症例提示 清水しの医員（内科学 2） 症例： S.K. 66 歳，女性（ID214-816-1, AN1369） 主訴：失神発作 現病歴：平成 11 年 2 月より軽労作にて息切れ を自覚するようになり，7 月自宅玄関先で失 神・尿失禁し，近医入院。心電図の変化より 急性心筋梗塞と診断されたが，冠動脈造影検 査では冠動脈に狭窄を認めなかった。平成 11 年年末より息切れを強く自覚するように なり，更に下肢に浮腫を認め，平成 12 年 2 月精査のため入院。入院中失神発作が起こり， その際の心電図で頻拍発作と頻拍停止時に 20 秒の洞停止を認め（図 1, 2, 3），当科紹介 となり Paroxysmal supraventricular tachycar-dia 及び Sick sinus syndrome の診断にて， Pacemaker（VVI）植え込みを行った（この 際頻拍症に対し Radiofrequency catheter ablation を行う予定であったが頻拍が誘発さ れず施行されなかった）。また，血液検査に て蛋白分画異常（β分画に M 蛋白あり）を 第 41 回山梨医科大学 CPC 記録 日時：平成 12 年 11 月 1 日（水）午後 5 時 15 分∼ 6 時 45 分 場所：臨床講堂大講義室 司会：井尻 裕講師（内科学 2），大井章史教授（病理学 1）
頻拍発作と洞機能不全を伴い，心不全にて
入退院を繰り返した症例
要 旨：症例は 66 歳の女性。失神発作を主訴として平成 12 年 2 月，第 2 内科に入院。失神発作 時の心電図で頻拍発作と頻拍停止時に 20 秒の洞停止があった。血液検査で M 蛋白を認め，骨髄 吸引細胞診を行ったところ，多発性骨髄腫（IgA-λtype）と診断され，皮膚，心筋，胃直腸粘膜の 生検で全身性アミロイドーシスと判明した。MP 療法を開始したが，頻脈発作を繰り返し，心不 全が悪化，平成 12 年 7 月 23 日死亡した。剖検では，全身の中小の血管壁に高度のアミロイド沈 着がみられた他，心筋線維間及び刺激電導系の特殊心筋線維間にもアミロイドの沈着が確認され た。 図 1． 頻拍発作時，停止時の心電図記録 左図 5 段から 7 段にかけて心拍数 160–200 bpm の wide QRS 頻拍が約 2 分間認めら れ，頻拍の停止と同時に 16 秒の洞停止が認められた。右側は頻拍開始時，停止時の 拡大記録を示す。図 2． 12 誘導心電図の経時変化 左側 3 列が四肢誘導，右側 3 列が胸部誘導の経過を示す。 1998 年から 1999 年の経過で，Ⅱ，Ⅲ，aVF，胸部誘導で R 波は減高し， 2000 年の心電図ではⅠ，aVL，V4–6 誘導で T 波の陰転化が認められる。 経過とともに PQ 間隔は序々に延長している。 図 3．心エコー図検査 上段の図；胸骨左縁長軸断層，短軸断層像（左：収縮期，右：拡張期）で 明らかなように，左室は全周性に肥大している。左室駆出率は 43 ％で軽度の 左室収縮不全を認める。下段の四腔断層像では中等度の僧帽弁逆流が認めら れる。
認め，骨髄検査を行ったところ多発性骨髄腫 （IgA λtype）と診断され，皮膚・心筋・胃粘 膜・直腸粘膜からの生検標本でアミロイド染 色陽性であることから，全身性アミロイドー シスと判明した。多発性骨髄腫に対しては MP 療法（アルケラン 8mg/day とプレドニン 40mg/day を 5 日間内服，4 週毎）を行い， 心アミロイドーシスに伴う心不全は利尿剤内 服を中心とした治療で外来経過観察とした。 平成 12 年 5 月 11 日午後 6 時頃，突然 10 分 間程の意識消失を認め，救急車にて当院に搬 送された。搬送時，意識は回復していた。 