( 東 女 医 大 誌 第54巻 第 9
号
)
頁 833-850 昭和59年9月下垂体腺腫の超徴形態学的研究
東 京 女 子 医 科 大 学 脳 神 経 セ ン タ ー 脳神経外科学教室(主任:喜多村孝一教授〉氷
山 室
町 博
ヒ ( 受 付 昭 和59年6月9日〕Electron Microscopic Observation on Human Pituitary Adenomas Hiroshi HIMURO
，
M.D.Department of Neurosurgery(Director: Prof. Koiti KIT AMURA) Neurological Institute， Tokyo Women's Medical College
Forty-five cases of human pituitary adenomas were devided into 4 groups according to their en -docrinological findings， and studied with transmission electron microscopy through audinary methods.
1) Non functioning pituitary adenoma-20 cases
The characteristic features are as follows.; The tumor cells have round or ovoid shaped nuc1ei， in general， but often have irregular shaped nuc1ei also.
The small round secretory granules measuring 150-200nm in diameter diffusely present in the cytoplasm， in all cases. In addition， relatively large granules measuring 350-600 nm in diameter are observed in ten cases. We cannot find out any correlation between these large granules and pituitary functions. Golgi apparatus， rER， mitochondria and lysosome are commonly observed.
2) PRL producing pituitary adenoma-6 cases
The characeristic features are as follows.; The tumor cells have not only round nuc1ei， but also irregular shaped nuc1ei. Secretory granules measuring 150-200 nm in diameter are scattered diffusely but sparcely in cytoplasm in all cases， and granules 350-650 nm in diameter are observed in three cases. Well-developed Golgi apparatus， rER often lamella structure， mitochondria and lysosome are observed. Exocytosis of some secretory granules are observed in two cases.
3) HGH producing pituitary adenoma-18 cases
The characteristic features are as follows.; The tumor cells have round or ovoid nuc1ei， in general， but have also irregular shaped nuc1ei in 8 cases. The secretory granules measuring 100-300 nm in diameter are abundant in 13 cases， and are scatterd sparcely in 5 cases. In addition， large granules 350-800nm are observed in 6 cases. Golgi apparatus and rER are well developed， mitochondria is relatively rich. Fine filament are present in 8 cases， and accumulation of filament is observed in 2 cases. Hyperplasia of filament and collagen fibrils of vascular origin is so remarkable in several cases that the border is often unc1ear between plasma membrane of tumor cells and the basement membrane of the vessels.
Ultrastructural characteristic features after treatment with bromocriptine are as follows.; The number and electron density of the secretory granules are both increased in all three cases. Golgi apparatus is not affected
，
rER tend to decrease in number.Many vacuoles are observed in case 12，
