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精 神 疾 患 領 域 に お け る 薬 物 治 療 適 正 化 の 取 り 組 み
Pharmaceutical Approaches for Improving Psychiatric Pharmacotherapy 平 成 29 年 度 論 文 博 士 申 請 者 安 藤 正 純 (Ando, Masazumi) 指 導 教 員 越 前 宏 俊 近 年 、 医 療 の 質 の 向 上 お よ び 医 療 安 全 の 確 保 の 観 点 か ら チ ー ム 医 療 に お い て 薬 剤 師 の 主 体 的 な 薬 物 療 法 参 加 が 推 進 さ れ て い る 。 平 成 24 年 度 の 診 療 報 酬 改 訂 で は 薬 剤 師 の 医 療 従 事 者 の 負 担 軽 減 お よ び 薬 物 療 法 の 有 効 性 、 安 全 性 の 向 上 に 資 す る 業 務 に 対 し て 「 病 棟 薬 剤 業 務 実 施 加 算 」 が 新 設 さ れ た 。 従 来 、 薬 剤 師 の 病 棟 業 務 の 有 益 性 に 関 す る 報 告 は 一 般 病 棟 を 中 心 に な さ れ て お り 、精 神 神 経 科 領 域 で の 報 告 は 少 な い 。「 精 神 科 薬 剤 業 務 実 施 加 算 」も 新 設 さ れ た が 実 施 期 間 に つ い て は 当 初 「 入 院 後 4 週 間 ま で 」 の 制 約 が あ り 、 そ の 後 「 入 院 後 8 週 間 ま で 」 延 長 さ れ た が 人 的 資 源 不 足 等 の 問 題 か ら 精 神 科 病 棟 で の 病 棟 活 動 は い ま だ に 十 分 推 進 さ れ て い な い 。 そ こ で 、 申 請 者 は 精 神 科 領 域 の 薬 物 治 療 適 正 化 に 対 し て 多 面 的 な 試 み を 行 い 一 定 の 成 果 を 得 た の で 報 告 す る 。 Ⅰ ． バ ル プ ロ 酸 に よ る 高 ア ン モ ニ ア 血 症 発 現 の 病 態 に 関 す る 検 討 統 合 失 調 症 は 若 年 で 発 症 し 長 期 に わ た り 抗 精 神 病 薬 を 服 用 す る こ と が 特 徴 で あ る 。 治 療 を 継 続 す る 中 で 激 越 症 状 等 が 併 発 す る 場 合 に は 適 応 外 使 用 で は あ る が 気 分 安 定 化 作 用 を 期 待 し て バ ル プ ロ 酸 （VPA） や カ ル バ マ ゼ ピ ン を 併 用 す る こ と が あ る 。 バ ル プ ロ 酸 投 与 は 、 頻 度 は 低 い が 高 ア ン モ ニ ア 血 症 を 引 き 起 こ す 事 が 長 期 投 与 で は 問 題 に な る 。 従 来 、 て ん か ん 患 者 に お け る VPA 投 与 と 高 ア ン モ ニ ア 血 症 の 病 態 お よ び リ ス ク 因 子 解 析 は 報 告 さ れ て い る が 、 多 数 の 抗 精 神 病 薬 が 併 用 さ れ て い る 統 合 失 調
2 症 患 者 に お け る 検 討 は 全 く 行 わ れ て い な い 。そ こ で 本 研 究 で は 、VPA 服 用 中 の 統 合 失 調 症 患 者 に お け る 高 ア ン モ ニ ア 血 症 に 関 す る メ カ ニ ズ ム を 検 討 す る た め に 当 該 患 者 37 名 の 朝 食 前 空 腹 時 血 液 サ ン プ ル（ 10mL）を 採 取 し 、 血 清 ア ン モ ニ ア お よ び VPA 濃 度 、 尿 素 サ イ ク ル に 関 連 す る 40 種 類 の 血 中 ア ミ ノ 酸 と カ ル ニ チ ン 濃 度 の 変 化 を 測 定 し た 。 試 験 計 画 は 事 前 に 倫 理 委 員 会 の 承 認 を 取 得 し 、 患 者 の 文 書 同 意 を 得 て 実 施 し た 。VPA 服 用 患 者 で は 、 肝 機 能 、 腎 機 能 と も に 正 常 範 囲 内 で あ り 、 緩 下 剤 を 服 用 し て い た 患 者 は 86％ で あ っ た 。 VPA 服 用 患 者 の 血 清 ア ン モ ニ ア は 増 加 し 、遊 離 カ ル ニ チ ン 濃 度 は 低 下 し て い た 。