間質性肺炎を合併した関節リウマチ患者におけるアバタセプトの臨床成績

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(1)Clin Rheumatol Rel Res, 33： 48〜54, 2021. 48. 間質性肺炎を合併した関節リウマチ患者におけるアバタセプトの臨床成績 Key words: Rheumatoid arthritis,. Abatacept,. Interstitial lung disease. 豊橋市民病院リウマチ科. 小杉山裕亘平野裕司. 要旨目的 : 間質性肺炎合併関節リウマチ患者（ILD-RA）に対するアバタセプト（ABT）治療の臨床成績を調査すること．対象・方法 : 2011 年以降，当科で ABT 治療を導入した ILD-RA 患者 17 例（女性 12 例，男性 5 例）を対象とした．患者背景，投与継続率および中止理由，疾患活動性，血清マーカー，経口ステロイド使用量，呼吸機能の推移について調査した．結果 : 患者背景は平均年齢 72.4 歳，平均 RA 罹病期間 10.1 年だった．カプランマイヤー法による 6 年継続率は 76% であり，中止理由は効果不十分が 2 例，悪性リンパ腫発症が 1 例，ILD 増悪が 1 例（死亡）だった．疾患活動性，血清マーカー，平均 PSL 使用量の推移（ 0 週 /24 週 / 1 年 / 2 年 / 3 年）は，DAS28-CRP: 5.0/2.8/2.7/2.5/2.5，CRP（mg/dl） : 3.0/1.3/1.0/0.9/0.8，MMP- 3（ng/ml） : 281/149/138/125/126 であり，いずれも 24 週以降において 0 週より有意な低下を認めた．PSL 使用量（mg/ 日）は 4.6/3.3/3.3/1.9/2.4 であり， 2 年以降において 0 週より有意に低下した．ABT 投与後における呼吸機能に有意な増悪は認めなかった．【結論】本研究において ABT は ILD-RA に対し比較的安全に使用できていた．しかし，ILD 自体が RA の生命予後を悪化させる要因であり注意を要する．. はじめに. あり，本邦市販後全例調査（PMS）3 ）やコクランレビュー. 4）. により安全性の情報が蓄積されて. 間質性肺炎（ILD）は関節リウマチ（RA）. きた．また，ILD 合併 RA 患者に対する ABT 使. 患者の重要な関節外合併症の 1 つであり，ILD. 用の安全性を示唆する報告も散見されるが 5 ），本. 合併のため RA の薬物治療に難渋することも多. 邦の実臨床下での ILD 合併 RA 患者への ABT. い．ILD は RA 患者の約 30％に合併しており 1 ），. 治療についての情報は不足している．本研究の. ILD 合併 RA 患者の内，ILD 先行型が約 20% 存. 目的は実臨床下での ILD 合併 RA 患者における. 在すると報告されている 2 ）．T 細胞選択的共刺. ABT の有効性，安全性について後ろ向きに調. 激調整剤であるアバタセプト（ABT）は本邦で. 査することである．. は 2010 年に保険適応となった生物学的製剤で Efficacy and Safety of Abatacept Treatment in Rheumatoid Arthritis Patients with Interstitial Lung Disease Hironobu Kosugiyama, Hirano Yuji. Toyohashi Municipal Hospital, Department of Rheumatology （2020. 5. 14 受付，2020. 7. 8 受理） DOI: 10.14961/cra.33.48.