and degeneration of mitochondria is often observed in case 9. HyperplThe endothels of small vessels in the tumor of every groups have fenestrations similarly. Even through exocytosis is observed in PRL producing adenomas， we could not clarify the mechanism of the secretion of granule from the tumor cells， and the process to the vessels. 目 次 緒言 対象並びに研究方法 結果 1. N on functioning adenomaについて 1)臨床並びに内分泌学的所見 2)電顕所見 2. PRL産生腺腫について 1)臨床並びに内分泌学的所見 2) PRL産生腺腫の電顕所見 3.HGH産生娘腫について 1)臨床並びに内分泌学的所見 2)HGH産生腺腫の電顕所見 3)Bromocriptine投与例について 4.FSH産生腺腫について 1)臨床並びに内分泌学的所見 2)FSH産生腺腫の電顕所見 考察 結 語 文献 緒 面 下垂体腺腫の組織学的分類は，従来，光学顕微 鏡下に腺腫細胞の染色性によりなされてきた.一 方radioimmunoassay，各種負荷試験の進歩によ り腺腫の内分泌学的診断がより正確に行なわれる ようになり，その結果，下垂体腺腫をホルモン産 生腺腫と非産生腺腫とに分けて考えられるように なった.そして従来の組織学的分類，即ち好酸性 腺腫，好塩基性腺腫，嫌色素性腺腫のそれぞれは， 腺腫の内分泌学的所見を正確に反映したものでな いとされ，電子顕徴鏡観察制6)8)10)12)14)や免疫組織 学的16)検討が必要不可欠なものとなってきてい る. 我々は下垂体腺腫のホルモン分泌能を組織培養 にて検討しその形態学的観察を行ない，いわゆ るchromophobeadenomaの中にprolactin産生 腫 蕩 の 存 在 す る こ と や ， HGH産 生 腫 蕩 に prolactin分 泌 能 の あ る こ と な ど を 報 告 し て き た則的.今回は，教室で経験した下垂体腺腫につい て，内分泌学的検索をもとにその超徴形態を観察 し，ホルモン分担、能と形態像について検討を加え たので報告する. 対象並びに研究方法 対象 昭和
4
7
年より昭和5
7
年2
月までに当科において 手術を行ない光顕下に下垂体腺腫と診断された60 例のうち，電顕観察を行なった4
5
例である. 研究方法 材料はすべて手術標本で，鞍上部進展を示すも のは主として前頭開頭術にて腫壌を摘出し，鞍内 に限局するものは経蝶形骨洞手術町こより腫療を 摘出した.摘出された腫蕩片は，ただちに2.5%冷 グノレタールアルデハイド中にて約1mm3の大きさ に細切し，カコディレートバッファーを通し ，1%
オスミウム酸の後固定を行ない，エタノール系列 で脱水しエポン812に包埋した.これをマイクロ トームで超薄切し， ウラニウム・鉛の二重染色を 施し， HU-12Aで観察した.これら4
5
例を内分泌 学的所見より分類し，その超徴形態を検討した. 結 果 臨床並びに内分泌学的検討の結果，4
5
例の下垂 体腺腫はnon-functioning adenoma 20例， PRL producing adenoma 6例， HGH producing ade -noma 18例， FSH producing adenoma 1例に分 けることができた. 1. non-functioning adenomaについて 1)臨床並びに内分泌学的所見 臨床並びに内分泌学的所見の要約をTable1.a
にまとめた.男性14例，平均年齢39歳，女性 6例， 平均年齢42.8歳である.20例中19例が鞍上部進展 を示した.前交通動脈層破裂によるクモ膜下出血 で発症したcase10以外，すべての例に，程度の差 はあるが，視力，視野障害を認めた. 下垂体機能検査では，種々の負荷試験により， 正常範囲3例，主にGH系のみ軽度の低下を示す 834ーpartial hypopituitarism 5例 ， 及 び pan-hypopituitarism 12例であった.
光顕診断ではchromophobe adenoma 18例， mixed adenoma 2例であった.
2)電顕所見
non-functioning adenomaの電顕所見を Table 1.b にまとめた.20例は既ね円形ないし類円形核 を有するが，不整形核もしばしばみられ，核膜陥 入がみられるものもある.核クロマチン分布はす べて凝集塊状(c1ump)である. 分泌頼粒はlimitingmembraneとdensecore からなるが，一部には，この間に広いpalezoneを 持つ頼粒も存在する (Fig.1). 全例直径300nm以下，主として150-200nmぐ らいの小さな円形頼粒を有し， これに20例中10例 において350-600nmの頼粒が観察された (Fig.
2
)
.
頼粒は細胞質内全体に存在するが8
例にお いて細胞膜近傍優位に存在した.20例の共通所見 としてGolgi装置， mitochondria， rough sur -faced endoplasmic reticulum (rER)， lysosome が存在した.Golgi装置，rERはあまり発達してい ないが， Golgi装置内にも頼粒が認められた.その 他の所見では細胞間接着装置を 5例に認めた. フィラメントは5例に認め 1例において (Case 15.K
.
T Jは，すべての細胞にびまん性に存在し， 一部が束になっており他の胞体内小器官は目立た ず，頼粒は細胞膜近傍優位に存在した (Fig_ 3). Exocytosisは20例すべてにみられなかった. 血管内皮細胞はfenestrationを有している.血 管由来のコラーゲンの無秩序な増生はなく，血管 周囲の基底膜と腫蕩細胞との境界も明瞭である (Fig. 4， 5). なお350-600nm径の比較的大きな 頼粒を有するものが10例あったが， Table 1.aよ りpituitaryfunctionとこの大きな頼粒とについ ては特に相関は無いようであった. 2. PRL産生腺腫について 1)臨床ならびに内分泌学的所見 電顕所見のある 6例を選んでTable2. aに要 約した. 6例はすべて女性で 1例(case2.A.SJ
を除き他の5例は30歳前後で 6例の平均年齢は 34歳であった.56歳の 1例を除き 5例にamenorr田 hea， galactorrheaがみられた.鞍上部進展は4例 に認め，鞍内にとどまるmicroadenomaは2例で あった.血中PRL基 礎 値 は53.5ng/mlから400 ng/mlであった. 2) PRL産生腺腫の電顕所見 PRL産生腺腫の電顕所見をTable2. bに要約 した. 6例中 4例では類円形核を有する腫虜細胞 がみられるが，このうちの2例は不規則形核も多 数みられた.残る 2例では不規則形核をもっ細胞 が主体をなしていた.核クロマチン分布は凝集塊 状である.核小体は概ね1個存在した. 分泌頼粒は直径300nm以下で、概ね150-200nm の円形頼粒が少数，胞体内にびまん性に存在し， l例 (Case2.A.SJ
