劇症肝炎および急性肝炎患者における血漿エンドトキシンと血清炎症性サイトカイン濃度の臨床的意義に関する検討

Title

劇症肝炎および急性肝炎患者における血漿エンドトキシン

と血清炎症性サイトカイン濃度の臨床的意義に関する検討(

内容の要旨(Summary) )

Author(s)

岩井, 浩子

Report No.(Doctoral

Degree)

博士（医学）乙 第1105号

Issue Date

1997-03-25

Type

博士論文

Version

URL

http://hdl.handle.net/20.500.12099/15162

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氏名 (本籍) 学位の種類 学位授与番号 学位授与日付 学位授与の要件 学位論文題目 審 査 委 員 岩 井 浩 子(岐阜県) 博 士･(医学) 乙第1105 号 平成 9 年 3 月 25 日

学位規則第4条第2項該当

劇症肝炎および急性肝炎患者における血祭エンドトキシンと血清炎症性

サイトカイン濃度の臨床的意義に関する検討

(主査)教授 武 藤 泰 敏 (副査)教授 藤 原 久 義 教授 安 田 圭 吾 論 文 内 容 の 要 旨 劇症肝炎において,エンドトキシンや各種サイトカインが重要な役割を果たしていることが知られている｡た とえば,劇症肝炎患者の血中にエンドトキシンが高率に検出されることや,正常者や急性肝炎患者と比較して劇 症肝炎患者においてインターロイキン1(IL-1)やインターロイキン6(Ⅰし6).腫瘍壊死因子(TNF)-αが有意 に上昇していることが報告されている｡また実験的にもマウスにおいてエンドトキシンやTNF-αを投与するこ とにより,急性肝不全が誘発されることが知られている｡これらの事実から肝炎の劇症化に炎症性サイトカイン が深く関わっていることが推察されているが,実際の劇症肝炎および急性肝炎患者や,なかでも劇症肝炎と同じ くプロトロンビン活性が40%以下と高度の肝械能障害を伴った急性肝炎重症型患者との問で,同時にかつ経時 的にこれらの炎症性メディエーターを測定し,その臨床的意義を検討した報告はきわめて少ない｡ そこで申請者は,劇症肝炎,急性肝炎重症型および急性肝炎患者における血菜エンドトキシン,血清TNF-α, IL-6.IL-1βを測定し,その相関を検討し,臨床的意義について考察を加えた｡ 対象および方法 対象は1991年から1993年までに岐阜大学第一内科にて経験した劇症肝炎(FH)患者5例(急性型(FHA)1 例,亜急性型(FHS)4例),急性肝炎重症型(AHS)患者8例,急性肝炎(AH)患者5例であり,入院時にお ける血祭エンドトキシン,血清TNF･α,IL-6,Ⅰし1βを測定した｡FHのうち生存例は2例,死亡例は3例であっ た｡ÅHSおよびAIlは全例が生存した｡エンドトキシンの測定はヘパリン採血にて採取した血液を直ちに水冷し, 3000rpm,40秒間遠JL､分離して得られた上清を速やかに-80℃に凍結保存したものを自然解凍し合成基質法に て測定した｡血清TNF-α,Ⅰし6,Ⅰし1βの測定は採血後2時間以内に分離した血清を用い,-80℃に凍結保存 したものを測定直前に自然解凍し,enZyme-1inkedimmunosorbent _{assay(ELISA)法にて測定した｡} 結果 l)劇症肝炎(FH),急性肝炎重症型(AHS),急性肝炎(AH)における血菜エンドトキシン,血清TNF-a, 血清IL-6.血清IL-1βの比較 血栄エンドトキシン濃度はFHにおいて,中央値:7.4pg/mi(範囲:3.Opg/mi∼15.9pg/ml)であるのに 対し,AHSにおいては中央値:4.8pg/ml(範囲:1.3pg/ml∼9.6pg/ml),AHでは中央値:5.7pg/ml(範 囲4.9pg/ml∼6.5pg/ml)であった｡血清TNF-a濃度はFHにおいて,中央値:35.3pg/ml(範囲:11.5pg /ml∼170.1pg/ml)であった｡一方,AHS,AHはすべて測定感度以下であった｡血清IL･6濃度はFHにおい て中央値:26.2pg/ml(範囲:15.2pg/ml∼39.Opg/ml)に対し,AHS,AHではすべて測定感度以下であっ た｡また,血清IL-1β濃度はFH.AHS,AHともにすべて測定感度以下であった｡FHとAHSを比較すると血焚 エンドトキシン濃度はFIlにおいてやや高値であったが有意差を認めなかった｡一方,血清TNF-α及びIL-6濃度 は.AHSに比較して.FHにおいて有意に高値であった(ともにP<0.001)｡次にFHとAHを比較したところ, 血柴エンドトキシン濃度には有意差を認めなかったが,血清TNF-αと血清IL-6濃度は,FHにおいて有意に高値 を示した(ともにP<0.001)｡AHSとAHの比較においては血祭エンドトキシン濃度,血清TNF-a濃度,IL-6濃

