（東京女医大誌 第25巻 第11号頁504−515昭和30年11月）
側腹手術による瞳孔散大に及ぼすホルモン並に
自律神経毒の影響について
（第1篇）
東京女子医科大学薬理学教室 （主任 小山良修教授） 田 タ 1 緒 言 中 ナカ美
ミ 代 ヨ（受付 昭和30年8月22日）
当教室のパラビオーゼについての研究は小山教 授により昭和27年薬理学会関東部会に於てその一 部が報告さitfc（1）。著者はその研究の経過中にラ ットのパラビオーゼを行うとその術側と反対側眼 の瞳孔の散大する事を見出した。そこで単独の正 常ラットの一一側の腹部を切開した場合でもこの現 象が起るか否かを見たところ，同様に反対側眼瞳 孔の散大を認めた。 知覚神経の刺戟された時散瞳の起る事は古くか ら知られて居り，その機序についても飯塚（2），奥 田（3），篠崎（4），沖中（5），Norman（6）等により種A 論議されているが一側の腹部切開により対側眼散 瞳を認める事はまだ云われて居ない。著者はこれ について研究し，ホルモン及び自律神経毒との関 係について聯かその知見を得たのでここに報告す 第1図 研刷 1．4 瞳 孔平i3 径葎 ／w 12 1［ Io O，9 t ノ tt 子 コ る。 ∬，実験動物並に輿験方法 実験動物は総てラット（Rattus norvegicus）を用 い，それは本教室に於て繁殖したもの，或は市販のの もでは本教室に隔て3週間以上飼育管理したものにつ いて実験した。叉夏期以外は実験条件を一定にする為 に恒温室（20。∼25。C保持）で飼育し，餌は固形飼料 とし水は充分に与えた。 実験は常に午前中ゴ直：射日光をさけ，採光のもとで 行い瞳孔径の計測方法はラットを固定せず手で軽く腹 位に押え，ノギスを当てて計った。 皿，実験成績 1，正常ラット瞳孔径 正常ラット瞳孔径については籾木の報告（8）があ るが，その性別，体重との関係については適当な 丈献がない。 正常ラット瞳孔径とイ本暦 ．一“一一 8−9
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220 270 一SO4一本実験は体重209より2709までの正常ラット を用v・，雄67匹，雌98匹，計165匹330眼につV・ て測定した。 成績を図に示せば第1図の如くでその瞳孔径は 最小O．7mmから最大2．Ommの問にあり，大半は 1．Omm前後にあった。 推計学的には瞳孔径と性別との聞には何ら関係 が見出されなV・が，体重との間は無関係とは云い 切れ，なv・。 例 1 2 3 4 5 6 7 2，側腹手術の瞳孔径に及ぼす影響 本実験は体重70gより200gまでの正常ラット雄11 匹，雌16匹について行った。 実験方法はエーテル麻酔の後，17匹は右四二部を， 10匹ほ左側腹部を切開した。その位置は上肢並に下肢 を結ぶ線上に於て肋骨弓より約三横指下から下方に長 さ3∼4αnに皮膚，筋肉，及び腹膜を切り，直に縫 合し，その後の両側瞳孔径の時間的変動（ついて検索 したQ 8 9
第 1 表
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雌正常ラット側腹切開後の瞳孔径
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一・一一p側眼瞳孔径
時 時 ・ 圃 ㈲ 曾 ．一→・暁鳳 四 日9 ；旬実験成績は第1表，第2図，第2表，第3図に
示す様に，雌雄27匹の中，2匹の例外を除v・て手 術と反対側眼の瞳孔が5∼30分の間に散大を開始 し，1時間後には手術前の約3∼4倍に達し，そ の直径は2．0∼3。8mmの間にあった。 約2時間後までその多くが極大値を保ち，それ より次第に縮小し，2∼4時間の後に実験前の瞳 孔径に回復し旋。術側眼は約半数に於て1．4倍か ら2．2倍の散瞳を認め％がそれはすべて対側眼の 四域の散大には及ぼなかった。他の半数は殆ど変 化が認められないかむしろ縮瞳を認めた。』又この 散瞳時には対光反応は認φ難く，ピロカルピン点 眼によっても変化は現われなかったσ術側と対側 眼との瞳孔径の間においては雌雄共1％以下の危 険率に於七有意の差があった。 以後この反応を対側眼散瞳反応と称する事にす る。 3，』対側眼散瞳反応とホルモンとの関係。 この対側眼散瞳反応と下垂体ホルモン，副腎ホ ．ルモンとの間に如何なる関係があるかを知る為に 以下述べる様な種々な実験を試みた。』第2表 雄正常ラット側腹部切開後の瞳孔径