(2) 臨床リウマチ, 33： 48〜54, 2021. 49. マーカーとしては C-reactive protein（CRP），. 対象と方法. Matrix metalloprotease-3（MMP-3），Krebs. 当科のデータベースである Toyohashi RA. von den Lungen- 6 antigen （KL-6）を調査し. Database（TRAD）を用いて，後ろ向きに検. た．RA の身体機能評価は modified health as-. 討した．2011 年以降，当科において ILD 合併. sessment questionnaire（mHAQ）を使用した．. RA 患者に対し，ABT 治療を開始した 17 例を. CT 画像の評価は放射線科医の読影レポートを. 対象とした．本研究における ILD 合併 RA 患者. 参照した．呼吸機能の評価には Vital Capacity. の定義であるが，ABT 開始時の胸部 CT の放. （VC），Forced Vital Capacity（FVC），Satu-. 射線科読影レポートにおいて間質性肺炎を指摘. ration of pulse oximetry（SpO₂）を用いた．. された症例，ABT 開始時に呼吸器内科におい. 統計学的解析では Wilcoxon signed-rank test を. て既に間質性肺炎の診療が行われていた症例と. 使用した．ABTの継続率解析ではKaplan-Meier. した．. 法を用いた．P 値 <0.05 を統計学的有意とした．. 調査項目は，ABT 開始時患者背景，ABT の. 結果. 投与継続率と中止理由を検討した．加えて， ABTを 2 年以上継続できた14例においては，疾. 表 1 に ILD 合併RA患者17例におけるABT導. 患活動性，血清マーカー，経口ステロイド使用. 入時の患者背景を示す．平均年齢は 72.4 歳で，. 量の推移を調査した．CT 画像を縦断的にフォ. 女性 12 例，男性 5 例であった．平均 RA 罹病期. ローされた 11 例，呼吸機能検査を縦断的に施. 間は 10.1 年であった．従来型合成抗リウマチ薬. 行されていた 9 例については，ABT 投与前と. （csDMARDs）の併用は，メトトレキサート. ABT 投与開始後 1 年時における変化を調査し. （MTX）が 1 例，サラゾスルファピリジン（SASP）. た．疾患活動性評価には Disease Activity Score. が 2 例，タクロリムス（TAC）が 2 例であった．. using 28 joints（DAS28-CRP）を使用し，血清. また 15 例に対してプレドニゾロン（PSL）が投. 表 1 アバタセプト開始時の患者背景表1. アバタセプト開始時の患者背景. 年齢（歳）性別（⼥性/男性） RA罹病期間（年） Stage (I+II/III+IV) Class (1+2/3+4) Bio使⽤順 (1st/2nd/3rd) MTX併⽤例投与例MTX投与量 (mg/週) PSL併⽤例全例のPSL投与量 (mg/⽇) RF陽性例 ACPA陽性例 DAS28-CRP CRP (mg/dl) MMP-3 (ng/ml) mHAQ KL-6 (U/ml). n=17. 最⼩-最⼤. 72.4 (8.2) 12 (70.6)/5 (29.4) 10.1 (5.6) 8 (47.1)/9 (52.9) 8 (47.1)/9 (52.9) 12 (70.6)/4 (23.5)/1 (5.9) 1 (5.9) 8.0 15 (88.2) 4.6 (1.6) 17 (100.0) 17 (100.0) 5.0 (1.4) 3.0 (2.1) 281.8 (118.0) 1.2 (0.6) 589.6 (155.2). 52-84 1-31. 0-6 1.9-6.9 0.1-11.2 44.9-547.1 0.125-2.125 183-2185. データは平均値 (標準偏差)、あるいは症例数 (パーセンテージ)で⽰した。データは平均値（標準偏差），あるいは症例数（パーセンテージ）で示した．. RA: arthritis, Bio: Biological MTX︓Methotrexate, PSL:Methotrexate, Plednisolone, RF: PSL: Rheumatoid factor, ACPA: AntiRA:Rheumatoid Rheumatoid arthritis, Bio: Agents, Biological Agents, MTX: Plednisolone, RF: cyclic citrullinated peptideACPA: antigen,Anti-cyclic DAS28-CRP: Disease activity score usingantigen, 28 joint based on C-reactive protein,activity CRP: CRheumatoid factor, citrullinated peptide DAS28-CRP: Disease reactive protein, MMP-3: Matrix metalloprotease-3, mHAQ: modified health assessment questionnaire, KL-6: Krebs von den score using 28 joint based on C-reactive protein, CRP: C-reactive protein, MMP-3: Matrix Lungen-6. metalloprotease-3, mHAQ: modified health assessment questionnaire, KL-6: Krebs von den Lungen-6.

