温熱療法が有効であった播種性皮膚 Mycobacterium chelonae 感染症の 1 例
1）奈良県立医科大学感染症センター，2）同 病原体・感染防御医学
吉本 昭
１）中村（内山）ふくみ
１）２）佐藤 公俊
１）福盛 達也
１）山田 豊
１）菱矢 直邦
１）白石 直敬
１）小川 拓
１）宇野 健司
１）笠原 敬
１）前田 光一
１）古西 満
１）吉川 正英
２）三笠 桂一
１）（平成 26 年 9 月 18 日受付）
（平成 27 年 1 月 7 日受理）
Key words : Mycobacterium chelonae, clarithromycin, thermal therapy
序 文
非結核性抗酸菌の一種であるMycobacterium chelo- naeは，Runyon の group IV に分類され，迅速に発育 する抗酸菌（rapidly growing mycobacteria：RGM）
である１）．土壌・水・塵などの環境中に生息し，外傷 がきっかけとなって皮膚・軟部組織感染症，骨髄炎，
関節炎を引き起こす．また入れ墨２）３），美容外科的処置 に伴う感染４），手術部位感染５）が知られている．免疫正 常者では蜂窩織炎や限局的な膿瘍形成でとどまるが，
免 疫 不 全 患 者 で は 播 種 性 皮 膚 病 変 を 呈 す る６）． Clarithromycin（CAM）に 100％ の感受性があり CAM 投与で治療に成功した例が報告されている７）８）．一方で 治療期間が長期に及ぶため，アドヒアランスが良好で
あってもM. chelonaeが CAM に対する耐性を獲得す
ることがある９）〜１１）．このような場合には，CAM に加 えて感受性のある薬剤を追加して治療する９）〜１１）．さら に感受性のある薬剤を投与しても治療に難渋し，温熱 療法１２）１３）や冷凍療法１４）により軽快した症例が報告され ている．今回我々は，免疫抑制剤内服中の皮膚筋炎患 者に発症した播種性皮膚M. chelonae感染症の治療中 に CAM 耐性を獲得し，温熱療法を併用して良好な結 果が得られた 1 例を経験したので報告する．
症 例 患者：54 歳，女性．
主訴：皮膚の結節．
既往歴：皮膚筋炎にて cyclosporin（CyA）100mg!
日と methylprednisolone 12mg!日を内服している．間 質性肺炎を合併し，在宅酸素療法を導入されている．
現病歴：2011 年 8 月に自宅で転倒し右肘，右膝に 裂傷を負い，受傷部位から水疱形成や皮下組織壊死が 右下腿に拡大し，デブリードマンおよび人工真皮移植 術などの外科的処置を要した．2011 年 12 月頃から右 大腿に掻痒を伴わない皮下結節に気づいた．2012 年 2 月に毛包炎から拡大した左下腿の蜂窩織炎のために入 院し，vancomycin 投与にて軽快した．入院時に採取 した血液培養では一般細菌・抗酸菌ともに検出されな かった．入院中に皮下結節の生検を施行されたが，小 葉性脂肪織炎（lobular panniculitis）の病理診断であっ た．その後も皮下結節の数が増加し，右下腿，左下腿，
左上肢に出現した．同年 6 月に右下腿の結節が自壊し て排膿を認めるようになり，提出した検体からM. che-
lonaeが検出された．同年 7 月中旬に加療目的で入院
となった．入院時の血液培養で抗酸菌は検出されな かったが，5 つ以上の結節性病変が見られ免疫不全患 者の播種性皮膚M. chelonae感染症として CAM 800 mg!日，imipenem!cilastatin（IPM!CS）0.5g，6 時 間 ご と，tobramycin（TOB）90mg，12 時 間 ご と に よる多剤併用療法を 2 週間行い，皮膚結節の縮小およ び周囲の浮腫が軽減した（Fig. 1a，b）．CAM 800mg!
