害薬や透析が原因であると証明する手 段はなく，それを裏付けることは難しい．当院経 験例は，通常のBP，透析によるBPとDPP- 4 阻害 薬内服によるBPの３者が混在している可能性を 考える． 　透析中で，DPP- 4 阻害薬内服中の患者がBPを 発症した場合，まずDPP- 4 阻害薬の中止を検討 する．例え典型的な炎症型のBPで，抗BP180抗体 価が高値であっても，例外的にDPP- 4 阻害薬が 原因である可能性があることや，他に代替可能な 糖尿病治療薬が多数あることから，DPP- 4 阻害 薬を一律中止することが賢明と考える．それでも 改善のない場合にはステロイド全身投与が必要で あると考える． 　39例の報告のうち，DPP- 4 阻害薬の内服を明 記している例が11例（自験例 8 例含む）あった． ここ10年で報告数が先の10年の倍近くに増加して おり，透析患者数の増加やDPP- 4 阻害薬の発売 が関連している可能性を考えた． 　糖尿病治療薬であるDPP- 4 阻害薬は現在合剤 も含めて13種類が発売されており，多くの患者に 使用されている．DPP- 4 阻害薬服用後BPを発症 した患者が国内外で報告されている9）～ 13）_．本邦 ではDPP- 4 阻害薬内服中にBPを発症したと報告 されている症例においてはビルダグリプチンが最 も多く投与されているが，他のDPP- 4 阻害薬の 使用頻度が増えるにつれてそれらによるBPの発 症割合も増えている12）_． 　DPP- 4 阻害薬によるBPの特徴として，①DPP- 4 阻害薬を中止後軽快する，②非炎症型が多い，③ 抗BP180NC16aドメイン抗体は陰性のことが多い が，全長型抗BP180抗体は陽性になる，④発症ま での投薬期間は1.5年以内の報告が多い．ただし DPP- 4 阻害薬の中止のみで軽快する症例がある 反面，ステロイドの全身投与などの治療を必要 とする症例がある9） 11）～14）_{．DPP- 4 阻害薬を継続} のままBPの病勢がコントロールできた症例もあ る14）_{．炎症型BPは通常通り，抗BP180NC16aドメ} イン抗体陽性例が多い．一方，非炎症型BPでは BP180細胞外ドメインのうちのNC16a部位ではな くC末端や120kDa蛋白に結合する抗体を有する症 例の発症頻度が高いことが報告されている9）_．当 院 経 験 例 の う ち， 症 例 ６ は 非 炎 症 型 で 抗 BP180NC16aドメイン抗体が陰性，ステロイドを 内服したが早期に減量できたためDPP- 4 阻害薬 によるBPの特徴と一致する．また症例７も，抗 BP180NC16aドメイン抗体高値だが，ステロイド 内服を必要とせず，非炎症型でありDPP- 4 阻害 薬によるBPかもしれない． 　透析患者に生じたBPの特徴を検討するために， 過去の報告からDPP- 4 阻害薬内服歴のない28例 のまとめを表２に記す．透析患者に生じるBPは 男性が多く，臨床型は炎症型がやや多い．約82% （23例／28例）でステロイド内服を必要とし，血 漿交換を必要とした重症例が約21%（ 6 例／28例） 表２　透析患者に生じたBP（DPP-4阻害薬内服歴 なし）〜報告28例のまとめ〜（1983年〜2017年） 年齢 43～89歳（平均66歳）不明2例 性別 男23例，女5例 透析歴 1ヶ月～30年（平均7.3年）， 不明7例 臨床像 炎 症 型10例， 非 炎 症 型 ７ 例， 記載なし11例 抗BP180NC16a 抗体 陽性10例，陰性1例，不明17例 治療 ステロイド外用のみ　3例 ミノサイクリン内服　4例 ニコチン酸アミド内服　5例 ジアフェニルスルホン内服　1例 ステロイド内服　23例 ステロイドパルス１例 血漿交換6例（DFPP4例， PE+DFPP　1例，不明1例）