において細胞膜近傍にも存在 した.これらの小さな頼粒のほかに直径350nm以 上，なかでも450-650nmぐらいの大きな類円形 ないし不規則形頼粒が6例中3例に認められた. Table l.a Non-functioning pituitary adenoma Clinical findings and pituitary function Case Sex Age Seuxptraensseilolnar Pfiutnucittiaorny Histology 1 Y.K F 29+
almost chrom normal 2 K.N M 19+
phyarpto lal chrom pit. 3 1. S. M 30+
hpyartial chrom popit. 4 T. S M 36+
hypopit. chrom 5 H. F M 45+
normal chrom 6 H.K M 47+
hypopit. chrom. 7 S. 1 M 50 十 hypopit. mixed 8 1. K M 47+
hypopit. mixed 9 K. T F 54 十 hypopit. chrom 10 K.O. M 60 ph artlal chrom. ypopit. 11 M. S. F 47 十 hypopit. chrom 12 K. 1 . M 46+
normal chrom 13 H.K. F 43+
iayrptoial chrom pit. 14 M.Y M 34+
hypopit. chrom. 15 K. T M 33+
hypopit chrom. 16 T.M F 50+
hypopit chrom. 17乱1.M. M 33+
hypopit. chrom 18 Y.N. M 39 十 ph artial chrom ypopit. 19 M. S M 27 十 hypopit chrom 20 M.T. F 34 十 hypopit. chrom. hypopit. = hypopituitarism chrom.=
chromophobe mixed= mixed adenoma adenomaTable l.b Electron microscopic findings of non-functioning pituitary adenoma Secretory Granule Case 350~600 maleomnbg- Golgi MIT 300nm nm diffuse 1 Y.K 十十 十 十 →+ 什 十 2 K.N. 什 十 十 +十 十十
+
3 1. S 4十 十+
十+
4 T. S 十+
十+
十 5 H. F 十仲+
十+
十 6 H.K.+
十+
十+
7 S. 1 +十 十 十+
+
8 1. K+
+
*
9 K.T.+
十+
十 10 K.O. 十十 十 十十 寸一 十 11 M. S.+
十+
+
十 12 K. 1 . 十 十+
十十 13 H.K 十十+
廿 +十 14 M. Y+
十 十+
15 K. T 斗十+
十十+
+
16 T.M+
十+
+
17 M.M. 十十+
十+
18 Y.N. 十 十+
+
19 M. S 十十 十 十 十+
20 M.T+
十 十 十 十 along membニalongcytoplasmic membrane， Golgi二Golgiapparatus， MIT=mitochondria， rER=rough surfaced endoplasmic reticulum， LYS二lysosome，FIL=filament， JUN=junctional complexrER LYS FIL JUN
+
+
十+
+
十+
十 十 十+
+
+
+
トー+
+
十 十 +十+
+
十 十+
十+
+
十 十 十 十+
十+
十+
十件+
+
+
+
十 十+
十+
Table 2.a PRL producing pituitary adenomas -Clinical and endocrinological findings PRL(ng/ml) HGH(ng/ml)
Case Sex Age Ameno-Galact Suprasellar Hm(LtoMlo〕gy rrhea orrhea extension basal basal level max level max. 1 K.M F 34 十
+
+
53.5 80.1 1.3 6.8 mixed 2 A. S F 56 十 十 56.6 61.0 1.2 1.5 mixed 3 S .K. F 27 十+
242 269 2.3 13.8 chrom. 4 M.S. F 33+
+
+
200< 200< 1.7 3.5 chrom. 5 M.W F 28+
+
120.5 126.5 0.7 11.9 chrom 6 K.O. F 27 十+
+
400< 400く 1.4 1.8 chrom.Table 2.b Electron microscopic findings of PRL producing pituitary adenomas Secretory granule
Case 350-650
maleomnbg . Golgi MIT rER LYS FIL JUN 300nm nm diffuse 1 K.M 十 十
+
+
+
十+
2 A. S+
十+
十 十 十 十+
3 S.K+
十 十+
十+
十 十 4 M.S 十 十 十 廿 十 寸十 十+
5 M.W+
十+
+
+
十 ワ 6 K.O 十+
十 十十+
十件+
8361例 CCase2.A.S.)において，円形核を有する類 円形ないし多角形の明調な細胞と，不規則形核を 有する不規則形の暗調な細胞の2種類が認められ た.この例の分泌穎粒は共に150-200nm径が中 心で，少数であったCFig. 6). この例は光顕所見 ではmixedadenomaであったが， これら電顕所 見での2種類の細胞がこれを説明しうるのかどう かは，なお検討を要する.その他の胞体内小器官 では， Golgi装置， rERが極めてよく発達し， mitochondriaは2例に豊富であり，他の4例では 少数であった.よく発達したrERが多数平行に並 ぶ層状構造 Oamellastructure)が6例中3例に みられたCFig.7).Lysosomeは全例にみられ，細 胞間接着装置は3例にみられた.フィラメントは
1
例にみられたのみで， しかもこの例でも多くは なかった.Exocytosisを2例に認めた.その小頼 粒はdensecoreのみでlimitingmembraneを認 めなかった (Fig. 8).血管内皮細胞はfenestra -tionを示し，血管由来のコラーゲン増生は軽度で あり，血管周囲の基底膜と腫虜細胞との境界も明 確に区別できた. なおTable2. aと2.bより 6例と限られた症 例数であるが，電顕上350-650nmの大きな不規 則形頼粒を有する例の方が内分泌学的にも， PRL がより高値となる傾向があった. 3. HGH産生腺腫について 1)臨床並びに内分泌学的所見 手術を行なった23例中電顕所見のある18例を選 びTable3. aに要約した.18例中男性11例で平均 年 齢4
7
.