ま た 、多 変 量 解 析 の 結 果 か ら 、 血 清 ア ン モ ニ ア 濃 度 は 血 清 グ ル タ ミ ン 酸(p=0.03)お よ び ト リ プ ト フ ァ ン (p=0.02)と 正 の 相 関 が あ り 、一 方 グ リ シ ン (p＝ 0.0001)と は 負 の 相 関 が 認 め ら れ た 。ま た 、血 清 ア ン モ ニ ア 濃 度 は 、カ ル バ マ ゼ ピ ン(p=0.007)お よ び レ ボ メ プ ロ マ ジ ン(p=0.04)の 投 与 と 正 の 相 関 が あ り 、 年 齢 (p=0.005)、 リ ス ペ リ ド ン(p=0.009)お よ び ス ル ト プ リ ド (p=0.01)の 投 与 と は 負 の 相 関 が 認 め ら れ た 。 図 １ ．バ ル プ ロ 酸 投 与 に よ る 高 ア ン モ ニ ア 血 症 に 関 係 す る ア ミ ノ 酸 濃 度 の 変 化 と CPS-1 の 役 割 の 概 念 図
3 以 上 の 結 果 か ら 、統 合 失 調 症 患 者 に お け る VPA 服 用 患 者 で は カ ル ニ チ ン 濃 度 が 低 下 し て い る こ と か ら 、 カ ル ニ チ ン が 関 係 す る 脂 肪 酸 の ミ ト コ ン ド リ ア 内 へ の 輸 送 と β 酸 化 低 下 が 生 じ て お り 、 そ れ が 尿 素 サ イ ク ル の 機 能 不 全 を 招 い て い る 可 能 性 が 示 唆 さ れ た 。 ま た 、 幾 つ か の 抗 精 神 病 薬 は VPA に よ る 高 ア ン モ ニ ア 血 症 の リ ス ク 因 子 と な る 可 能 性 が 新 た に 示 唆 さ れ た 。 Ⅱ ． 長 期 の 酸 化 マ グ ネ シ ウ ム 服 用 患 者 に お け る 電 解 質 異 常 の 検 討 酸 化 マ グ ネ シ ウ ム は 緩 下 剤 や 制 酸 剤 と し て 広 く 用 い ら れ て い る 薬 剤 で あ る 。 抗 精 神 病 薬 は 脳 内 の ド パ ミ ン 受 容 体 を 遮 断 す る 作 用 を 有 す こ と で 興 奮 を 抑 え る 。 低 力 価 の ド パ ミ ン 受 容 体 遮 断 薬 は 抗 コ リ ン 作 用 を 有 し て い る 。 抗 コ リ ン 作 用 は 腸 管 運 動 を 抑 制 し 便 秘 を 引 き 起 こ す 。 こ の よ う な 要 因 に 基 づ き 精 神 科 領 域 で は 便 秘 薬 の 使 用 量 が 増 え て い る と 考 え ら れ る 。 厚 生 労 働 省 発 出 の 医 薬 品 緊 急 安 全 性 情 報 に よ れ ば 2012 か ら 2014 年 に 29 例 の 高 Mg 血 症 に よ る 副 作 用 例 が 報 告 さ れ 、う ち 4 名 が 死 亡 し た と さ れ て い る 。 と く に 65 歳 以 上 や 便 秘 症 の 患 者 が 多 く 、 腎 機 能 が 正 常 な 場 合 や 通 常 用 量 以 下 の 投 与 で あ っ て も 重 篤 な 転 帰 を た ど る 例 が 認 め ら れ た 。 精 神 科 領 域 で の 酸 化 マ グ ネ シ ウ ム 投 与 に よ る 問 題 点 を 明 ら か に す る た め ， 酸 化 マ グ ネ シ ウ ム の 使 用 量 お よ び 血 中 濃 度 と 抗 精 神 病 薬 ， 抗 コ リ ン 薬 の 使 用 量 、 そ し て 緩 下 剤 の 剤 数 の 因 果 関 係 に つ い て 調 査 し た 。 ハ ー ト フ ル 川 崎 病 院 に 入 院 中 の 患 者 を 対 象 者 と し た 。被 験 者 は 151 名 で 、男 性 67 名 ，女 性 84 名 で あ っ た 。酸 化 マ グ ネ シ ウ ム 服 用 者 は 103 名 、 非 服 用 者 は 48 名 で 、 高 Mg 血 症 を 呈 し た 患 者 は 酸 化 マ グ ネ シ ウ ム 服 用 患 者 で 有 意 に(p<0.01)多 か っ た 。 高 Mg 血 症 発 症 の 変 動 因 子 と し て は 、 酸 化 Mg 投 与 量 (p<0.01)、 リ チ ウ ム の 服 用 {0－ 1}(p<0.01)、 ク レ ア チ ニ ン ク リ ア ラ ン ス(p=0.01)が 有 意 な 関 係 を 認 め た 。 以 上 の 結 果 か ら 、 精 神 神 経 疾 患 の 入 院 患 者 で は 、 抗 精 神 病 薬 な ど に よ り 生 じ る 錐 体 外 路 系 症 状 の 治 療 に 使 用 さ れ る 抗 コ リ ン 作 用 を 有 す る 薬 物