日の内服で経過を観察していたが，8 月末に肝機能障 害が出現したため CAM が中止された．その後，徐々 に皮下結節の数が増加し，発赤・熱感を伴う下腿浮腫 が認められたため（Fig. 1c），M. chelonae皮膚感染症 の治療目的で同年 9 月に再入院となった．
入 院 時 現 症：身 長 142.8cm，体 重 44.1kg，体 温 症 例
別刷請求先：（〒105―8321）東京都港区芝浦 1 丁目 16―10 社会福祉法人恩賜財団母子愛育会総合母子保健 センター愛育病院小児集中治療科 吉本 昭
Fig. 1 Patientʼs skin lesions during the clinical course
(a) On first admission (July 2012) and (b) after treatment (August 2012). (c) On sec- ond admission (September 2012). (d) Worsening and (e) newly-appeared lesions (Oc- tober 2012). (f) 15 days after thermal therapy.
36.7℃，血 圧 124!83mmHg，心 拍 数 112 回!分，呼 吸 数 12 回!分．意識清明．満月様顔貌，中心性肥満あり，
四肢の筋委縮を認める．両上眼瞼にヘリオトロープ疹 を認める．咽頭発赤なし，舌に白苔あり．頸部リンパ 節腫大なし．呼吸音は両側性に fine crackles を聴取 し，左下肺野背側が優位であった．心音は整で心雑音 を聴取せず．腹部は異常所見なし．左上腕外側，右大 腿内側，両側下腿の皮下深部に複数のゴム様硬の硬結 を触れる．さらに皮下結節と一部膿疱化した皮疹を散 在性に認めた．自壊・排膿はなかった．右大腿に圧痛 あり，左下腿は発赤・熱感を認めた（Fig. 1c）．
入院時血液検査（Table 1）：軽度の炎症反応の上昇 を認めた．
入院後経過（Fig. 2）：肝障害の原因と考えられる CAM は 投 与 せ ず，CyA と の 相 互 作 用 が 少 な い azithromycin（AZM）250mg!日を代替薬とした．ま
た 2012 年 7 月の入院時に効果が見られた IPM!CS 0.5 g，6 時間ごと，TOB 90mg，12 時間ごとを追加した．
右大腿の圧痛および左下腿の発赤・熱感は軽減した が，左下腿の結節の増大（Fig. 1d）および入院 24 日 目（10 月 20 日）には左下腿内側に新規病変が出現し た（Fig. 1e）．同部より得られた膿性穿刺液の培養検 査を提出したところ，M. chelonaeが検出され CAM に耐性を獲得していた（Table 2）．IPM!CS に対して も 高 い MIC 値 を 示 し た こ と か ら，moxifloxacin
（MFLX）400mg!日に変更した．
抗菌薬を変更した後も病変は一部軽快を認めるのみ であり，入院 56 日目より温熱療法を開始した．低温 熱傷を避けるため服の上から結節を覆うように複数の ホットパックをあて，湯たんぽを併用して下肢全体が 暖まるようにした．温熱療法を開始して 7 日目から結 節の縮小傾向が見られ，15 日目には明らかに病変が
Fig. 2 Clinical course
AZM: azithromycin, IPM/CS: imipenem/cilastatin, TOB: tobramycin, MFLX: moxifloxacin.
Table 1 Laboratory data on second admission (September 2012)
Hematology Biochemistry
WBC 12,000 /μL TP 5.7 g/dL BUN 19 mg/dL
Neutrophils 82 % Alb 3.6 g/dL Cre 0.6 mg/dL
Monocytes 7 % T-Bil 0.9 mg/dL Na 142 mEq/L
Lymphocytes 10 % AST 17 IU/L K 3.9 mEq/L
Eosinophils 1 % ALT 16 IU/L Cl 103 mEq/L
RBC 359×104/μL LDH 247 IU/L Ca 8.8 mg/dL
Hb 11.5 g/dL ALP 190 IU/L Glu 61 mg/dL
Hct 34.7 % γ-GTP 88 IU/L CRP 1.2 mg/dL
PLT 21.2×104/μL CPK 16 IU/L ESR-60 22 mm
Table 2 Minimum Inhibitory Concentrations (MICs) of M. chelonae detected from skin lesions at the first and second admission
(a) On June 2012 (b) On October 2012
CAM 0.06 CAM 16
LVFX 2 AZM ≧8
AMK 2 LVFX 4
SM 8 MFLX 2
KM 1 CPFX 2
RFP 16 TOB 2
RBT 4 AMK 32
EB 128 GM 8
TH 4 IPM/CS ≧16
MINO 8
ST ≧80
CL ≧16
LZD Resistance＊
＊Confirmed by E-test.