4
歳，女性7
例で平均年齢36歳であった. 鞍上部進展を示したものは18例中7例であった. このうちの 6例が何らかの視力視野障害を示し た.糖尿病を合併したものは6例で，このうちの4
例 は 鞍 上 部 進 展 を 示 す も の で あ っ た . 血 中 HGH基礎値は， 29.8ng/mlから515ng/mlであっ た.なお18例のうち3例， Case 2.Y.K.， Case 9. T.T.， Case 12. S.H. は手術前日まで Bromo-criptineをそれぞれ約10カ月間， 2カ月間， 4カ月 間投与して手術にもちこんだものである.Table 3.a
より，症例が十分ではないが，鞍上部進展を 示すlargeadenomaは， TRH負荷試験に対する 反応性が欠如している傾向があった. 2) HGH産生腺腫の電顕所見 HGH産生腺腫の電顕所見を Table3. bに要 約した.18例は概ね円形ないし楕円形核を有する が，そのうちの8例には不整形核もみられた.核 クロマチン分布は総じて凝集塊状であった.核小 体は概ね1
個存在した. 分泌頼粒は直径100-300nmの円形頼粒が全例 にみられ， これを豊富にもつものが13例，少数の ものが5例で総じて胞体内にびまん性に存在した (Fig. 10).また6例において細胞膜近傍にも存在 した.さらに長径350-800nmの大きな円形ない し不整形頼粒が18例中6例に存在し，そのうちの 4例ではかなり豊富にみられた (Fig.11).血中 HGHi!直とこの大きな頼粒の存在の有無について は，有意の相関は無いようであった. その他の胞体内小器官ではGolgi装置， rERが よく発達していた.Mitochondriaも比較的豊富 で1例 (Case 14. T.O.)では多量に存在した. Lysosomeは15例に認めたが 3例では目立たな かった.フィラメントは8例に認められた.その Table 3.a HGH producing pituitary adenomas Clinical and endocrinological findings HGH(ng/ml) Case Sex Age DM Suprasellar Hi(sLtoMlo〉gy extension basa! levell max 1 U乱f M 62 十 十 56 mixed 2 Y.K. M 27 100 250 eosmo. 3 H.K. F 49 16 64 mixed 4 M.S M 35 十 143 151 eosmo. 5 H.M F 32 43.8 eosmo. 6 A.T F 29+
515 eosmo. 7 Y. 1 M 45 十 180 430 eosmo. 8 H.M M 43 317 538 eosmo. 9 T.T. M 48+
80 eosmo 10 S. K. 乱4 56 十 95 263 chromo 11 Y.O M 54 115 eosmo. 12 S. H M 57 25.9 29.9 eosmo 13 K. B M 48 178 270 eosmo 14 T.O F 37+
十 108.3 118 mixed 15 H. F F 130 42.3 349 eosmo. 16 K.G. F 29十+
35 32 mixed 17 T .0. F 46+
29.8 eosmo. 18 T.K M 46+
+
210 eosmo. DM二diabetesmellitus eosino.二eosinophilicadenomaTable 3.b Electron microscopic findings of HGH producing pituitary adenomas Secretory Granule Case 350~800 300nm nm di佐use 1 U.M 十+
+
十 2 Y.K →+ 什 十 3 H.K 斗十 十 4 M.S 十+
5 H.M +朴+
6 A.T 十件 十 7 Y. 1 十+
十 8 H.M →+ +十+
9 T.T 十十 十件+
10 S.K 十件 十+
11 Y.O 十+
+
+
12 S. H 十仲 十 十 13 K.B. +十 十十 トー 14 T.O 十 15 H. F. +十+
16 K.G 十十 十+
17 T.O+
十 18 T.K 廿 +十+
うちの2例 (Case16.K.G.， Case 17. T.O.)では 胞体内の一部に密に集合していた.分泌頼粒はそ の集合の中にも存在した.文献上，フィラメント の集合と小頼粒を少数有するものを一群としてま とめているものもあるが，我々の例ではフィラメ ントの集合と頼粒の多少との間には，特に相関は 無かった.細胞間接着装置は1
8
例中3
例にみられ たのみであった. 血管内皮細胞は同様にfenestrationを示す.血 管由来のフィラメント，コラーゲンの増生が，か なりの例で強く認められた.増生の著しい部分で は基底膜も不鮮明となり，さらに腫虜細胞の形質 膜も不明瞭となり，血管周囲基底膜と腫蕩細胞と の境界が区別しがたくなっている.フィラメント が腫蕩細胞膜に入りこんでいるかの如き像もしば しば認められた (Fig.12). 3)Bromocriptine投与例について 手術前日までBromocriptineを投与したのが 3例で， Case 2. Y.K.は10カ月間， Case 9.T.T. は2カ月間， Case 12.S
.