(3) Clin Rheumatol Rel Res, 33： 48〜54, 2021. 50. 与されていた．平均DAS28-CRP は5.0であった．. 移を図 2 に示す．ABT 開始時は 5.0 であったが，. 図 1 に ABT の投与継続率を示す．投与継続率. 24 週時 2.8， 1 年時 2.7， 2 年時 2.5， 3 年時 2.5 と. は 1 年 88%， 2 年 88 ％， 3 年 88%， 4 年 82%，5. 経時的に低下し，24 週以降に ABT 開始時と比. 年 82%， 6 年 76% であった．今回の症例では，. 較して有意な低下を認めた．疾患活動性分類で. 調査時に 4 例においてABTが中止されていたが，. は経時的に寛解や低疾患活動性の患者の率の増. 中止理由は ABT 効果不十分が 2 例（それぞれ. 加を示した．図 3 は CRP，MMP-3，KL-6 の平. ABT 開始後 24 週と 36 週時に中止），ILD 増悪. 均値の推移であり，CRP と MMP-3 は 24 週以降. が 1 例（ABT 開始後 3 年時に中止され，患者は. に統計学的有意差をもって ABT 開始時よりも. 死亡），悪性リンパ腫発症が 1 例（ABT 開始後. 低下した．KL-6 は 3 年時のみ統計学的有意な低. 5 年時に中止）だった．平均 DAS28-CRP の推. 下を示した．図 4 は平均 mHAQ の推移であり，. 1.0. 0.8. 0.6. 0.4. 0.2. (年) 0.0 0. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 図１．Kaplan-Meier法によるアバタセプトの投与継続率 (n=17) 図 1 Kaplan-Meier 法によるアバタセプトの投与継続率（n=17）. A. DAS28-CRPの平均値. 7. Ｂ. DAS28-CRPの疾患活動性分類 Remission. 100%. 6. 5. 5.9%. 90%. 60%. ＊ 2.8. 2.7. 76.5%. ＊ 2.5. ＊ 2.5. 2. 5.9%. 29.4%. 29.4%. 29.4%. 50%. ＊. High. 5.9%. 41.2%. 70%. 4. Mild. 23.5%. 80%. 5.0. 3. Low. 29.4% 5.9%. 40%. 23.5%. 23.5%. 30%. 41.2%. 20%. 1. 29.4%. 17.6%. 35.3%. 41.2%. 10%. 0%. 0 0週. 24週. 1年. 2年. 3年. 5.9%. 0週. 24週. 1年. 2年. 3年. 図２．DAS28-CRPの推移図 2 DAS28-CRP の推移. DAS28-CRP: Disease activity score using 28 joint based on C-reactive protein. ＊: P<0.05 vs. 0週、Wilcoxon signed-rank test DAS28-CRP: Disease activity score using 28 joint based on C-reactive protein ＊：P<0.05 vs. 0 週，Wilcoxon signed-rank test.

(4) 臨床リウマチ, 33： 48〜54, 2021. 51. ABT 投与後 1 年時と 3 年時に有意な低下を示し. 1 年時における変化であるが， 9 例で変化はみ. た．図 5 は PSL 投与量の推移である．ABT 開. られず， 2 例において改善を認めた．図 6 に呼. 始時には，平均 4.6mg/ 日投与していたが，2 年. 吸機能の変化を示す．ABT 投与前と投与後 1. 時 1.9mg/ 日， 3 年時 2.4mg/ 日と有意に平均投. 年時における呼吸機能の変化に統計学的有意差. 与量は低下した．CT 画像の ABT 投与前と投与. はみられなかった．. A. CRP (mg/dl). 5.0. Ｂ. MMP-3 (ng/ml). 400. Ｃ. KL-6 (U/ml). 800. 700 4.0 300. 3.0. 600. 281.0. 589.6. 500. 3.0. 497.4. 459.4 479.7. ＊. 411.3. 400. 200. ＊ 149.1. 2.0. ＊. 138.0. ＊ 1.3. ＊. 1.0. 1.0. ＊. 300. ＊. 126.2. 200. 100. ＊. 0.9. ＊. 125.6. 0.8. 100. 0.0 0週. 24週. 1年. 2年. 0. 0. 3年. 0週. 24週. 1年. 2年. 0週. 3年. 24週. 1年. 2年. 3年. 図３．臨床検査値の推移図 3 臨床検査値の推移. CRP: C-reactive protein, MMP-3: Matrix metallo-protease-3, KL-6: : Krebs von den Lungen-6 CRP:＊: C-reactive protein, MMP-3:signed-rank Matrix metallo-protease-3, KL-6: : Krebs von den Lungen-6 P<0.05 vs. 0週、Wilcoxon test. ＊ : P<0.05 vs. 0 週，Wilcoxon signed-rank test. 6 2. （mg/⽇）. 5 4.6 1.5. 4 1.20. 1. 3.3. 0.90. 3.3. 3. ＊. 0.93. 0.83. ＊. ＊. ＊. 0.78. 2.4. 1.9. 2 0.5 1. 0. 0. 0週. 24週. 1年. 2年. 3年. 図４．mHAQの推移図 4 mHAQ の推移. mHAQ: modified health assessment questionnaire ＊: P<0.05 vs. 0週、Wilcoxon signed-rank test. mHAQ: modified health assessment questionnaire ＊ : P<0.05 vs. 0 週，Wilcoxon signed-rank test. 0週. 24週. 1年. 2年. 3年. 図５．PSL使⽤量の推移 PSL: 図 Predonisolone 5 PSL 使用量の推移. ＊: P<0.05 vs. 0週、Wilcoxon signed-rank test. PSL: Predonisolone ＊ : P<0.05 vs. 0 週，Wilcoxon signed-rank test.