既往歴： 16 歳，虫垂摘出術； 43 歳，子宮筋腫 摘出術 家族歴：特記すべきこと無し 患者背景：喫煙歴，なし；飲酒歴，なし；アレ ルギー，なし 入院時身体所見：身長 149 cm，体重 44 kg， BMI 19.8，体温 36.5°C，脈拍 60 bpm 整，血 圧 78/55 mmHg，意識清明。眼瞼・眼球結 膜に貧血・黄疸を認めず。表在リンパ節を触 知せず，胸部は I 音 II 音正常で心尖部にて収 縮期雑音を聴取する以外に異常なし。腹部は 肋骨弓下右鎖骨中線上に肝を 3 横指触知す る。下腿に浮腫を認める。神経学的に異常所 見なし。 入 院 時 血 液 検 査 結 果 ： 血 算 ， WBC4590/µl (neut 67.6 ％, eos 4.8 ％, baso 0.4 ％, mono 3.5 ％, lymph 23.7 ％), RBC 367 万/µl, Hb 11.3 g/dl, Ht 34.5 ％, PLT 9.2 万/µl ；生化学， TP 6.0 g/dl, Alb 2.9 g/dl, CHE 145 IU/l, ZTT 1.1 KU, TTT 0.6 KU, T-Bil1.0mg/dl, ALP 448 IU/l, LAP 122 IU/l, γ-GTP 136 IU/l, LDH 298 IU/l, AST 47 IU/l, ALT 42 IU/l, BUN 27 mg/dl, CRE 1.08 mg/dl, UA 8.3 mg/dl, Na 139 mEq/l, K 4.0 mEq/l, Cl 100 mEq/l, Ca 8.5 mg/dl, IP 3 mg/dl, CK 62 IU/l, TG 52 mg/dl, T-Chol 121 mg/dl, HDL-C 23 mg/dl, Lp(a) 12.2 mg/dl, CRP 0.5 mg/dl，凝固 PT 65.4 ％, APTT 45.5 sec, Fib 142 mg/dl，血清 IgG 458 mg/dl, Ig A 1420 mg/dl, IgM 57 mg/dl, hANP 110 pg/dl, BNP 1500 pg/dl 臨床経過：失神の原因として頻脈発作に伴う血 圧低下が考えられ，頻脈発作を抑えるため diltiazem の内服を始めた。5 月 26 日 3 分に わたる頻脈発作とそれに伴う失神を起こし， その後も頻脈発作を繰り返し，心不全の増悪 を来した。diltiazem より pilsicainide に変更 し，心不全増悪に対しては，利尿剤の増量及 びカテコールアミン持続点滴を行ったところ 徐々に改善した。しかし pilsicainide の副作 用のため，心電図にて QRS 幅の増大が認め られ，amiodalone に変更した。心不全は 徐々に改善してきたため，利尿剤を減量し， カテコールアミンも中止となり，外泊するま でに回復した。6 月下旬より心拍数が減少し 倦怠感が増強したため Pacemaker の Lower Rate 設定を 30 bpm から 50 bpm に変更した が，その後も腹部膨満感，吐気・おう吐，胸 部圧迫感などの症状を認めた。7 月中旬より 尿量減少と下腿の浮腫を認め，再度利尿剤の 増量とカテコールアミンの持続点滴を行った 図 4． 血清（A）と尿（B）の免疫電気泳動の 結果。IgA とλ鎖の増量を認める（矢印）。