縮小した（Fig. 1f）．温熱療法にて著明な発汗が見ら れ，尿量が減少した．脱水に伴う軽度の腎機能悪化を 認めたが，輸液と水分の経口摂取を促すことで軽快し た．入院 75 日目に退院となり，AZM および MFLX の内服で経過を観察中である．
患者から分離されたM. chelonae発育阻止温度の検 討
10 月 20 日に提出した膿から検出されたM. chelonae の発育阻止温度を検討した．血液寒天培地にM. chelo- naeを接種し，30℃，37℃，42℃ で培養してその発育 を観察した．その結果，30℃，37℃ ではM. chelonae の発育が見られたが，42℃ でその発育は明らかに抑 制された（Fig. 3）．
考 察
M. chelonaeによる皮膚感染症は外傷や医療処置を
きっかけに発症し，糖尿病，悪性腫瘍，臓器移植など の基礎疾患をもつ患者では播種性皮膚感染症のリスク が高い．中でもステロイドやその他の免疫抑制剤内服 中の患者が播種性病変を呈することが多い１５）１６）．最近，
明らかな免疫不全がない患者の播種性 NTM 症におい て抗インターフェロン―γ（IFN-γ）抗体が高率に存在 することが報告され，その病態との関連が注目されて いる１７）．本症例では抗 IFN-γ抗体を測定しなかったが，
皮膚筋炎の治療のため mPSL と CyA を長期内服して おり，外傷および創部の外科的処置後に発症した典型 的な播種性皮膚M. chelonae感染症の症例であると考 えられる．しかし外傷と外科的処置のどちらがM. che-
lonae感染の契機となったかは不明である．本症例で
Fig. 3 Test of the maximum growth temperature of M. chelonae.
To test the maximum growth temperature of M. chelonae, we inoculated these bacteria in Middlebrook 7H9 broth (Kyokuto Pharmaceutical, Tokyo, Japan), and the flasks were incu- bated at 30℃, 37℃, and 42℃. After 7 days, M. chelonae growth was observed in the media incubated at 30℃ (a) and 37℃ (b), but not observed in media incubated at 42℃ (c).
は最初に病変に気づいてからM. chelonae皮膚感染症 と診断するまで 7 カ月を要した．その間に施行した皮 下結節の生検結果は小葉性脂肪織炎（lobular pannicu- litis）の診断であったが，後に Ziehl-Neelsen 染色を 追加したところ，多数の抗酸菌が認められた．免疫抑 制剤内服中の患者で，外傷・外科的処置の後に結節性 病変が見られた場合にはM. chelonae感染症も鑑別に 挙げて，積極的に検索する必要があると考えられた．
M. chelonaeは CAM に対する感受性がよく，CAM
は治療のキードラッグと位置づけられている．CAM 単剤で播種性皮膚M. chelonae感染症の治療が成功し た例が報告されているが７）８），治療期間が 4〜6 カ月と 長期に及ぶため，治療中にM. chelonaeが CAM 耐性 を獲得した症例も散見される９）〜１１）．このことから播種 性感染の治療では CAM の耐性獲得を最小限にするた めに，TOB と IPM!CS の静注を治療開始後 2〜6 週 間併用することが推奨されている１８）．本患者から 2012 年 6 月に検出されたM. chelonaeは CAM に感受性が あることを確認し，TOB，IPM!CS への感受性試験 は実施しなかったが，推奨に則って初期治療を開始し た．2 週間の投与で著明な病変の改善を認め CAM 単 剤の内服治療へ切り替えた．その後，最低 4 カ月間の
治療を予定していたが，肝機能障害のため 1 カ月間し か治療を継続できず，治療期間が短かったためにM.
