医薬品製造化学特論：授業の予定
第1回 1章 p1‒23：逆合成解析と合成等価体
第2回 2章 p25‒42：配座解析 (環状化合物と鎖状化合物) 第3回 2章 p42‒51：立体配座と反応性
第4回 3章 p53‒67：アミンとアルコールの保護基 第5回 3章 p67‒82：カルボニル基の保護基
4章 p83‒89：アルコールの酸化
第6回 4章 p89‒109：官能基選択的酸化、アリル位の酸化 第7回 4章 p109‒131：選択的な還元 還元全般
担当：吉村文彦（医薬品製造化学）全7回 連絡先：[email protected]
054-264-5740
今回の要点
・効率的かつ立体選択的な合成につながる 官能基選択的還元を学ぶ
・選択性発現メカニズムを論理的に理解する (1) 位置および官能基選択的還元
(2) ケトンのジアステレオ選択的還元：環状と非環状 (3) Cram則とFelkin‒Anhモデル
(4) キレート制御
(5) エナンチオ選択的還元
位置および官能基選択的還元 p109
a,b
-不飽和カルボニル基や複数のカルボニル基をもつ基質に 対して、望む位置またはカルボニル基を選択的に還元できれば、
保護基が不要になり、工程数の短縮(=効率的合成)につながる
還元剤によって位置選択性が異なる
O
1,2-
還元
H–1,4-
還元
H– O
H
1 2 3 4
OH H
H–
H
OH H
位置選択的還元
α,β-不飽和カルボニルの還元 p109-110
Luche 還元
(NaBH4/CeCl3)：
最も信頼性が高い1,2-還元法
O
NaBH4, CeCl3 MeOH
OH
DIBAL
OH
H2, Pd/C
O
Li, NH3 (liq.)
OLi
H2O O
p110 表4.4 も見ておく
O O
MeOH NaBH4
OH +
ケトン共存下でのアルデヒドの還元 p110-111
穏やかな還元剤である
Zn(BH4)2の方が選択性・収率が高い
反応性の低い還元剤を用いれば可能(反応性-選択性の原理)O
H
O K[BH(OAc)3] benzene
O
OH 60%
O
O H
Zn(BH4)2 THF, –10 °C
100%
O
OH
官能基選択的還元
アルデヒド共存下でのケトンの還元 p111
・よい方法がない
・通常はアルデヒドの保護→ケトンの還元→脱保護の3工程
エステル共存下でのケトンの還元は可能 (通常NaBH
4を使う：p111)
H O
O
CeCl3, EtOH HC(OMe)3 then NaBH4 then H3O+
H OH
O CeCl3
EtOH
OEt O
OEt
then NaBH4
OEt OH
OEt then H3O+
保護 脱保護
反応容器内で3工程をワンポットで行う
還元
エステルやケトン共存下でのカルボン酸の還元 p112
ボラン還元(B
2H6)：信頼性の高いカルボン酸の官能基選択的還元法
HOO
O
OEt BH3·THF
HO
O OEt 67%
O O OH
O
Me BH3· SMe2
THF O O MeOH
アミドやニトリル共存下でのエステルの還元 p111
求核剤(=Lewis塩基)を添加すると求電子的な還元剤の反応性が変化 このテクニックは有用
求電子的還元剤
求核的還元剤 Al
H DIBAL
+ BuLi Al
H Bu Li+
O
O MeO
Bu3Sn OPMB
NMe2 O
THF, –78 °C
O
H
Bu3Sn OPMB
NMe2 Li[(i-Bu)2BuAlH] O
(3 equiv) 77% O
環状ケトンのジアステレオ選択的還元 p112-113
立体選択性は還元剤の求核的性質に よって決まる
Meerwein‒Ponndorf‒Verley (MPV) 還元 平衡反応、熱力学的に安定な異性体を与える
より温和な SmI
2を用いる手法も有用
O
Me
還元剤 OH
Me H
cis
H Me
OH
trans +
MPV [Al(Oi-Pr)3, i-PrOH] 70 : 30 LiAlH(Ot-Bu)3, THF 90 : 10 L-Selectride [LiBH(s-Bu)3], THF 5 : 95
熱力学的に安定
O H
O Al
Oi-Pr i-PrO
MPV 還元
R R’
O + R
O R’
Al Oi-Pr Oi-Pr
H
H3O+
Oppenauer 酸化 (アセトンによる酸化)
R OH H R’
熱力学支配の 生成物
求核剤のカルボニル基への付加方向 p113-114
Bürgi‒Donitz の攻撃角度：107 求核剤はカルボニルC=Oに対して 活性化エネルギーが最も少なくできる 107 の方向で近づく
かさの小さな還元剤 NaBH
4, LiAlH
4など
R C O R C O
Nu
真横から見た図
θ = 107 °
’R
Nu
107 °
π* = LUMO 軌道の重なりが最大 HOMO
安定なエカトリアルコール
OH H t-Bu
O
H H 2
6 4
2位と6位アキシアル水素 とのねじれひずみで不利
H
H アキシアル攻撃
H HO
H t-Bu
