心電図34-2

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家子正裕

　北海道医療大学歯学部内科学分野

各種抗凝固薬の特徴とリスク評価

高齢者が増え続ける今，脳梗塞にいかに立ち向かうか

Characteristics of Various Anticoagulants and Evaluation Methods for Risk of Bleeding and Thrombosis

北海道医療大学歯学部内科学講座教授のほか，2009年より北海道大学病院客員臨床教授を兼任．日本内科学会（認定内科医），日本医師会（認定産業医），日本血液学会（専門医，指導医），日本検査血液学会（評議員，

北海道支部会長）など，多くの学会に所属し，血液学の発展に貢献している．

　ワルファリンは，細胞性凝固反応の開始期，増幅期，増大期に存在する凝固第Ⅶ，Ⅳ，Ⅹ因子およびトロンビンの原料となるプロトロンビンの蛋白量を低下させ，強力な抗凝固効果を発揮する．しかし，出血性副作用も多く，プロトロンビン時間 - 国際標準比（PT-INR）を頻回に測定し，用量を調節しなくてはならない．

　ダビガトランは，初期トロンビンおよび増幅期にフィードバックするトロンビンを阻害し，結果的に凝固増幅期を阻害することでトロンビン産生速度を低下させる．活性化部分トロンボプラスチン時間

（APTT）で過剰状態をモニタリングできるものの，APTT のトロンビン阻害薬感受性は試薬ごとに大きく異なっているため，標準化が必要である．

　Xa 阻害薬は凝固増大期のプロトロンビナーゼ複合体を阻害し，トロンビン生成速度および産生総量を低下させ，抗凝固効果を発揮する．リバーロキサバンおよびエドキサバンでは，過剰状態を PT でモニタリングできるが，PT の Xa 阻害薬感受性は試薬ごとに異なるため注意を要する．また，アピキサバンは PT に反応しないことから，今後新たなモニタリング検査の開発が望まれる．

　一方，抗血栓効果の確認には，D ダイマーや可溶性フィブリンモノマー複合体などの血栓マーカーが，

すべての抗凝固薬で有用である．

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はじめに

　血栓症に対する経口抗凝固療法は，半世紀にわたりワルファリンのみに頼ってきた．ワルファリンは抗凝固活性作用が強く，しかも細かな用量調節が可能であるため，様々な血栓性疾患の治療・予防薬として頻用されてきた．しかし，ワルファリン療法は，投与量の決定に頻回な採血による血液検査が必要なことや，脳出血を中心とする出血性の副作用が多いことなど，問題点も多かった．そのため，これらの欠点を補う新たな経口抗凝固薬が望まれていた．

　2003年に初めて，選択的経口トロンビン阻害薬であるキシメラガトラン（ximelagatran）が開発され，新規経口抗凝固薬（novel oral anticoagulants : NOAC）の時代が幕開けしたが，キシメラガトランは肝障害の副作用が認められたため販売中止となった．その後，トロンビン阻害薬であるダビガトラン

（dabigatran）が 2007 年に欧州で，次いで 2011 年には本邦で非弁膜症性心房細動による脳塞栓症の予防薬として認可された．2008 年には凝固第 Xa 因子（Xa因子）阻害薬であるリバーロキサバン

（rivaroxaban）が欧州で，2012年には本邦でも認可された．2011年にはエドキサバン（edoxaban）が術後深部静脈血栓症の予防薬として本邦で認可され，

2013年には心原性脳塞栓症の世界的な大規模臨床試験の結果も公表された．さらに，2013年にはアピキサバン（apixaban）が脳塞栓症の予防薬として認可され，今やNOACも選択できる時代に入った^1）．　本稿では，これらの経口抗凝固薬の凝血学的特徴について述べるとともに，効果不足による血栓・塞栓のリスク評価および薬物過剰による出血のリスク評価の可能性についても解説したい．