(5) Clin Rheumatol Rel Res, 33： 48〜54, 2021. 52. 140. 140. %VC. （%）. 120. 120. 100. 100. （%）. 100. %FVC. グラフタイトル（%）. SpO₂. 99. 98. 80. 平均. 82.7. 86.8 80. 60. 60. 40. 40. 82.7. 平均. 97. 97.1. 平均. 97.2. 84.5 96. 95. 94. 93 20. 20. 92. 0. 0 投与前. 投与1年. 91 投与前. 投与1年. 投与前. 投与1年. 図６．呼吸機能の推移(n=9). 図 6 呼吸機能の推移（n=9）. VC: Vital capacity, FVC: Forced vital capacity, SpO₂: Saturation of pulse oximetry ＊: P<0.05 vs. 0週、Wilcoxon signed-rank test. VC: Vital capacity, FVC: Forced vital capacity, SpO₂: Saturation of pulse oximetry ＊ : P<0.05 vs. 0 週，Wilcoxon signed-rank test. 考察. 始後 9 か月において ILD を新規発症した RA 患者を報告している 9 ）．ILD 合併RA患者は生命. ILD 合併 RA 患者における生物学的製剤の選. 予後が悪いとの報告があり 10），そもそも ILD 合. 択に関して，英国のガイドラインではリツキシ. 併 RA 患者は肺呼吸器症状の増悪のリスクがあ. マブまたはABTを推奨している 6）．また，TNF. ることは念頭におかねばならない．KL-6 と ILD. 阻害薬は ILD 合併 RA 患者における ILD 増悪の. の CT 画像における重症度は相関するといった. リスクとなるといった報告もある 7）．さらにABT. 報告があり 11），本研究において KL-6 は ABT 投. は TNF 阻害薬や IL-6 阻害薬といった他のクラ. 与 3 年時において有意な低下を認めた．しかし. スの生物学的製剤と比べ，間質性肺炎や気管支. 本研究ではCT画像の定量的な評価を行ってい. 病変の新規または増悪の発症率が低いとの報告. ないこと，経過観察期間が 1 年と短いことから，. がある 8 ）．本研究では ILD 合併 RA 患者に対し，. KL- 6 の低下に関する解釈には注意が必要であ. 比較的安全に ABT を使用できたものの，ILD. り，ABT 投与の ILD に対する影響に関する研. の増悪による死亡例を 1 例認めた．剖検はして. 究は今後の課題である．. いないが，ABT 開始後，比較的長期の投与後. ABT が ILD 合併 RA 患者の呼吸機能に及ぼす. に ILD の増悪を認めたことから ABT による薬. 影響であるが，本研究では投与前，投与 1 年時の. 剤性というよりはRAの疾病に合併するILD（リ. 呼吸機能に有意差はみられなかった．Fernandez. ウマチ肺）の可能性が高いと考えている．た. らは，ABT 投与後 1 年時の FVC，Diffusing. だ，いずれにしても ABT 使用中に ILD の増悪. capacity of lung for carbon monoxide（DLCO）. を 1 例認めたことは事実である．国内 PMS に. が有意に改善したと報告していた 5 ）．また，肺. おいて，重篤な有害事象として ILD の発症率. 線維症マウスに ABT 投与を行った研究では，. 3）. が 0.3% と報告されている．和田らは ABT 開. 病理像における肺組織繊維化の改善や肺組織中.