H
.
は4カ月間投与した. Case 2では無数の分泌頼粒が胞体内にびまん性に 存在し，頼粒の電子密度が高くなる傾向があった. Golgi装置にはあまり変化がなく，Golgi装置内にGolge MIT rER LYS FIL JUN
十
+
+
十 十 十+ 十 十 十+
十 十 十+
十十 十十 十十+
十十 十+
+
十十+
+
十十+
十 十 十 +十 十十 十 十 +十+
+
十+
十+
十+
十 十 十十+
+
+
+
+
十 +十 +十+
+
十+
+
十仲 十+
+
+
十 十 十+
+
+十 十 十十 十+
+
ワ 十 十十+
十+
大小の頼粒がみられ合成能は保たれているようで あった.rERはやや少ない.Case 9では，比較的 大きな分泌頼粒がびまん性に存在した Golgiは あまり減っていないが， rERの少ない細胞が多 い.またrERの拡大も認められた.Mitochondria のcristaが崩れている (Fig.14).Case 12では分 泌頼粒が無数に，びまん性に存在した.このCase では空胞が目立った.血管由来のフィラメント・ コラーゲンの増生傾向がみられる(Fig.15).血管 基底膜と腫虜細胞との境界は不鮮明となっている 部分が多い.細胞間へのコラーゲンの増生で近接 の腫虜細胞が変性に陥っている像もある (Fig. 15，
16).4
.
FSH
産生腺腫について 1)臨床並びに内分泌学的所見1
例のFSH
産生腺腫を経験した.5
0
歳の男性 例で，視力，視野障害があり，神経放射線学的に 鞍上部進展を示す下垂体腺腫と診断された.内分Table 4 FSH producing pituitary adenoma
basallevel maX1mum ACTH 53.6 571
-838-泌学的検査では，各種の負荷試験結果をTable4 に示すが， FSHが高値で， Gonadotropinの異常 のほかには，GHの予備能低下を認めたが，その他 は全く正常である.Premarine test結果は，LHが ほぼ正常反応を示したが，FSHは全く反応がなく 内 分 泌 学 的 にFSH産 生 下 垂 体 腺 腫 と 診 断 さ れ た.手術により得られた切除標本は，光顕的に chromophobe adenomaと診断された. 2) FSH産生腺腫の電顕所見 類円形ないし不整形核を有する楕円形ないし多 角形細胞よりなり，核小体は概ね
1
個存在する. 胞体内には100-150nm径の小さな円形分泌穎粒 が 少 数 な い し 中 等 度 認 め ら れ ， さ ら に ， 時 に 250-450nm径 の 円 形 頼 粒 も 認 め ら れ た (Fig. 17). rERは少なく，層状構造はない Golgi装置 は小さく細長いことが特徴であった (Fig.18). mitochondria， lysosome， microtubulesが認めら れた.ごくわずかのフィラメントもみられた.血 管内皮細胞は同様にfenestrationがみられ，血管 周囲基底膜と腫蕩細胞との境界は比較的鮮明で あった. 考 察 45例の下垂体腺腫を内分泌学的所見により 4型 に分類して，その超徴形態を観察した.Non fun -ctioning adenoma 20例は全例， 100-300nm，多 くは150-200nm径の円形分泌頼粒を有していた が，その内の10例においては，数の多少はあるが， 350-600nmの比較的大きな頼粒がみられたが， この所見も pituitaryfunctionとは相関がなかっ た.これらの中にはKovacsら7)のいう silentcor -ticotroph cell adenomaとし、ったものが含まれて いるかもしれない. PRL産生腺腫の6例の電顕像は不規則形核を も っ 細 胞 が 主 体 で ， 300nm径 以 下 ， 多 く は 150-200nm径の円形頼粒がびまん性に少数存在 し，これに350-650nm径ぐらいの不見則形頼粒 が存在する.その他の小器官では， rERがよく発 達して層状をなし Golgi装置もよく発達し，分泌 頼粒のexocytosisもみられるというのが一般的 特徴であった.分泌頼粒自体は， Robertらω， Horvathら7)の所見と同様に，多くはなかった.彼 らの言う知く，分泌克進とも考えられる.Racodot ら凶の言う核小体の肥大はあまりみられなかっ た HGH産生腺腫18例の電顕像は，円形ないし楕 円形核を有する細胞が主体で，そのうちの8例に 不整形核を有するものがあった.胞体内に直径300 nmまでの円形頼粒を豊富に有するものが13例 で，このうちの5例には350-800nmの大きな頼 粒もみられた.残りの5例は直径300nmまでの円 形頼粒を少数有していた.円形頼粒が少数のもの で，血中HGHが比較的高値を示すものがあり， Krusemanら8)のL、う如く分泌克進が考えられ る.血管由来のフィラメント.コラーゲンの増生 があり，腺腫細胞との境界が不明瞭となっている 像も多くみられた. さて HGH産生腺腫のなかに， PRLも産生する も の が あ る こ と が 知 ら れ て い る 制18) 我々の HGH産生腺腫のうち血中PRL高値を示したも のが3例である.このうちの1例 (Case6. A.T.) では，組織内PRL濃度測定並びに組織培養によ る培養液内PRL濃度測定により，腫虜そのもの がPRL分泌能をもつことを確認している9) この 例では胞体内に300nm径以下の円形穎粒が極め て豊富に存在した. FSH産生腺腫1例は， 100-150nm径ぐらいの 小頼粒が少数ないし中等度にみられ，時に， 250-450nm径 ぐ ら い の 頼 粒 も み ら れ た .von Lawzewitschら17)によると， hypophysisのFSH cellの 電 顕 像 は さ ま ざ ま な 電 子 密 度 の 直 径 150-300nmの球形頼粒を有し，Golgi装置がよく 発達していて，ERが目立つものと，そうでないも のがあるとされているが，我々の FSH産生腺腫 は前述のような所見に加え， Golgi装置はあまり 発達していないで、，形は細長く， ERは目立たな かった. HGH産生腺腫やPRL産生腺腫の電顕観察に より，分泌頼粒の細胞外放出像exocytosisが報告 されているが7)12)13)14)，我々も PRL産生腺腫2例 に こ れ を 認 め た . 他 の 報 告 者 と 同 様 に 穎 粒 は dense coreのみでlimitingmembraneを有して いない.かつて培養細胞にTRHを投与し，経時的に電顕観察を行なったが，分泌頼粒放出機転を示 唆する所見は得られなかった.いつまでも頼粒の 形態のまま留まっているかどうか疑問ではある が，かねがね放出機序を見出したし、と考え，全例 必ず小血管及びその近傍の徴細構造も調べるよう にしてきた.