Ⅰ．抗凝固療法の目的

　抗凝固療法の目的は，瞬時に大量に産生されるトロンビン（トロンビンバースト）を阻害することである．しかし，トロンビンは非常に重要な酵素作用を

もつため，すべてを阻害してはならない．トロンビンは血小板，凝固因子，血管内皮細胞を活性化し，

血栓・炎症をすすめる作用が良く知られている．また，PRA-1を活性化することにより，抗血栓作用（線溶亢進，血管拡張，血小板機能抑制など）や，その逆の血栓促進作用（血小板活性化，内皮細胞活性化など），炎症促進作用を有する．さらに，血管内皮細胞上のトロンボモジュリン（thrombomodulin : TM）と複合体を形成することにより，プロテイン Cの活性化を通じて凝固抑制作用と炎症抑制作用を，thrombin activatable fibrinolysis inhibitor

（TAFI）を介して線溶抑制作用と炎症抑制作用を示す．このように，トロンビンは凝固，線溶，炎症反応のバランサーとしての役割を有する．その他，細胞増殖血管新生，抗腫瘍効果，アポトーシスの阻害などに関与する重要な生理作用も有している（表）^2）．抗凝固療法には，このように生理的なトロンビンを維持しながらも，血栓形成の引き金となるトロンビンバーストを阻害する工夫がなされている．

Ⅱ．抗凝固薬の効果に対する評価

　抗凝固療法では抗凝固薬の効果，すなわち血栓予防効果を評価することが重要である．血栓形成がないことを直接確認できれば理想的であるが，現状では難しい．そのため，血栓形成やその前段階を示唆する D ダイマー（D dimer : DD）や可溶性フィブリンモノマー複合体（soluble fibrin monomer complex : SFMC）などの血栓マーカーを確認し，上昇の有無を見る．

　DDはフィブリン血栓形成とその上で線溶反応が惹起されたことを意味するが，判断時期としては遅い場合がある．また，血栓形成以外にも妊娠や炎症性病態でも増加するため，特異度に少し難がある．

　一方，SFMC^3）はトロンビンの作用によりフィブリノゲンから生じたフィブリンモノマー（FM）やその複合体（フィブリノゲン・フィブリンモノマー複合体など）を示す血液分子マーカーであり，Ca²⁺存

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在下で XⅢa因子により架橋されると血栓になる．

半減期 8～ 15時間の SFMCは，血栓直前の分子マーカーとして血栓準備状態の確認に有用である．

　プロトロンビンフラグメント 1+2（F1+2）も血栓マーカーとして用いられるが，凝血的には F1+2はトロンビン産生マーカーである．抗凝固療法ではトロンビン産生阻害を目的とするが，NOAC療法では生理的トロンビン産生を示す時期もあり，またトロンビン生成が起きても血栓形成にはいたらない場合も多い．F1+2の半減期が約 90分であることも考慮すれば，F1+2による抗凝固効果の判定は難しいかもしれない．

　DDまたは SFMCによる抗凝固効果の評価は，すべての抗凝固薬で有用である．

Ⅲ．出血リスクの評価

　出血リスクの評価方法としては 2種類が存在する．抗凝固療法を行う際に出血しやすい病態の有無を確認する「出血病態の評価法」と，抗凝固薬による残存凝固能の低下に伴う出血性副作用の可能性を確認する「残存凝固能の評価法」である．

　出血病態の評価には，心房細動における脳塞栓症の抗凝固療法の際に用いられる HAS-BLEDスコアを使い，抗凝固療法の対象者における出血しやすい病態の有無を判断する．HAS-BLEDスコアの項目のうち，「腎障害」「脳梗塞」「出血」「高血圧」は，動脈硬化や血管脆弱性など主に血管病変に伴う病態で，「高齢」に加えて血管老化の病態や症状をスコア化したものと考えられる．加齢による凝固線溶状態表トロンビンの生理作用