4 が 便 秘 症 状 を 生 じ 、 安 全 な 緩 下 剤 と 認 識 さ れ て い る 酸 化 マ グ ネ シ ウ ム の 投 与 と 、 興 奮 を 抑 え る 目 的 で 用 い ら れ る 炭 酸 リ チ ウ ム の 併 用 投 与 は 高 Mg 血 症 を 生 じ る リ ス ク が 高 い 事 が 示 唆 さ れ た 。 酸 化 マ グ ネ シ ウ ム お よ び 炭 酸 リ チ ウ ム の 使 用 に 当 た っ て は 重 篤 な 副 作 用 を 回 避 す る た め 定 期 的 な 血 中 濃 度 測 定 が 必 要 で あ る 。 Ⅲ ． 薬 剤 師 の 病 棟 活 動 が 精 神 神 経 疾 患 の 薬 物 治 療 の 効 果 と 副 作 用 に 与 え た 影 響 精 神 科 チ ー ム 医 療 に お い て 病 棟 業 務 実 施 加 算 は「 入 院 後 8 週 ま で 」と 制 約 が 設 け ら れ て お り 、 人 員 不 足 等 の 問 題 か ら 薬 剤 師 が 病 棟 業 務 に 十 分 な 関 わ り を 持 て ず 、 薬 剤 師 の 果 た し て い る 役 割 が い ま だ 十 分 に 認 知 さ れ て い な い 。 そ こ で 、 精 神 科 に お い て 薬 剤 師 の 果 た し て い る 役 割 を 評 価 す る こ と を 目 的 と し 、 薬 剤 師 に よ る 処 方 提 案 の 実 施 状 況 と そ の 効 果 に つ い て 調 査 し た 。 平 成 25 年 3 月 か ら 5 月 ま で の 3 か 月 間 で 「 精 神 科 医 療 を 考 え る 薬 剤 師 の 会 」の メ ン バ ー が 所 属 す る 7 施 設（ 井 之 頭 病 院 、NTT デ ー タ 、晴 和 病 院 、 東 京 慈 恵 会 医 科 大 学 附 属 病 院 、 東 邦 大 学 医 療 セ ン タ ー 大 森 病 院 、 常 盤 病 院 、 ハ ー ト フ ル 川 崎 病 院 ） の 精 神 科 外 来 お よ び 精 神 科 入 院 患 者 の 処 方 を 調 査 し た 。 図 ２ ． 薬 剤 師 に よ る 処 方 内 容 に 対 す る 変 更 提 案 の 内 容 と そ の 転 帰(n=110)
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処 方 提 案 す る 患 者 の 選 出 は 、 直 接 服 薬 指 導 を 行 っ た 患 者 、 処 方 せ ん 記 載 内 容 、 カ ル テ か ら の 情 報 （ 臨 床 検 査 値 、 薬 物 治 療 モ ニ タ リ ン グ （Therapeutic Drug Monitoring：TDM）を 含 む ）、患 者 家 族 ま た は 他 職 種 か ら の 相 談 等 の う ち 、 薬 学 的 観 点 か ら 提 案 を 行 う こ と に よ り 改 善 が 見 込 め る と 判 断 し た も の か ら 適 宜 行 っ た 。 処 方 提 案 件 数 は 入 院 103 件 （ 79.2%）、 外 来 27 件 (20.8%)の 計 170 件 で あ っ た 。疾 患 別 の 処 方 提 案 件 数 は 、統 合 失 調 症 が 66 件（ 50.8%）と 最 も 多 く 、次 い で 双 極 性 障 害 27 件（ 20.8%）、大 う つ 病 性 障 害 22 件（ 16.9%）、 不 安 障 害 4 件 （ 3.1%）、 認 知 症 3 件 （ 2.3%）、 そ の 他 8 件 （ 6.2%） の 順 で あ っ た 。 疾 患 別 の 処 方 提 案 件 数 で は 、 統 合 失 調 症 が 約 半 数 を 占 め た 。 厚 生 労 働 省 に よ る 患 者 調 査 に お い て も 、精 神 病 床 入 院 患 者 の 約 60%が 統 合 失 調 症 で あ り 、 そ の 傾 向 が 処 方 提 案 件 数 に も 反 映 さ れ て い る と 考 え ら れ る 。 