chelonae皮膚感染症が増悪したと考えられる．
AZM，TOB，IPM!CS による再治療の効果に乏し く，新 規 病 変 が 出 現 し た 際 に，M. chelonaeは CAM に耐性を獲得し，IPM!CS に対しても高い MIC 値を 示した．CAM への耐性が判明した場合には，感受性 のある薬剤を最低 1 剤，CAM に追加して治療を継続 する方法が報告されている７）１０）１１）．本症例では CAM の 副作用と CyA への相互作用を考慮して，そのまま AZM を継続し，感受性のある TOB を併用する方針 とした．さらに長期内服治療への切り替えを鑑み，追 加薬剤を検討した．M. chelonaeの治療に使用可能な 内 服 抗 菌 薬 は doxycycline，minocycline，sulfona- mides，キノロン系薬１５）１９），linezolid２０）が挙げられる．
本症例では薬剤感受性検査の結果と長期の治療に関連 する因子（副作用，アドヒアランス，薬価など）から キノロン系が候補となった．その中でも MFLX の感 受性が最も保たれているとの報告がある２１）．また長期 投与に伴う副作用であるが，結核の治療に標準治療と MFLX を含むレジメを比較した検討で，MFLX の有 害事象発生率は標準治療と有意差がないとの報告があ
る２２）．このため保険適応外ではあったがM. chelonae に対する効果が期待でき，長期投与が可能と考えられ る MFLX を選択した．
また薬剤耐性M. chelonaeの治療には，感受性のあ る抗菌薬を使用する以外に外科的治療１８），温熱療法１２）１３）
や冷凍療法１４）の併用を考慮する必要がある．適切な抗 菌薬の投与と結節の切除あるいはデブリードメント併 用により治療に成功した報告があるが６），本症例では 2011 年 8 月に受傷した傷がなかなか治癒しなかった こともあり，外科的処置は選択しなかった．温熱療法 は，RGM の至適発育温度が 28〜30℃ であることか ら，皮膚表面を 42℃ 以上に保つことで菌を殺滅ある いは発育を抑制させるという方法である．われわれは Ota らの報告１２）を参考に，温熱療法を施行した．使用 したホットパックは，製造業者の説明書によると最高 68℃ に到達し，12 時間以上に渡って平均 53℃ で維持 されるという．本患者から分離されたM. chelonaeの 発育阻止温度は 42℃ であり，温熱療法の併用で治癒 傾向が見られたことからホットパックの使用で皮膚表 面温度が 42℃ 以上に保たれたと考えられる．温熱療 法の施行に当たっては，低温熱傷と発汗増加・脱水に 伴う腎前性腎障害に留意し，ホットパックを直接皮膚 にあてないよう注意することや，水分補給・補液を行 う必要があると思われる．
謝辞：本症例の治療にあたり，温熱療法の助言を頂 きました千葉大学大学院医学研究院・医学部皮膚科 学，岩澤真理先生に深謝いたします．またM. chelonae の発育阻止温度検査を実施していただきました奈良県 立医科大学付属病院，微生物検査室スタッフに深謝い たします．
利益相反自己申告：申告すべきものなし 文 献
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A Case of Disseminated CutaneousMycobacterium chelonaeInfection Successfully Improved with Thermal Therapy
Akira YOSHIMOTO１）, Fukumi NAKAMURA-UCHIYAMA１）２）, Masatoshi SATO１）, Tatsuya FUKUMORI１）, Yutaka YAMADA１）, Naokuni HISHIYA１）, Naotaka SHIRAISHI１）, Taku OGAWA１）, Kenji UNO１）, Kei KASAHARA１）, Koichi MAEDA１）, Mitsuru KONISHI１）, Masahide YOSHIKAWA２）& Keiichi MIKASA１）
１）Center for Infectious Diseases and２）Department of Pathogen, Infection and Immunity, Nara Medical University
A 54-year-old female with dermatomyositis treated with cyclosporine and methylprednisolone presented with multiple subcutaneous nodules on her upper and lower extremities on December 2011. The number of lesions gradually increased. She had a history of surgical intervention such as debridement, skin graft of right lower leg due to trauma and subsequent bacterial infection on August 2011. Culture from a skin lesion on June 2012 confirmedMycobacterium chelonae, which was susceptible to clarithromycin (CAM). We started treatment with CAM, imipenem!cilastatin (IPM!CS) and tobramycin (TOB) for 2 weeks. Then CAM mono- therapy was continued, however CAM was discontinued because of liver dysfunction. In September 2012 new nodular lesions were observed on the left arm and right leg. We administrated azithromycin, IPM!CS and TOB. Subcutaneous nodules were partially improved, but new lesions appeared on her right leg. A cul- ture of skin lesion yieldedM. chelonae, which was highly resistant to CAM and IPM!CS. Based on the sensi- tivity test, moxifloxacin was used. However, there was no significant improvement in her skin lesions, so we started thermal therapy on day 57 after admission. She showed an excellent response to thermal therapy, and there has been no recurrence.
〔J.J.A. Inf. D. 89：410〜415, 2015〕