H
H
H
H
t-Bu
trans
環状カルボニル基の還元における立体選択性
p113-115かさの小さな還元剤 NaBH
4, LiAlH
4など
かさの大きな還元剤 L-Selectride など
安定なエカトリアルコール
OH H t-Bu
O
H H 2
6 4
2位と6位アキシアル水素 とのねじれひずみで不利
H
H アキシアル攻撃
H HO
H t-Bu
H
H
H
H
t-Bu
trans
H OH t-Bu
O
H
3H
5 4
H H
H HO
H t-Bu
H
H
H
H
t-Bu
cis H
H
3位と5位アキシアル水素 との立体反発で不利
エカトリアル攻撃
複数の環からなる化合物の還元 p114-115
複数の環からなる化合物の反応は「凸面攻撃」の原則
凸面 (convex face)
凹面 (concave face) 反応剤
反応剤は立体障害の少ない
凸面(convex face)から接近する
2-norbornanone の還元
ヒドリドは凸面から接近
endo体が主生成物
例外：camphor の還元
メチル基の立体障害を避けて
exo体が主生成物
剛直な骨格
H H
O
convex
concave
H
H
H–
H H
OH H
endo exo attack
Me Me
O H
H
H–
Me Me
H OH exo Me endo attack Me
二級アルコールの立体反転(光延反応) p114-115
もし望まない立体化学のアルコールが 得られた場合、どのように
望みのアルコールを得るか？
O
R H
OH R
undesired
OH R
desired
?
光延反応 ２工程でアルコールの反転可能
R R’
OH
EtO2C–N=N–CO2Et (DEAD) PPh3, PhCO2H
R R’
O Ph O
K2CO3 MeOH
R R’
OH
R R’
O PPh3
O Ph
O SN2
– O=PPh3 OH
O
O2N
p-ニトロ安息香酸がよく用いられる
二級アルコールの立体反転(光延反応) p114-115
光延反応 ２工程でアルコールの反転可能
R R’
OH
EtO2C–N=N–CO2Et (DEAD) PPh3, PhCO2H
R R’
O Ph O
K2CO3 MeOH
R R’
OH
R R’
O PPh3
O Ph
O SN2 – O=PPh3
三級アルコールは反転できないので注意！
環上または縮環上アルコールの反転は、酸化ー還元法も有用 酸化−還元法
O O
H
HO H TPAP (cat.) NMO
O O
H O H
NaBH4
70% (2 steps) O O H HO H
２工程でアルコールの反転可能
非環状系でのジアステレオ選択性 p116-117
・基質に不斉炭素がない
→エナンチオトピック面
・基質に不斉炭素がある
→ジアステレオトピック面
優先順位①〜③はCahn‒Ingold‒Prelog (CIP) 則に従う
R H O①
② ③
①〜③：優先順位
プロキラル面
反時計回り
Si
時計回り
Re
R H O①
② ③
Si Re
Nu Nu
OH
Nu R
H H
R Nu OH
ジアステレオトピック性：不斉誘導 p117-119
付加反応におけるジアステレオ選択性を理解(予測)するモデル
Cram モデル 歴史的に重要、p118を読んでおく
Felkin‒Ahn モデル 汎用 (選択性はCramモデルと同じ)
1) α位に不斉炭素をもつカルボニル基への付加反応の一般的なモデル
置換基のサイズ：
L＞M＞S
107°
L
M S
O R
L R
S M
O L
M S
Nu
R
O L Nu
M S
HO R Cram 生成物 Nu
L
M S
R O
不利 Nu
ジアステレオトピック性：不斉誘導 p120
付加反応におけるジアステレオ選択性を理解(予測)するモデル
配位可能な置換基：アルコキシ基、アミノ基など
2) キレート型モデル：α位に配位可能な置換基をもつ基質
Y：キレート可能置換基 置換基のサイズ：L＞S
Y R
S L
O L
S Y
Nu
R O Y Nu
S L
L HO R
S Y
R O Nu
M
5員環キレート
例 (p120)
1,2-不斉誘導 α-キレート形成
β-キレート形成による1,3-不斉誘導も同じ考え方(p120を読んでおく)
BnO Me C7H15 H
O
BuMgBr THF –78 °C
BnO Me C7H15H
Mg O Br Bu
Bu Si 面攻撃
C7H15
H O
Me O Mg
Bn
Br Bu Bu
BnO Bu C7H15 H
HO Me dr = 100 : 1
ヒドロキシ基制御によるβ-ヒドロキシケトンの還元
p1211,3-不斉誘導
1,3-ジオールの両ジアステレオマーの作り分けが可能
R R’
O
OH Et2BOMe NaBH4
R R’
O O B Et Et
B O O
Et Et
R
H B
O O H R
Et R’ Et
H
1,3-diaxial vs
R’
H
分子間ヒドリド移動 Favored
R R’
OH OH
1,3-syn