血管周囲の基底膜の内側に頼粒らし き像が認められたものもあるが，経路は不明であ る(Fig.13). HGH産生腺腫において，基底膜と 腫虜細胞との境界が不鮮明で，血管由来のフィラ メン卜・コラーゲンの増生で、細胞膜が崩れたよう な像もあり，細胞が壊れたような像もかなりの例 でみられた.HGH産生腺腫においては，こういっ た細胞の崩壊による分泌頼粒の流出も，血中での ホノレモンの持続的な高値の原因の一つになってい るかもしれない. Prolactinomaに 対 す る Bromocriptineの PRL分泌抑制作用に加え，腫虜縮小効果について も論じられてきている川15)今回，HGH産生腺腫 3例の電顕観察により，分泌頼粒の胞体内での増 加と頼粒の電子密度が高くなる傾向， rERの減 少， rER cisternの拡大， mitochondriaのcrista の崩れ，空胞の出現等の所見を得た.これらは Bromocriptine長期投与による，分泌頼粒放出抑 制効果，ならびに腫虜細胞変性過程ひいては殺細 胞作用の現れと考えてよいかもしれない.エスト ロジェン誘発ラット下垂体腺腫CProlactinoma) を作成し，短期投与実験として Bromocriptineを
1
週間，経口的に投与した.そして電顕観察によ り，核の縮小，核グロマチンの核膜近傍への凝集 像，層状構造をもったrERの乱れ等の所見を得て 報告している11) 文献ならびに我々のラットの Prolactinomaの 所 見 を 参 考 に す る と ， 前 述 の Bromocriptine投与のHGH産 生 腺 腫 で の 所 見 は， BromocriptineはProlactinomaばかりでな く ， HGH産生腺腫にも殺細胞効果を有する可能 性があると推測される. 結 語 下垂体腺腫45例を内分泌学的所見に基づき分類 し，電子顕徴鏡観察を行ない，腫蕩細胞並びに小 血管の超徴形態について検討した.またBromo. criptine投与例では，殺細胞作用という点から超 徴形態を検討した. 1)N on functioning adenomaの な か に も 150-200nm径 の 小 さ な 円 形 頼 粒 の ほ か に ， 350-600nm径の比較的大きな頼粒を有する例が かなりあり， silent corticotroph cell adenomaと いったものが含まれている可能性がある. 2) PRL産生腺腫では150-250nm径の円形頼 粒に加え350-650nm径の不規則形穎粒をもつこ と， rERの層状構造， exocytosisの存在等が特徴 である. 3) HGH産生腺腫の分泌穎粒は300nm径以下 が主体であるが，なかには350-800nm径の円形 ないし不整形頼粒も存在した. 4) HGH産生腺腫での Bromocriptine長 期 投 与例で，分泌頼粒の増加とその電子密度の高くな る傾向， rERの減少とそのcisternの拡大， mito. chondriaのcristaの崩れ等の所見を認めた. 5) N on functioning adenoma， PRL産生腺腫 に比し， HGH産生腺腫では，小血管由来のコラー ゲン，フィラメントの増生により，小血管周回基 底膜と腺腫細胞との境界が不明瞭となっている部 分がかなりある. 6) FSH産生腺腫の分泌頼粒は100-150nm径 の小頼粒が主体で，時に250-450nm径の頼粒が 存在し， Golgi装置は細長く，rERは目立たなかっ Tこ 本稿を終るにあたり，暖い御指導と御校閲を賜りま した喜多村孝一教授に深甚なる謝意を表します.また 直接御指導いただいた久保長生講師に深謝いたしま す.さらに内分泌所見を御教示，御指導下さいました 本学内科，出村家子助教授に深謝いたします.そして 電顕資料作成に苦労していただいた脳神経センター 病理検査室，荒徹昭主任技師に深く感謝いたします. 840ー 文 献 1)Alan， M.M.， S.F. Maurice， H. Keith， B.C. David and H. Reginald: Reduction in size of a pituitary tumor by bromocriptine therapy. Medical Intelligence 300 291-293(1979) 2) Berger，
L.A.: Regression of pituitary prolactinoma after treatment with bromo criptine. Lancet 1082-1083 (1979) 3) Corenblum， B.， A.M.T. SirekE.Horvath， K.Kovacs and C. Ezrin: Human mixed som且totrophic and lactotrophic pituitary adenoma.
J
Clin Endocrinol Metab 42 857~ 867 (1976)4) Guida， H.， F. Robert， E. Colle and J. Hardy: Histologic， 1Iltrastructural， and hormonal char -acterization of a pituitary tllmor secreting both hGH and Prolactin.J Clin Endocrinol Metab 36 531-547 (1973)
5) Hardy
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J.: Transsphenoidal hypo-physectomy.J Neurosurg 34582~594 (1971) 6) Horvath， I.and区.Kovacs: Ultrastructuralclassification of pituitary adenomas.J Canad. Sci Neurol 3 9~21 (1976)
7) Kovacs， K.， E. Horvath， T.B. Arnold and C. Ezrin: Silent corticotroph cell adenoma with Iysosomal accumulation and crinophagy. A distinct clinicopathologic entity. Am J Med 64 492~498 (1978)