(6) 臨床リウマチ, 33： 48〜54, 2021. 53. のヒドロキシプロリンの低下を報告しており，. cept in patients with rheumatoid arthritis. 呼吸器疾患に対する ABT の安全性を示唆する. and interstitial lung disease: A national. 12）. ものであった．本研究の Limitation は単施設の後ろ向き解析. multicenter study of 63 patients. Semin in Arthritis Rheum, 48（1）:22-27, 2018.. であること，症例数が少ないこと，本研究は. 6） Holroyd CR, Seth R, Bukhari M, et al.. ILD 合併 RA に対する ABT 治療の効果を調査. The British Society for Rheumatology bi-. したものであり，他の生物学的製剤との比較検. ologic DMARD safety guidelines in in-. 討を行っていないこと，対照群を伴わないこと. flammatory arthritis. Rheumatology（Ox-. である．. ford）,58（2）:e3-e42, 2019.. 結論として，本研究において ABT は ILD 合. 7） Nakashita T, Ando K, Kaneko N, et al.. 併 RA 患者に比較的安全に使用できていた．た. Potential risk of TNF inhibitors on the. だし ILD は RA の予後を悪化させるリスク因子. progression of interstitial lung disease in. であるので，その発症ならびに悪化には常に注. patients with rheumatoid arthritis. BMJ. 意を払う必要がある．少数例かつ対照群のない. Open, 4: e005615, 2014.. 検討であるので，アバタセプトの ILD 発症・. 8） Kurata I, Tsuboi H, Terasaki M, et al. Ef-. 増悪に対する影響を明らかにするにはさらなる. fect of Biological Disease-modifying An-. 症例集積が必要である．. ti-rheumatic Drugs on Airway and Interstitial Lung Disease in Patients with. 利益相反：なし. Rheumatoid Arthritis. Intern Med,（58）: 1703-1712, 2019. 文献. 1） Bilgici A, Ulusoy H, Kuru O, et al Pulmonary involvement in rheumatoid arthritis. Rheumatol Int, 25: 429-435, 2005.. 9）和田琢，秋山雄次，横田和浩，他 : アバタセプト投与後に間質性陰影が増悪した関節リウマチの 1 例．J Clin Immunol, 35（5） : 433438, 2012. 10） Koduri G, Norton S, Young A, et al. Inter-. 2） Saag KG, Kolluri S, Koehnke RK, et al.. stitial lung disease has a poor prognosis. Rheumatoid arthritis lung disease. Arthri-. in rheumatoid arthritis: results from an. tis Rheum, 39: 1711, 1996.. inception cohort. Rheumatology（Oxford）,. 3） Harigai M, Ishiguro N, Inokuma S, et al.. 49: 1483-1489, 2010.. Postmarketing surveillance of the safety. 11） Lee J, Lee E, Ha Y, et al. Serum KL-6 lev-. and effectiveness of abatacept in Japanese. els reflect the severity of interstitial lung. patients with rheumatoid arthritis. Mod. disease associated with connective tissue. Rheumatol, 16: 1-8, 2016.. disease. Arthritis Res Ther,（21） : 58, 2019.. Singh JA, Wells GA, Christensen R et al. 4）. 12） Boleto G, Guignabert C, Pezet S, et al.. Adverse effects of biologics: A network. T-cell costimulation blockade is effective. meta-analysis and Cochrane overview.. in experimental digestive and lung tissue. Cochrane Data-base Syst Rev, 2011.. fibrosis. Arthritis Res Ther,（20）: 197,. 5） Carlos F, Javier L, Santos C, et al. Abata-. 2018..

(7) Clin Rheumatol Rel Res, 33： 48〜54, 2021. 54. ABSTRACT Efficacy and Safety of Abatacept Treatment in Rheumatoid Arthritis Patients with Interstitial Lung Disease Hironobu Kosugiyama, Hirano Yuji Toyohashi Municipal Hospital, Department of Rheumatology The aim of this retrospective study was to investigate the clinical outcomes of abatacept（ABT） treatment in rheumatoid arthritis（RA）patients with interstitial lung disease（ILD）. 17 cases（12 women and 5 men）were included in this study. We investigated characteristics of patients, treatment retention rate of ABT and reasons for discontinuation of ABT. The time course in disease activity, serum biomarkers, and prednisolone（PSL）dose, and respiratory function were also investigated（0/24 weeks/1 year/2 years/3 years）. Mean age was 72.4 years and mean RA disease duration was 10.1 years. Retention rate of ABT was 76% at 6 years. The reasons for discontinuation of ABT were lack of efficacy in 2 cases, malignant lymphoma in 1 case, and ILD exacerbation in 1 case. Time course of mean DAS28-CRP, CRP（mg/dl）,and MMP-3（ng/ml）were 5.0/2.8/2.7/2.5/2.5, 3.0/1.3/1.0/0.9/0.8, and 281/149/138/125/126, respectively. Values were significantly decreased at and after 24 weeks compared with baseline values. Time course of mean PSL dose（mg/day）was 4.6/3.3/3.3/1.9/2.4. PSL doses at and after 2 years were significantly lower than that at baseline. There was no significant deterioration in respiratory function. ABT was tolerable in RA patients with ILD included in this study. The safety of ABT for RA patients with ILD was suggested in several studies. However, ILD itself is a poor prognostic factor for RA and should be paid attention to..

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