R R’
O O B H AcO OAc Me4N[BH(OAc)3]
H O B H OAc
R’
O
OAc R
H
1,3-diaxial THF, MeOH
MeCN, AcOH
vs
H O B H OAc
O
R’
OAc R
H
分子内ヒドリド移動 Favored
R R’
OH OH
1,3-anti
エナンチオ選択的還元 p122
歴史的には
エナンチオトピック面を識別できれば エナンチオ選択的還元(不斉還元)できる
R R’
O
R ≠ R’
還元
アキラル
R R’
H HO
R R’
OH H or
(1) 不斉補助基
(2) キラル反応剤 (BINAL‒H など) (1), (2) は化学両論量必要
現在の主流
(3) キラル触媒 外部不斉源は触媒量、最も理想的
アキラル S
X*
不斉補助基 ジアステレオ 選択的反応 S X*
キラル
PR X*
+
PS X* X* エナンチオマー PR
O O Al H
OEt Li+
(R)-BINAL-H
キラル反応剤を用いる不斉還元 p123-124
(1) Alpineボラン(Ipc-9-BBN)
ピネンは両エナンチオマー 入手容易
(2)
B-クロロジイソピノカンフェイルボラン[(Ipc)
2BCl]
信頼性高い、混み入ったケトンでも反応進行：P123-124を読んでおく
B
H O
D Ph
small large
Ph D O
(R)-Alpine ボラン
(+)-α-ピネン Ph D H O
B H2O2 NaOH
Ph D H HO
96% ee (+)-α-ピネン
(9-BBN) THF
HB
B
(R)-Alpine ボラン
カルボニル置換基の大きさを識別
キラル反応剤を用いる不斉還元 p125
(3) BINAL-H 歴史的に重要
O O Al H
OEt Li+
(R)-BINAL-H OH
OH
(R)-BINOL LiAlH4 + EtOH +
C4H9 C5H11 O
(R)-BINAL-H –100 to – 78 °CTHF
Si 面から付加 (紙面奥から) 91%
C4H9 C5H11
HO H 91% ee
キラル触媒を用いる不斉還元 p124
(1) オキサアザボロリジン：CBS還元 基質適用範囲が広い、天然物合成にも利用
外部不斉は触媒量
N B O H
(S)-cat.
Ph Ph
RL Rs O
large small
lone pair を見分ける N B
O HPh Ph
H3B BH3·THF
O RL Rs O
N B Ph
Ph
H
H2B H O
RL Rs O
N B Ph
Ph
H
H2B H
N B O HPh Ph
H2B H B
O
RL RS H HH
H H
BH3 RL Rs
H H2BO
H+
RL Rs H HO
N B O H H
(S)-cat.
Ph Ph
推定触媒サイクル O
Cl (S)-cat. (1 mol%)
BH3·THF Cl
HO H
97%
95.5% ee
発展：キラル触媒を用いる不斉還元
(2) 不斉水素移動反応 クリーンで近年注目
官能基共存性が高く工業的にも利用
R1 R2 O
Ph
Ph N
Ru N
X
η6-arene
RuX[(S,S)-Rdpen](η6-arene) catalysts
+ 水素源
R1 R2 OH
水素源：i-PrOH, HCO2H, HCO2M (M=Na, K)
Noyori. R. et al. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 7652; 野依良治ら, 有機合成化学協会誌,1996,54, 818.など
酵素・微生物触媒(生体触媒)を用いる不斉合成 p125
(1) パン酵母を用いる不斉還元 パン酵母は安価、常温・常圧・空気下で反応進行 しかし、大量の栄養分(糖)が必要
パン酵母還元の立体化学：Prelog則
ヒドリドは
Re面から攻撃し、
(
S)体を与える
RS RL
O
large small
RS RL
H HO
実例
混み入ったケトンも 還元できる
化学的還元法を補う環境に優しい反応：基質特異性が課題
O
OEt
O パン酵母
H2O, ショ糖 室温, 空気下
OEt H O
HO
93% ee (S)
O
O パン酵母
H2O, ショ糖 室温, 空気下
H O HO
99% ee 79%
酵素・微生物触媒(生体触媒)を用いる不斉合成 p126
(2) 酵素を用いる不斉加水分解と不斉アシル化
メソ体の基質を使えば、片方の鏡像異性体が高収率で得られる(最大100％) 基質適用範囲に課題
ラセミ体の 不斉加水分解
O t-Bu ラセミ体
O
lipase
H2O または緩衝液
OH t-Bu
+ high ee 最大収率50％
O t-Bu high ee 最大収率50％
O
O O メソ体
O
lipase
H2O または緩衝液
high ee 最大収率100％
O
OH
O O
メソ体の 不斉加水分解 酵素の回収不可
OH
OH メソ体
lipase
high ee 最大収率100％
OH
O O
OAc