① トロンビン単独

フィブリン形成：血栓形成

血小板活性化：血栓形成

凝固因子活性化（ⅩⅢ, V, Ⅷ, Ⅺ）：血栓形成内皮細胞PAR-1 活性化：血栓形成，炎症促進，線溶促進など

1）血小板活性化

2）血管内皮細胞の活性化

接着蛋白質発現（E-selectin）

様々な因子の分泌（tPA, PGI2）

3）白血球活性化（遊走，増殖刺激）

4）血管新生

（VEGF 受容体，インテグリンの発現）

5）平滑筋・線維芽細胞・アストロサイト

増殖刺激，栄養因子作用

② トロンビン・トロンボモジュリン複合体

1）PC 活性化（APC） Va, Ⅷa 不活化：凝固抑制

EPCR に結合：抗炎症，細胞保護

2）TAFI 活性化フィブリン分解抑制：線溶抑制（TAFIa） C3a, C5a 不活化：抗炎症

ブラジキニン不活化：抗炎症

3）その他抗腫瘍作用

細胞間接着

白血球接着阻害

アポトーシスの阻害

HMGB-1 失活化

〔文献 2）より引用改変〕

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は，血管の老化による易血栓性かつ易出血性である．脳梗塞発症リスク評価に用いる CHADS2スコアもその病態を反映するため，HAS-BLEDスコアとオーバーラップする項目が多いことも理解できる．

　残存凝固能の評価としては，ワルファリン療法におけるプロトロンビン時間 -国際標準比（PT-INR）

が代表的である．様々な抗凝固薬の薬理作用を紹介しながら，その出血リスクのモニタリング検査について以下にまとめる．

1．ワルファリン

　ワルファリンは，ビタミン K依存性凝固因子であるプロトロンビンおよびⅦ，Ⅸ，X因子の肝臓での生成を阻害し，凝固活性のない蛋白質（Protein- Induced Vitamin K Antagonist : PIVKA）を生成することで強い抗凝固活性を示す抗凝固薬である．細胞性凝固反応における開始期のⅦ因子，増幅期のⅨ 因子，増大期の X因子を阻害することでトロンビン産生速度を遅くし，トロンビンの材料であるプロトロンビンを減らすことでトロンビン産生総量を減少させる（図 1）^4）．ワルファリンの薬理作用のうちプロトロンビン阻害が最も影響が強く，プロトロンビンの血中半減期が約 2日間と長いため，その効果発現に 3～ 4日，効果消失に 4～ 5日かかるとされる．

　ワルファリン療法における過剰投与または出血出現の評価は，プロトロンビン時間（PT）を測定し，

PT-INR換算することで行われている．PT-INRにより投与量を調節し，残存凝固能を健康人よりやや低い値に設定する．PT-INRは患者 PTと健康人 PT の比に国際感度指数（ISI）を乗じて得られる標準化された値で，この値をもとにワルファリンの用量を細かく設定する．Time in Therapeutic Range（TTR）

によりワルファリン療法の効果は判断され，65％以上であれば良好なワルファリン療法が行われているとされる．しかし，米国検査標準化協会（CLSI）のガイドラインでは，PT-INRの測定幅が管理血漿の 15％以内であることが推奨されている．例えば PT- INR 3.0 の管理血漿を用いて，ある PT 試薬では PT-INRが 2.6，また別の PT試薬では PT-INRが 3.4 と測定されても許容範囲内と判断される．ワルファリン投与量の判断に迷う際には，検査時期を改め，

PT-INRを再検のうえ考慮すべきである．

2．新規経口抗凝固薬

　NOACにはトロンビン阻害薬と Xa阻害薬があるが，両者には短い半減期（8～ 14時間）など，共通の特徴がある．NOACでは血中濃度にピーク期とトラフ期が存在し，ピーク期には NOACの抗凝固作用が，またトラフ期には患者自身が有するプロテイ

図 1

細胞性凝固反応とワルファリンの作用機序

ワルファリンの推定される抗凝固作用機序．ワルファリンは凝固開始期のⅦa因子，凝固増幅期のⅨa因子，

凝固増大期の Xa 因子およびトロンビンの原料となるプロトロンビンの量を減らすことでトロンビン産生総量を低下させ，抗凝固効果を発揮する．

Xase

Positive Feedback

（Xa+Va+リン脂質+Ca²⁺）

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ン C，プロテイン S，アンチトロンビンなどの生理的凝固制御因子がトロンビン生成をコントロールする．トラフ期には多少なりのトロンビン産生があり，生理的トロンビン作用を維持しているものと思われる．しかし，凝固制御因子が低下している場合や極めて強い凝固亢進が誘発された場合には，トラフ期に血栓形成の可能性が生じ，血栓マーカー測定などの抗凝固薬の効果の評価が必要となる．一方，