-129-度に有意差を認めなかった｡ 2)入院時における炎症性メディエーターの相関の検討 ′ /･

血清TNF-a濃度は血中アンモニア濃度と正に相関しており(r=0.759.?.=55,P<0･001),･dl清Il/6準度は

プロトロンビン時間と正の相関をしていた(r=0･268t?=62,P<0･05)0血祭エ㌢ドトキシン濃度はいずれの

検査とも相関を認めなかった｡各サイトカイン濃度相互にも相関を認めなかっ.た｡∴･う

3)劇症肝炎患者生存例と死亡例における炎症性メディエrタ㌣の推移

十.､㌣

血緊エンドトキシン濃度の推掛まt貞岬胴炎早老死亡例･生存例とも琴過小に

一定の傾向を示さなかったQ山

清TNF･α濃度の推移はt死亡例において入院当初高崎苦ち守封倒は速やカ弊華下し他の1例は比較的低値に

■■二_t ∴-'■こ.■∴''I-.■.■､■･･､ ′-､_ ._ ∴J由･.､.

て経過した｡一方.生存例は比較的低値のまま経過した｡血清ILT6濃度の推移はt死亡例に率いて入院早期に比

較的高値であるものの,.TNF-α_と同嘩に速やかに低下し,車の後低倒;て経嘩した｡生存例は細目以降は全

例検出感度以下となった｡ 考察 今回,急性肝炎のみならず,劇症肝炎と同じくプロトbゾビン活性が40%以下と高度の肝機能障害を伴った 急性肝炎重症型との間で血液中の炎症性メディエークーを中心に比較検討を行った｡急性肝炎重症型は全例生存

しており;そめ予後は劇症肝炎と上癒すも…と盲わあそよい｡一今向め換討そは,一一急性肝炎重症型および急性肝炎患

者た比較し七,由症肝炎忠恕に融､て入院時あ土シ再キ､レン濃度はやや高値であ′ったが∴有意差を藷めなから

た｡甘NF-αi,･-≠■‥Ⅰし6恕度iま急性肝炎のみならず,

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おり,肺炎め劇症化たこれらあ炎症性サイトカイシが大き∫▲く由草している可能性か考え

られた6･グラム陰性菌由

来め土ン､宰■トキlシンはらクロうァ･--わに作用しi､

各毎の炎症性サイトカインゐ産生を読垂することか知られてい

るムしJかし∴塑シャト寺シシめみならずグうム陽性薗由来のエクソト阜'シンやその他の菌体産生物質が｣'TNF-dやmヱ◆1の産生に重要な役割を東た･していることか知られてお-り,･ご今回の検討に剃､そもこれらトキシンが陶与

していた可能性も示唆されな∴事夷∴急性肺本会患著七会併する感染症の70%

ねグラム陽性菌せあ云とする報

告がみられる｡ ､ -t ､● またサイトカイン相互の相関にういそはTNF-αと‡し6ね相関していたとの報告もあるが今由の検討では柏蘭 を認めなかった｡

最後に,劇症肝炎において生存例と死亡例において炎症性メディエイターの経過について検討を加えた｡子鹿例

数が少ないたあ十分な痍紬■まゼきなぁこちた■か∴血清fNF-α∴Ⅰし6`とも入院当枕死亡例においセやや高い傾向

にあるか,比較的急速に低下し',享ミ以後iま底値めまま推移した･｡増た血痕エンド】トキシソ濃度には有意な変動はみ

ら-れなかぅた｡これらめ事実止∴劇症肝炎の予後に関して炎症性サイ;トカイゾ以外の要因が蝮掛こ関与している

耶警報された0･

∵∴∵∵∴∴一

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,､J･ . .･･､■:こ･,_て ､ 論文審査の結果の要旨･ ･ ● 申請者岩井浩子は,入院時における血策エンドトキシン.'血清TNF-a,IL-6,IL-1β濃度を劇症肝炎と急性

肝炎重症型,急性肝炎患者について比較し;章急性肝炎重症型∴急性肝炎患者より-も劇症肝炎患部こおぃて有意Ⅰと

高値であることを示し,肝炎の劇症化における炎症性サイトカインの重要性を実証びたb一方∴劇症肝炎患者め 炎症性サイトカイン濃度め経過をみる七とにより∴劇症肝炎の予後には炎症性サイ下カイン以外め諸因子か関与

しでい◆る可能性を示唆したムノ法れらの知見は肝臓病学の進歩に少なからず寄与するものと認める｡rl'

! 貴･ノ ､′ `､ -∴ [主論文公表誌] ◆､ ､` 一 1 ′ 皇t l 一ケ′ 1)劇症肝炎および急性肝炎患者における血祭土ンドトキシシと血清炎症性サイ小カイン 濃度の臨床的意義た関する検討 岐阜大医紀■平成9年3月発行予定ミニ'三 L ･ t...･L■･ご･†..･. 干･√●こ ← ′ t ■tl ヽ1