8) Kruseman， A.C.N.， G.T.A.M. Bots， J. Lin -deman and A. Scaberg: Use of histochemical and morphologic methods for the identification of human growth hormone-producing ademonas. Cancer 38 1163~ 1170(1976) 9)久保長生・氷室博・上条裕朗・喜多村孝一・出 村 繋 子 ・ 出 村 博 ・ 鎮 目 和 夫 。 下 垂 体 腺 腫 の 組 織 培養におけるGH，PRL， LH， TSH分泌能の経 時的変化.脳神経外科 5 1135~ 1141(1977) 10)久保長生・上条裕朗・氷室 博・喜多村孝一・沖 野 光 彦 ・ 出 村 繁 子 ・ 出 村 博 ・ 鎮 目 和 夫 ・ 下 垂 体 腺腫の分泌能と電顕像一成長ホノレモン及びプロラ ク チ ン に つ い て 最 新 医 学 31(2)401~405 (1976) 11)久保長生・田鹿安彦・神谷増三・井上憲夫・氷室 博・本阿弥妙子・出村重量子・喜多村孝一 ヒト Prolachinomaのbromociprin巴療法およびラッ トProlactinomaのbromocriptin巴効果の形態学 的観察.第2田下垂体腫蕩workshop講演集 105 ~1l 6頁(198 1)
12)Racadot， E.， L. Villa-Porcile， L. Oliver and F. Peillon: Electron microscopy of pitiuitary tumors. Progr N eurol Surg 5 95~ 141(1975) 13)Robert， F. and J. Hardy: Prolactin-secreting
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17)von Lawzewitsch， ，I. D.H. Dickmann， L. Arnezua and C. Pardal: Cytological and ultrastructural characterization of the human ptuitary. Acta Anat 81286~316 (1972) 18)魚 住 徹 :Hyperprolactinemia.神 経 外 科 20
氷 室 論 文 付 図
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Fig. 1 Non.functioningadenoma Case11 Largeadenoma case. In the cytoplasm， thesecretory granulesmeasuring 150-200nm in diameterare scattered sparsely， Golgi apparatus， rER arepoorlydeveloped. Degenerationofmitochondria isobserved. Secretorygranulehas palezone. 25.000x Fig. 2 Non.functioning adenoma Case2Some tumor cellshave notonlyroundsecretory granulesmeasuring 150-300nm in diameter，
but alsoslightlyirregularshapedlargegranules 350-600nm abundantlyin thecytoplasm. And othertumor cellshave few secretory granules. 7.500x
氷 室 論 文 付 図
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Fig. 3 N on-functioning adenoma Case15
There are abundantfine filaments diffusely in thecytoplasm of al1tumor cel1s， that is rather rare feature inthis group_ Intracytoplasmicorganel1es except secretory granules arepoorly developed_20.000x
Fig.4 Non‘functioningadenoma， Case 1
In thecytoplasms of polygonaltumor cel1s withroundor slightirregularshapednuc1ei，
moderateamount of sεcretory granulesarescattereddi百usely.butthemajorityofthem are presentalongthecytoplasmicmembrane. 5.000x
氷 室 論 文 付 図 凹
Fig. 5 Non.functionigadenoma Case 13
Largeadenoma case.In thecytoplasm， secretorygranulesmeasuring 150-250nm in diameter are presentsparsely alongthecytoplasmicmembrane. The granulesare alsopresent inGolgi zone.Vacuolesand membraneous structureswhich areprobably degenerativesubstance， are present.The border between thebasement membrane ofthevessel and cytoplasmicmembrane
ofthe tumor cells areclearlyobserved. 7.500x
Fig. 6 PRL producingadenoma Case2
The tumor are composed oftwo typesof cells.The oneis polygonal clearcellwith roundor ovoidnucleus， and anotheris irregularshapeddarkcell withirregular nucleus， bothofthem have
smallamount of secretory granulesmeasuring 150-200nm in diameter.Enlargement of ER，
vacuoliare prominent in thelatter.5.000x -844
氷 室 論 文 付 図
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Fig. 7 PRL producingadenoma Case 6