例 1 2 3 4瞳・孔倒手術副・鍛・5鍛｝・・老醜蔽1聖慮・時曲想間後
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圃 一腓 た1匹，5．日経過した2匹，7日，33日経過した各1 匹，．計5匹の工60∼250gの雄ラットについて実験を 行い瞳孔径の変動をしらべた。 一 507 一結果は，第4図に示す様に捌出後7日目に側腹 手術を行った1例を除き，他の4例は総て約5分 の間に散瞳が起り1時間後には術前の2．5∼5倍 の散瞳を認め，その瞳孔径は2．8∼4．lmmとなっ た。次で2時間目頃から次第に縮小が起つた。術 側眼の瞳孔径には全例殆ど変化は認められなかっ た。、推計学的には術側眼，対側眼瞳孔径の間には 1％以下の危険率に於て有意の差があった。 ’尚対側眼散瞳反応を認めなかった1例は捌出に 数回失敗し，且実験時は非常に弱って居た。叉こ れ等5匹のラットの脳は剖見により下垂体は完全 に除去されて居たのを認めた。 本実験により脳下垂体は対側眼散瞳反応に関与 してV・なV・事が判った。 b，副腎全捌出ラットの場合1 背部より両側副腎刎出後3∼12日を経過したラット 20匹について側腹手術を行い瞳孔径の変動をしらべ た。対照として副腎を刎出すると同様に．；背部を切り副 腎部を露出t，再び閉ぢてから3∼12月を経過した7
第5図副腎捌出ラット（7日以内）
d4匹平均） ノれ 3，0 25 瞳 孔 2，0 径 ／ i．， 文寸’狽］1目艮目壷、矛しそ蚤 一・一一一一齣､眼目焦思呈1 匹のラツNc側腹手術を行ってとれを観察した。 結果は露出後3∼7日を経過してから手術を行 ったものの中で，3日後に行った3例の中2例に， 8日後に行った8例では2例のみに，又日後に行 った3例では2例に対側眼散．瞳反応を認めた。 （第5図） 又副腎捌出術後10∼12日を経過してから手術を 行った6匹に於ては10日後に行った1匹が30分後 に対側眼が術側眼の2倍の散瞳を認めた外，他の 5例には対側眼散瞳反応は現われな参った。（第 6図） ゆハ 35 3．0 瞳2・5 孔径20
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i．5 1，0 O．5 o 第6図 副腎易ri出ラ’ソト（IO日以後） （6匹平均／ 一一 ﾎ側目艮瞳孔径 廟一一 p側、眼目彰〔径 ！，o O．5 N 術 ＋ 時 時 日寺 前 分 「前 「酊 「司 一一躊 「潮 。 術 ’o廓 脚 塵 角 一 ● 層 一 一 前t
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推計学的には副腎捌出後1週聞以内のものに於 ても，叉1週聞以後のものに出ても，側腹手術後 1時間後の，術側，対側眼瞳孔径の聞には有意の 差を認めなかった。 7匹の対照ラットに於ては第7，8図に示す様 に対照手術後3∼7日後に行った5例に出ては1 例に30分後に軽度な対側眼散瞳が見られたのみ で，他は三三眼，対側詔旨に散瞳しないか軽度に これを認める程度で両者の間に差は認められなか つた。しかるに10日以後に側腹手術を行った2例 一 508 一ね 3．0
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l5 ぺlO 05 o 第ワ図副腎易1拙又lt照ラント（7日P導け t ∼焔聖目艮瞳孔径 ・… p側眼瞳孔径 第8図 i劃腎三筆対照ラ㌧ノト（10日以後） 醗瓜 3，5 3．025
目 窪2。 t i．5 （，o ’ ρ’t− t v O．5 術五＋三 二 五十 騰 腓 甫筋介 同 「百1 ・一ゆ時 郡 暁 頃．1 一一ﾎ側眼瞳3L径