が反応は不良で，全身の倦怠感の増強と摂食 量の減少を認めた。7 月 23 日朝より意識が 朦朧としており，収縮期血圧 50 台と低下し た。午後 10 時 33 分心停止となり永眠され た。 剖検目的： １）心アミロイドーシスの状態について。 （心房，心室，心膜，刺激伝導系へのアミロ イド沈着の状況，及び，Pacemaker のリード 先端が位置していた心筋の状態） ２）各臓器ヘのアミロイド沈着の程度はどう か。 ３）消化器症状の原因は消化管へのアミロイド 沈着のためか，心不全に由来する消化管の浮 腫によるのか。 病理所見と診断 中澤国男大学院生（病理学 2） 剖検番号： A-1369，66 歳，女性。 死亡年月日： 2000 年 7 月 23 日午後 10 時 33 分 剖検年月日： 2000 年 7 月 24 日午前 10 時 00 分 死後 11 時間 27 分 開頭開腹にて剖検 Ａ．病理所見 身長 149 cm，体重 44.5 cm，瞳孔左右とも 4 mm，下腹部正中の約 5 cm の手術瘢痕。両側 足背に浮腫。右鎖骨下にペースメーカーが埋め 込まれていた。腹水 370 ml，心嚢水 40 ml，右 胸水 150 ml，左胸水 150 ml。 １．心臓（330 g） 肉眼的所見：重量，硬度とも増していた。心 室壁の厚さは 11 mm で，肥厚は認めなか った。右心室および右心房内に血栓を認め た。 組織学的所見：心臓全体の心筋線維間には瀰 漫性にアミロイド沈着が認められた。また， 血管壁にも高度のアミロイド沈着が見られ た（図 5）。更に刺激伝導系へのアミロイ ドの沈着有無を検索するため，右心耳の蜂 と右房壁，下大動脈壁との交点および心室 中隔上縁の膜様部の下縁を中心に切り出し をおこなった。標本上，洞房結節，房質結 節は確認できなかったが，刺激伝道系のプ ルキンエ線維へのアミロイドの沈着が証明 された。 ２．骨髄 組織学所見：細胞，脂肪比が約 1：1 の正形 成性の骨髄で，3 系統の造血細胞を認めた。 胸椎の骨髄所見では，異型的な形質細胞の 軽度増加（約 10 ∼ 15 ％）が認められ，多 発性骨髄腫の所見であった（図 6）。 ３．肺（左 350 g，右 390 g） 組織学的所見：肺胞壁はアミロイド沈着によ り，軽度肥厚していた。肺胞内にヘモジデ リンを貪食したマクロファージ（心不全細 胞）が多数認められた。うっ血は高度であ ったが，水腫は目立たなかった。 図 5． 心のアミロイド沈着。冠動脈周囲（矢印）， および心筋腺維間にアミロイドを示す燈 緑色偏光をみとめる（コンゴー赤染色， 偏光顕微鏡撮影）。 図 6．胸椎の組織像。形質細胞の増殖がみられる。
４．肝臓（750 g） 肉眼所見：ニクズク肝を呈していた。 組織学的所見：高度のうっ血を認めた。門脈 域の血管壁のみにアミロイドの沈着を認め た。 ５．脾臓（35 g） 組織学的所見：アミロイド沈着は，血管壁に のみみられたが，実質には認めなかった。 ６．腎臓（左 155 g，右 140 g） 組織学的所見：糸球体はほぼ正常で，アミロ イドの沈着，微小血栓はみられなかった。 尿細管にも著変はみなかった。細動静脈に は，アミロイドが沈着していた。 ７．消化管 肉眼的所見：剖検時：胃内には食物残渣，大 腸内には便が充満していた。胃には弓隆部， 体上部を中心に糜爛を認めた。下部消化管 には，著変をみなかった。 組織学的所見：消化管（食道，胃，十二指腸， 小腸，大腸）には，いずれも粘膜筋板，粘 膜下組織の高度の浮腫，粘膜下組織内の血 管および固有筋層にアミロイドの沈着が高 度に認められた。 ８．甲状腺（12.6 g） 組織学的所見：濾胞は拡大し，コロイドは充 満していた。血管壁にアミロイド沈着はみ られるが，実質にはアミロイドの沈着を認 めなかった。 A．病理学的診断 １．多発性骨髄腫（Ig A，λ型）および化学 療法後状態 ２．全身性アミロイドーシス 直接死因；アミロイド沈着による心不全 備考 アミロイド蛋白は，H.E 染色で好酸性無構 造物質として認められ，Congo red で橙赤色 に染色される。偏光顕微鏡では緑色に発色する。 AA タイプと AL タイプとの鑑別には過マンガ ン酸処理が用いられ，AL タイプでは過マンガ ン酸処理に抵抗性である。 