腎障害により NOACの血中濃度が増加した際などでは，出血性副作用に留意しなければならない．

NOACは薬効の個人差が少なく，かつ広い有効域のため，モニタリングによる用量微調節が不要とされているが，やはり何らかの残存凝固能の評価が必要となる．しかし，現在のところモニタリング検査は標準化されてはおらず，また NOACの半減期が短いため，随時採血による検査は難しい．これらのことも，残存凝固能評価を困難にしている．

1）トロンビン阻害薬

　トロンビン阻害薬であるダビガトランは，最大の凝固促進酵素であるトロンビンの活性部位に選択的に結合し，初期トロンビンおよび増幅期にフィードバックする少量トロンビンを阻害する（図 2）^4）．結果的には，凝固増幅期を阻害してトロンビン産生速度を遅延させ，トロンビンバーストを抑制する．凝

固増幅期は活性化内因系凝固因子からなる tenase

（Xase）によって形成されており，ダビガトランの抗凝固効果は内因系凝固因子のスクリーニング検査である活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）

に反映されるため，残存凝固能の評価に用いられる可能性がある．しかし，APTTのダビガトラン感受性は試薬により大きく異なっており^5），現状ではひとつの APTT試薬を用いて経時的に判断することが推奨される．また，Hemoclot Thrombin Inhibitor

（HTI）などのトロンビン時間（TCT）は残存凝固能を示さないが，ダビガトランの血中濃度を良好に反映し，薬物蓄積の確認には有用である．エカリン凝固時間（ECT）^6）は残存凝固能を良く反映し有用であるが，本邦では一般的ではない．いずれにせよ，ダビガトランが最大の凝固促進酵素であるトロンビンを阻害することは，血栓形成を抑制するうえでは極めて効果的である．しかし，効果発現および出血性副作用の抑制のためには，微妙な薬剤のコントロールが要求されることは否めず，やはり何かしらの残存凝固活性のモニタリング検査が必要となると推察される．

2）Xa阻害薬

　リバーロキサバンおよびエドキサバンは，1 日 1 回投与の経口 Xa 阻害薬である．Xa-Va- リン脂

図 2

細胞性凝固反応とトロンビン阻害薬の作用機序

トロンビン阻害薬の推定される抗凝固作用機序．初期トロンビンおよび増幅期にフィードバックする少量のトロンビンを阻害することで凝固増幅期を阻害し，トロンビン産生速度を遅延させて抗凝固効果を発揮する．

Xase

Positive Feedback

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質 -Ca²⁺からなるプロトロンビナーゼ複合体（凝固増大期）を阻害することでトロンビン産生総量を減少させ，若干ながらトロンビン産生速度も低下させて抗凝固効果を示す（図 3）^4）．Xa因子はプロトロンビンを活性化しトロンビンに変換するが，プロトロンビナーゼ複合体を形成することで，1分子の Xa 因子より 128分子のトロンビンを産生でき，しかも

フリーの Xa因子と比べ 10～ 30万倍の速度でトロンビンを産生する．このプロトロンビナーゼ複合体こそ，トロンビンバーストの本体といっても過言ではない．プロトロンビナーゼ複合体は，主に活性化された共通系凝固因子からなり，その効果は外因系・共通系凝固因子のスクリーニング検査であるプロトロンビン時間（PT）にある程度反映される^7）．

図 3

細胞性凝固反応と Xa阻害薬の作用機序

Xa阻害薬の推定される抗凝固作用機序．

凝固増大期であるプロトロンビナーゼ複合体の Xa因子を阻害する．トロンビン産生総量および産生速度を阻害することで抗凝固効果を発揮させる．

Xase Positive Feedback

Xa

図 4　リバーロキサバンとアピキサバンの Xa因子阻害活性の違いアピキサバンのピーク期の Xa因子阻害活性はリバーロキサバンの約 60％以下で，またトラフ期はリバーロキサバンより約 40％高い．その抗凝固効果はワルファリン療法の抗凝固効果に類似する．

Healthy volunteers（n=14）

Crossover design アピキサバン 2.5 mg BID リバーロキサバン 10 mg QD Anti-Xa agents Apix 2.5mg

BID Riva 10mg QD

Peak (IU/mL) 1.12 2.82

Trough (IU/mL) 0.24 0.17

Ratio 4.7 16.5

Anti-FXa activity (IU/mL)