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五＋ 日寿 時 時 あムムム ズぷ 納η刀刀 商 面 面 馳〉時 固 四 1翻 に於ては共に著明な対側眼散瞳を認めた。推計学 的には7日以内に側腹手術を行ったものは，対側 及び術側眼の瞳孔径の間には有意の差を認めなか ったが，10日以後のものには両考の聞に1％以下 の危険率に於て有意の差を認めた。 以⊥の実験により副腎顔出後1週間を経過した 後に手術を行ったものは対側眼散瞳反応が現われ す対照ラットにはこれを認めるのであるから，対 側眼散瞳反応には副腎が関与している事は明かで ある。 C，コーチゾン過剰投与ラットの場合 上述の様に薄側眼散瞳反応には副腎の関与している 事が判ったので，皮質ホルモンたるコーチゾンの影響 を見るべく正常ラット並に副腎捌出ラットにコーチゾ ンを注射した後，薄側眼散瞳反応との関係をしらべた。 実験は120gより270gまでの雄i正：常ラット6匹にメ ノレク製コ7レ1・ン1容液O．5cc （コノレi・ン’0．5 mg含有） を9日闘連続注射した後，側腹手術を行った。 対照としてそれまで同じ環境に飼育されて来た体重 1209N270gまでの雄正常ラット4匹に生理的食塩水 0．5ccを9El間連続注射したものを用いた。 繹 3．5 謄30 巻。， し。 一509一 t．5 1．o O．5 第 9 図 ＝］ルトン）主周寸 食ま1孟亦．荘射 ’：一／／バ
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前 分 鳳 ・一一一 ﾎf貝偲瞳孔径 一一・…一p唄，1 9P，瞳多Lイ蚤 曳 ヤ ノ ヘン同順輪回
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一一時緑その成績は第9図に示す様にコルトンを注射し た6匹は総て側腹手術後5∼30分の後に対側眼の 著明な散大を認め，1時欄後には術前の2∼8倍 に散大し，その瞳孔径は3．0∼4。5mmになった。 術語は1例に散瞳が認められたのみで他は殆ど変 化が認められなかつブと。 対照ラットに於ては，第9図に示す様に，前者と 同様対側眼が5∼30分の後に散瞳し，1時間後に は術前の3倍以上の2．7∼4．Ommの散瞳を認めた。 術側は3例に軽度の散瞳，1例に縮瞳を見た。 推計学的にはコ・・チゾン注射せるラットの瞳孔 径と対照ラットのそれとの間には有意の髪は認め られなかった。 即ちコt・一チゾン過剰投与後，側腹手術を行った ラットの対側眼散瞳反応は，正常な対側眼散瞳反 応が起るのみで他に特別な変化は見られなかっ た。 D，副腎漏出ラットにコーチゾン注射。 副腎捌出した1259から1809までの8匹の雌ラ ットについて息出後3日目から前実験と高溶量の コル1・ン0．5mgを11∼17日間連日皮下注射をした 後，側復手術を行った。 その成績は11下問連続皮下注射した後側腹手術 を行った3例は2例が両眼とも同様な軽度の散瞳 を認め1例は1時聞後には対側眼が術側眼の約2 倍の散瞳を認めた。又13日聞連続注射した1例は 両側同様な軽度の散大，ユ5日聞注射した2例は共 に著明な対側眼散瞳を認め，17日聞注射しπ2例 の中，1例は30分後に中等度の散大を認め，他の1 例は両側共軽度の散瞳を認めた。この様に2，3 例外を除き術心眼，対側眼の瞳孔径の間には大差 を認めす，推計学綿にも副腎捌出後コーチゾン注 射ラッ1 Ntc於ては側腹手術後1時間後の両側眼瞳 孔径の大きさの問には有意の差を認めなかった。 （第9図） 即ち副腎捌出ラットにコーチゾンを用V・ても対 側眼散瞳反応は現れなv・。 前項に於ける正常ラットにコP一チゾン過剰投与 の結果と併せて何れの揚合もコーチゾンの作用は 認められなV・。即ち対側眼散瞳反応に対してコー チゾンは無関係である。 e，副腎面出ラットにDOCA．を注射した揚合。 副腎捌出した雌iラット6匹にDOCA．1mg．（武田 製シンコルタ）を捌出後3日目から毎目6・∼・15日闇連 続皮下注射した。その後に側腹手術を行い瞳孔径の変 動をしらべた。 威績は9日聞注射した1例に著明な対側眼散瞳 を見，6日間注射した1例に軽度に対側眼散瞳を 見た外は著変がなく，推計学的に見ても側腹手術 1時聞後の術百眼対側眼の瞳孔径の間には有意の 差を認めなかった。（第10図）・ 鋸 3，0 瞳2．5 翫。 r i，5 1．O 05 第i 副腎輩出後コーチゾン涯射 （8匹平均 ） t 1 ノ ’ t“N O ．1．一，k一．！！r1一 ．．