考察 全身性アミロイド原因となった多発性骨髄腫 は化学療法後状態であったが，胸椎骨髄中には 異型形質細胞の増加がみられた。治療効果につ いては，骨髄組織の採取量が十分ではなく，詳 細不明であった。 腫瘍性の形質細胞がモノクローナルに産生す る免疫グロブリン軽鎖（IgA，λ)から成る AL アミロイドの沈着がみられた。アミロイドの沈 着の局在は，全身の中小の血管壁に高度で，そ の他には心筋線維間，消化管の平滑筋線維間に も高度に認められた。 1．心臓には，全体に心筋線維間に瀰漫性の高 度のアミロイド沈着が認められた。心外膜の 脂肪織にも，軽度に沈着がみられた。また， 刺激伝導系の特殊心筋線維間にもアミロイド が沈着していた。ペースメーカーの先端部 （右室心尖部）は，肉眼的にも，組織学的に も著変はみられなかった。 2．アミロイド沈着は血管壁を中心に認められ， 検索をおこなった全臓器の中小の動静脈血管 壁に高度のアミロイドの沈着がみられた。 3．消化器症状の原因としては，固有筋層への アミロイド沈着による蠕動障害が考えられ た。 本症例は心臓の刺激伝導系へアミロイド沈着 が証明されたことから，アミロイド沈着による 心不全により死亡したと考えられた。 質問 篠崎 元（医学科 5 年生） 心アミロイドーシスでは AL が多いとのこと だったが，アミロイドのタイプによって，沈着 する臓器に差があるように見える。現在までに， どのタイプがどの臓器に沈着しやすいなどの傾 向はあるのか。また，その機序についてのなん らかの説はあるのか？ 回答 戸川 敦（国立甲府病院長） どのタイプのアミロイドーシスがどの臓器に 沈着しやすいかについては，現象としてある程 度の傾向が認められていますが，臓器親和性の
機序については明らかになっていないと思いま す。 発言 梅谷 健助手（内科学 2） 当科で経験した 9 例の心アミロイド−シスに ついてまとめた。年齢は 71 ± 9 歳で，高齢者 に多い。初発症状は全身倦怠感，原因不明の浮 腫と右心不全症状が多く，1 例は胸痛であった。 初診時平均心胸郭比は 63 ± 8 ％。心電図では 四肢誘導の低電位と心筋梗塞様心電図（V1-V4 での poor R progression）を特徴とした。心エ コー図検査では心室中隔厚 18 ± 4 mm, 後壁厚 1 7 ± 3 m m ， 左 室 内 腔 3 6 ± 6 m m ， 左 房 径 43 ± 10 mm，左室駆出率 53 ± 10 ％で，求心 性の左室肥大と左室内腔の狭小化を特徴とし， 全例で心嚢液を認めた。心エコーで認める著明 な左室肥大にもかかわらず，心電図では低電位， 心筋梗塞様心電図を示し，この解離所見が心ア ミロイド−シスを強く疑わせる特徴である。原 因検索では全例で M 蛋白または Bence-Jones 蛋 白が認められ，骨髄での異型形質細胞は 4 例 で＜ 10 ％であった。確定診断は消化管，心筋 または皮下脂肪組織へのアミロイド沈着をもっ て確認した。心不全発症後の予後は極めて不良 で，平均 6.8 ± 3.9 ヶ月であった。現在，有効 な治療法はなく心不全に対する対症療法が主に 行われている。 質問 大井章史教授（病理学 1） 先生の提示された 9 例はいずれも AL アミロ イドーシスでしたが，AA アミロイドーシスに おいても心アミロイドーシスはおこりうるか。 回答 梅谷 健助手（内科学 2） 同様におこりうるが AA アミロイドーシスの 頻度自体が少ない。 発言 戸川 敦（国立甲府病院長） アミロイドーシスの分類について アミロイドーシスの分類法として 1）全身性 か限局性，2）原発性か続発性，3）AL （免疫 グロブリン L 鎖由来アミロイド），AA（血清ア ミロイド A 由来アミロイド）というように沈 着アミロイド蛋白名による分類法がある。3） の分類法が一般的になりつつある。 アミロイドーシスの治療について AL アミロイドーシスに対し化学療法，造血 幹細胞移植療法が，TTR アミロイドーシス， 透析アミロイドーシスに対し肝移植，腎移植が 行われている。 厚生省アミロイド調査研究班による分類（表 1）と日本病理学会の剖検輯報によるわが国に おけるアミロイドーシスの頻度（表 2）を以下 に掲げます。