一 方 、 同 調 査 に お い て 入 院 患 者 数 で 2 位 と な る 認 知 症 の 処 方 提 案 件 数 は、 全 体 の 2.3%と 低 い 値 に と ど ま っ た 。 処 方 提 案 の 内 容 と し て 、「 副 作 用 の 回 避 ・ 軽 減 」 と 「 治 療 効 果 の 向 上 」 が 全 提 案 件 数 の 70.8%を 占 め た 。全 処 方 提 案 の 84.6%が 採 択 さ れ て い た 。 薬 剤 師 の 処 方 提 案 の 多 く は 、 副 作 用 の 評 価 や 検 査 値 の 確 認 等 、 患 者 の 薬 学 的 管 理 を 基 に し た 根 拠 の 明 確 な も の と な っ て お り 、 こ の よ う な 点 が 医 師 に 受 け 入 れ ら れ や す い 提 案 内 容 と な っ て い る こ と が 推 察 さ れ た 。（ 図 2） 採 択 さ れ た 処 方 提 案 に よ る 患 者 転 帰 で は 、 改 善 が 70.0%を 占 め 、 悪 化 し た 症 例 は 見 ら れ な か っ た 。 ま た 、 採 択 群 と 非 採 択 群 に よ る 患 者 転 帰 に お い て 採 択 群 は 、 患 者 の 症 状 を 有 意 に 改 善 し た 。 以 上 の 結 果 か ら 、 病 棟 薬 剤 業 務 を 実 施 す る こ と で 処 方 を 提 案 し 副 作 用 を 予 防 す る こ と が で き る こ と が 示 さ れ た 。
6 ま と め 今 回 の 調 査 か ら 精 神 科 領 域 で も 病 棟 薬 剤 業 務 を 積 極 的 に 実 施 す る こ と で チ ー ム 医 療 に 十 分 貢 献 で き る こ と が 示 さ れ た 。 精 神 科 領 域 で は 長 期 に わ た り 薬 を 服 用 す る こ と が 多 く 見 ら れ 、 単 剤 で 治 療 を 開 始 し て も 、 治 療 効 果 が 十 分 で 無 い か 再 発 、 再 燃 を 繰 り 返 し た た め 多 剤 併 用 療 法 と な る 場 合 が あ る 。今 回 の 調 査 で も 明 ら か に な っ た よ う に 、VPA は 安 全 で 長 期 に 服 用 可 能 な 薬 剤 と 考 え ら れ 、 高 ア ン モ ニ ア 血 症 に 対 す る 対 策 が 十 分 に 行 わ れ て い な か っ た 。 同 様 に 酸 化 マ グ ネ シ ウ ム も 安 全 な 薬 剤 と 考 え ら れ て い た が 、高 マ グ ネ シ ウ ム 血 症 を 引 き 起 こ し て い る こ と が 明 ら か に な っ た 。 こ れ ら は 急 性 期 で な く 慢 性 期 の 患 者 で 発 生 し や す い 。 臨 床 現 場 で は 安 全 な 薬 と 認 識 さ れ て い る こ れ ら の 薬 で も 副 作 用 の 発 生 が 認 め ら れ 、 医 師 の 診 察 で も 見 過 ご さ れ て い る こ と が あ る こ と が 認 め ら れ た 。 医 師 は 主 症 状 の 治 療 に 追 わ れ て お り 、 多 剤 併 用 の 影 響 ま で 十 分 に 検 討 す る 時 間 が さ け て い な い 。 そ こ で 薬 の 専 門 家 で あ る 薬 剤 師 が 病 棟 で 活 動 し 、 副 作 用 な ど の 問 題 を 医 師 へ フ ィ ー ド バ ッ ク す る こ と で 精 神 科 領 域 で も 薬 剤 師 が チ ー ム 医 療 に 貢 献 で き る と 考 え ら れ る 。 参 考 文 献
1. Ando M., Amayasu H., Itai T., Yoshida H., Biopsychosoc. Med., 5,11-19 (2017). 2. 安 藤 正 純 , 天 保 英 明 , 板 井 貴 宏 , 吉 田 久 博 , 日 精 協 誌 , 36,111-115(2017). 3. 村 野 哲 雄 , 安 藤 正 純 , 浦 野 慎 也 , 遠 藤 洋 , 木 村 伊 都 紀 , 高 橋 結 花 , 永 田 あ か ね , 長 郷 千 香 子 , 林 広 紹 , 林 や す み , 馬 場 寛 子 , 齋 藤 百 枝 美 , 日 精 協 誌 ,33,87-93 (2014).