10.0

0.10 12 24 36 48 60 72

リバーロキサバンアピキサバン

60.3%

41.8%

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しかし，PT試薬のリバーロキサバンへの感受性は様々であり，現状では感受性の良い PT試薬 1種類で経時的に判断することがすすめられる．血中濃度を反映する anti-Xa chromogenic assayも有用であるが，残存凝固能を必ずしも反映しない．

　アピキサバンは，1日 2回投与の Xa阻害薬である．

やはり，凝固増大期を阻害してトロンビンバーストを抑制するが，ピーク期の Xa因子阻害活性はリバーロキサバンの約 60％以下であり，トラフ期には約 40％高く^8）推移する（図 4）．そのトロンビン生成の阻害様式は，低活性の Xa阻害薬を 1日 2回服用することで，抗凝固効果を持続的に発揮させるというものである．これは，ワルファリン療法の抗凝固効果に類似する．その正確な機序は不明であるが，1日 1回投与の Xa阻害薬のリバーロキサバンおよびエドキサバンとは少し異なる Xa因子阻害機序と推定される．その抗血栓効果に関しても，今後多くの臨床経験を通じて判断されると考えられる．

腎排泄が少なく有効域が広いとされているアピキサバンも，何かしらの原因で蓄積する可能性は否定できず，残存凝固活性の評価が必要になる場合もある．しかしながら，1日 1回投与の Xa阻害薬と異なり，PT 検査ではその抗凝固効果を捉え難い．

1,000 ng/mlという高濃度サンプルで PTおよび PT- INRが少し変化する程度である（図 5）^9）．抗血栓効果と同様，今後多くの投与経験から，効果の詳細やモニタリング方法が解明されるものと思われる．

おわりに

　抗凝固薬の使用は諸刃の剣である．血栓症を予防するが，出血も覚悟しなければならない．十分な抗血栓作用を維持しながら，出血，特に頭蓋内出血などの重症出血を起こさないようにコントロールすることが大切である．ワルファリン療法は半世紀に渡る歴史とエビデンスがあるのみならず，ワルファリン療法に経験豊かな医師が PT-INRをうまく使うことで，良好な抗凝固療法をある程度期待できる．一方，NOACは頻回なモニタリング検査のない抗凝固療法を目的としており，抗凝固療法にあまり精通していない医師にも処方できることを目指している．

　本稿の抗凝固薬の特徴を理解していただき，適正な用量用法を処方し，より多くの患者さんの健康が維持できることを期待したい．そのためにも，過剰投与を判断できる NOACのモニタリング検査が標準化されることを切に望んでやまない．

Value

8 7 6 5 4 3 2 1

0 PT Ratio INR

アピキサバン

PT Ratio INR Razaxaban

PT Ratio INR BMS-645068

PT Ratio INR リバーロキサバン

図 5

様々な PT試薬の Xa阻害薬感受性人工的に各 Xa 阻害薬の血中濃度が 1,000 ng/mlとなるサンプルを用いて，様々な PT試薬で測定した．その際の PT時間と PT-INRを示す．リバーロキサバンにおいては，PT試薬によって非常に大きな乖離を認めた．一方，アピキサバンでは小さな変動で，正常上限よりやや延長した結果であった．適量のアピキサバン濃度では，

PT試薬に反応しないことが推察される．

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〔文　　　献〕

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2 ）家子正裕：NOACの薬理．血管医学，2013 ; 14 : 133～ 141 3 ） Ieko M, Nakabayashi T, Tarumi T, Naito S, Yoshida M,

Kanazawa K, Mizukami K, Koike T : Soluble fibrin monomer degradation products as a potentially useful marker for hypercoagulable states with accelerated fibrinolysis. Clin Chim Acta ; 2007 ; 386 : 38～ 45 4 ）家子正裕，高橋伸彦：新規経口抗凝固療法における出

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5 ） Douxfils J, Mullier F, Robert S, Chatelain C, Chatelain B, DognéJM : Impact of dabigatran on a large panel of routine or specific coagulation assays. Laboratory recommendations for monitoring of dabigatran etexilate. Thromb Haemost, 2012 ; 107 : 985～ 997 6 ） Lange U, Nowak G, Bucha E : Ecarin chromogenic

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