表 1．アミロイドーシスの分類（厚生省アミロイド調査研究班による分類および著者補足） アミロイドーシスの病型 アミロイド蛋白 前駆蛋白 Ⅰ．全身性アミロイドーシス １．免疫細胞性アミロイドーシス １）AL アミロイドーシス AL L 鎖（κ，λ） ２）AH アミロイドーシス AH Igγ ２．反応性 AA アミロイドーシス AA アポ SAA ３．家族性アミロイドーシス １）FAP1）Ⅰ＊ 1 ATTR トランスサイレンチン＝プレアルブミン ２）FAP Ⅱ＊ 2 ATTR トランスサイレンチン＝プレアルブミン ３）FAP Ⅲ＊ 3 AApoA1 アポ A1 ４）FAP Ⅳ＊ 4 AGel ゲルゾリン ５）家族性地中海熱（FMF） AA アポ SAA ６）Muckle-Wells 症候群2） AA アポ SAA ４．透析後アミロイドーシス Ab2M b2-ミクログロブリン ５．老人性 TTR アミロイドーシス ATTR トランスサイレンチン＝プレアルブミン Ⅱ．限局性アミロイドーシス １．脳アミロイドーシス １）非家族性 Alzheimer 病， Ab b 前駆蛋白＊ 5 Down 症候群 ２）脳血管アミロイドーシス Ab b 前駆蛋白＊ 5 ３）遺伝性アミロイド性脳出血 Ab b 前駆蛋白＊ 5 （オランダ型＝ Dutch type） ４）遺伝性アミロイド性脳出血 ACys シスタチン C ＝ cystatin C （アイスランド型＝ Icelandic type） ５）Creutzfeldt-Jakob 病 AScr スクレイピー前駆体蛋白＝ Gerstmann-Sträussler- prion protein (PrP)
Scheinker 症候群 ２．内分泌アミロイドーシス
１）甲状腺髄様癌 ACal （プロ）カルシトニン
２）Ⅱ型糖尿病・インスリノーマ AIAPP IAPP（アミリン＝ amylin）＊ 6 ３）限局性心房性アミロイドーシス AANF 心房性 Na 利尿ペプチド ３．皮膚アミロイドーシス AD ケラチン（？） ４．限局性結節性アミロイドーシス AL L 鎖（k，l） 表 2． 日本病理剖検輯報よりみたアミロイドーシス患者数 1991 年 1993 年 1995 年 原発性アミロイドーシス 71（40/31） 72（44/28） 64（27/36） 多発性骨髄腫合併アミロイドーシス 61（29/32） 51（28/23） 64（37/27） 続発性アミロイドーシス 86（23/63） 79（24/55） 66（16/49） 慢性関節リウマチ 66（11/55） 54（10/44） 49（10/39） 結核 5（2/3） 4（2/2） 1（0/1） 悪性腫瘍 5（4/1） 8（4/4） 14（5/9） らい 1（1/0） 3（3/0） その他 9 10 2 家族性アミロイドーシス 2（0/2） 7（6/1） 5（4/1） 老人性アミロイドーシス 10（7/3） 15（6/8） 10（3/7） 透析アミロイドーシス 17（11/6） 11（6/5） 18（7/11） 総数 247 人 235 人 227 人 多発性骨髄腫（含アミロイドーシス合併）剖検数 369 人 341 人 314 人 全剖検数 36,590 人 32,128 人 28,806 人