In the cytoplasm， there are well developed Golgi apparatus， abundant rER， which are often arranged in lamella structure. The secretory granules are very small in number， however they ar巴presentin Golgi zone also. 12，500x
Fig.8 PRL producing adenoma Case 6
The polygonal or irregular shaped tumor cells have irregular shapednucei. In the cytoplasm， small round secretory granulesmeasuring 150-200nm in diameter， and polymorphous granules measuring 350-650nm are sparsely present. Exocytosis isobserved. 12，500x
氷 室 論 文 付 図
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Fig. 9 HGH producingadenoma Case 7
In the cytoplasm of the polygonal tumor cellwithround nucleus， well.developedrER and Golgi apparatus， and mitochondria areobserved.The secretorygranulesaresmall in number in this case. 5， 000x Fig. 10 HGH producingadenoma Case 18 The polygonal tumor cells withirregularshapednuclei haveabundantsecretorygranules measuring notonly100-300nm butalso 350-800nm in diameter， diffusely in the cytoplasm. The endothelsof small vesselshave usual fenestration. Hyperplasiaof fibrils ofthevesselare observed.5，000x 846
氷 室 論 文 付 図
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Fig. 11 HGH producingadenoma Case10
In the cytoplasmsof some tumor cells， the majorityofthesecretory granules arelarge insize， 500-800nm in diameter， and mitochondria， rER， Golgiapparatus， Iysosomes arecommonly observed. 6，250x
Fig. 12 HGH producing adenoma Case 6
Hyperplasiaoffibrilof small vessel is soprominentthatthecytoplasmicmembrane ofthe tumor cellis， inpart， not clearlyobserved.15.000x
氷 室 論 文 付 図
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Fig. 13 HGH producingadenoma Case 7
The secretory granules are observedas ifthey areintheprocessofpassing through the hypertrophied basement membrane ofthevessels. 25.000x
Fig. 14 HGH producing adenoma Case 9
After administrationofbromocriptine for two months. Inthe cytoplasm.the number and the electrondensityofthesecretory granules areboth increased.1日itochondrialdegeneration isoften observed. 7.500x
氷 室 論 文 付 図
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Fig. 15 HGH producingadenoma Case 2
After adminisjrationofbromocriptine for ten months. Hyperplasiaof col1agenfibrilsof vessels
is more prominent， and some tumor cel1s areinthe.degenerativeprocess. Golgiapparatus is not affected， rER in decresed in number.7，500x
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Fig. 16 HGH producingadenoma Case 2
Afteradministration ofbromocriptinne forten months. Hyperplasiaof col1agen fibrils of vesselsis more prominent， and some tumor cel1s are inthe degenerativeprocess.In thevascular
氷 室 論 文 付 図
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Fig. 17 FSH producingadenoma
The polygonal tumor cellshaveovoid orslight irregularshapednuclei.The secretory granules are small in sizemeasuring100-150nm in diameter， and also small in number. 7.500x
Fig. 18 FSH producingadenoma
In thecytoplasm， rER isalso smallin number， lamellatedone isnotobserved.Golgi apparatus
is small in size and elongated. 12.500x