四校

日臨皮 257 182 日本臨床皮膚科医会雑誌 Vol.37, No.5, 2020 （ R2.00.00 号 ） 日臨皮 高澤　摩耶ほか

12）Plaquevent M et al: Higher Frequency of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor Intake in Bullous Pemphigoid Patients than in the French General Population．J Invest Dermatol 2019; 139: 835-841． 13）木村徹子ほか：DPP-4(dipeptidyl peptidase-4) 阻害薬内服後に発症した水疱性類天疱瘡患者 の臨床病型の検討．日皮会誌 2018; 128: 2645-2651. 14）青山裕美：DPP-4阻害薬による薬剤性水泡性 類天疱瘡.糖尿病の最新治療 2016; l7: 190-195. 15）山野　希ほか：当院における水疱性類天疱瘡 患者139例の検討．臨皮2019; 73: 569-577. 文　献

1 ）Bystryn JC: Plasmapheresis therapy of pemphigus. Arch Dermatol 1988; 124: 1702-1704.

２）Nobuki Maki et al: Dipeptodyl peptidase-4 inhibitor-associated bullous pemphigoid in a patient with acquired reactive perforating collagenosis. J Dermatol 2018; 45: 600-602. ３）三橋耕平ほか：血液透析患者に生じた水疱性 類天疱瘡の１例．鳥取医誌 2011; 39: 36-39. ４）石黒裕章ほか：水疱性類天疱瘡を発症した血 液透析患者の１例．透析会誌 2016; 49: 59-64. ５）濱野優，深井達夫：透析患者に生じた水疱性 類天疱瘡の２例．皮膚臨床 2019; 61: 170-174. ６）Gagnon RF, Shuster J,Kaye M:

Auto-immunity in patients with end-stage renal disease maintained on hemodialysis and continuous ambulatory peritoneal dialysis．J Clin Lab Immunol 1983; 11:155-158.

７）Malaponte G et al: IL-1beta, TNF-alpha and IL-6 release from monocytes in haemodialysis patients in relation to dialytic age． Nephrol Dial Transplant 2002; 17: 1964-1970.

８）Schmidt E et al: Autoantibodies to BP180 associated with bullous pemphigoid release interleukin-6 and interleukin-8 from cultured human keratinocytes. J Invest Dermatol 2000; 115: 842-848.

９）Izumi K et al: Autoantibody profile differentiates between inflammatory and noninflammatory bullous pemphigoid． J Invest Dermatol 2016; 136: 2201-2210.

10）Mendonça FM, et al: Three Cases of Bullous Pemphigoid Associated with Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors - One due to Linagliptin．Dermatology 2016; 232: 249-253． 11）Horikawa H et al: Unique clinical and serological features of bullous pemphigoid associated with dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Br J Dermatol 2018; 178, 1462-1463．

日臨皮 257 182 日本臨床皮膚科医会雑誌 Vol.37, No.5, 2020 （ R2.00.00 号 ） 日臨皮 透析療法中に発症した水疱性類天疱瘡の８例

Bullous pemphigoid in a patient with dialysis:eight cases

Maya Takazawa1 )_{, Naoka Umemoto}1 )_{, Tomoko Yamada}1 )_{, Toshio Demitsu}1 )_{, Susumu Ookawara}2 )_{, and} Masaaki Kawase1 )_．

1 )Department of Dermatology, Jichi Medical University Saitama Medical Center, Saitama, Japan 2 )Department of Nephrology, Jichi Medical University Saitama Medical Center, Saitama, Japan

We describe 8 patients with bullous pemphigoid (BP) who underwent dialysis. All patients underwent hemodialysis for the management of diabetic nephropathy and received a dipeptidyl peptidase- 4 (DPP- 4 ) inhibitor. Only one patient continued to use a DPP- 4 inhibitor. Systemic steroids were administered in 7 of the 8 cases, one of which required plasma exchange. Considering clinical course and laboratory data, our study perphaps included patients with the usual form of BP, those with DPP- 4 inhibitor-induced BP, and those with dialysis-induced BP. Comparing past literatures, we considered that BP that develops during dialysis might show a more severe presentation. BP secondary to DPP- 4 inhibitors usually improves after discontinuing the oral administration of these agents, and many patients do not require oral administration of steroids. However, BP with DPP- 4 inhibitor that develops during dialysis may include these 3 types as described above. Oral steroids should be considered in patients with BP who do not improve after discontinuing DPP- 4 inhibitor administration.