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「吾1 1司 前 分 「削 一“腋 圃 時 三 日弁 rHl 即ち対側眼散瞳反応にDOCALの関与は認めら れなv・。 f，副瞥髄質捌出の場合。 副腎捌出ラヅトには対側眼散瞳反応は起り難く，尚 且皮質ホ7レモンたるコーチゾン，DOCA．の影響も亦 認め難いので髄質ホルモンの対側眼散瞳反応に対する 影響を見る為に皮質掛残し髄質のみを創出したラット について実験を行った。 副腎全別出の場合と同様に，背部より副腎を露出し 皮質に切開を加え軽く押して髄質を取り出して皮質の みを残して縫合した。術後7日経過した3匹，10日1 匹，1．1日3匹，12日．2匹，・・15日21亙，21日1匹，38日 経過した2匹，計20匹の180∼2909のラツ｝につい て側腹手術を為し瞳孔径の変動をしらべた。爾その中 6匹は実験後副腎髄質の有無を組織学的にしらべた。 結果は組織学的検索を行はなかった14例の中， 5例は著明な対側眼散瞳を認めたか或はごく僅か な対側眼散瞳があっfao．、 一 510 一推計学的には副腎皮質のみを残し髄質を捌出し たラットでは側腹手術1時間後の術側，対側眼瞳 孔径の間に於ては有意の差が認められた。これ等 は組織的検索を行わなかったので完全なる髄質捌 出とは認め難いので対側眼散瞳反応に撫する髄質 ホルモンの影響を云々する事も難しいので次に実 験後軍見を行って髄質の残存の有無をたしかめ た。 組織学的検索を行った6例の中，完全に髄質の 捌出されて居たものぱ3例でその結果は第11図に 示す様に3例共著明な対側眼散瞳反応は見られな かった。推計学的には副腎髄質の完全に刎出され たラットに於ては側腹手術後乱訴眼，対側眼瞳孔 径の間には有意の差を認めなかった。これに比し 髄質の残りを認めた3例は全部著明な対側眼散瞳 反応を認めた。 mm 4，0 3，5 瞳 孔3．0 径 丁 2．F．s 2．0 1．5 io Or） o 聰 篇自不完全易1出
第11図
KX
氏 ハ モし へ 、ぐ亀 ／ ＼、 窒〃’へ・＼＼ ノ曜日…一一一二＝→・貼貯一一，． 髄賃究全易i”rtl 一一ﾎ唄；旧艮1歎径 一一一・一p側眼ses SL tilrT璽奉醸 轟 ai術〒爵 蒔 需
fiil 分 圃 嗣 rHl 庫「 升 lli1 ；SI 1旬 → 肺 1’1 1 この実験により対側眼散瞳反応には副腎髄質の 関与している事が明かである。 g，アドレナリン過剰投一与ラット 前項の実験で副腎髄質の対側眼散瞳反応えの関与が 明かとなったので，髄質ホルモンの中で第一にアドレ ナリンとの関係を見るべく次の実験を試みた。 150gと130gの2匹の雌正常ラットに第一製薬千倍 塩酸エピレナミン溶液（ボスミン）を0．3cc皮下注射 し約30分後に側腹手術を行った。 その瞳孔径の変動は，第12図に示す様に2匹共 何れも対側眼の著しい散瞳を認め，二二眼は殆ど 散瞳を認めなかった。しかしアドレナリンを注射 しない正常ラットに側腹手術した場合の瞳孔径に 比し特に差は認められなかった。
第i2図 アドレナリノ注射の場合
けか35
3，0瞳2ら
孔 径2、OT
i，5 1，0 OE o 注 術五十三 一 ＿ ．二． 貝† 裏｝五† ee 時 B寺 前 警分分分 la 圃 rm零 →時 帰
h，副腎別出ラヅトにアドレナリンを注射した 場合 副腎再出後，そのストレスの影響をさける為に：7∼ 10目経過した雌6匹，雄2匹計8匹のラットについて 笑験を行った。 アドレナリン0．3ccを皮下注射した8例の申3例が すでに注射のみで4∼5骨後に5∼3コ口両眼散瞳を 認めた。 全例に側腹手術をした結果は6例は著明な対側 眼散瞳を認め，1例は術前に両側散瞳したまま変 化なく，他の1例は逆に術側眼の軽度な散瞳を見 た。（第13図） 一 511 一第13図副腎刷出後アドしナリン注負寸
（8匹平t9， ホハ 3．s 3．0 瞳籍
t 2，0 1，5 1，0 O，5 o 一 文オ｛貝ii目艮目童夢し千蚤 冒卿一一，層@イ亦〒丁艮ll目艮目童3L了杢 にまで及ぶ切開を2，3ヵ所加えた後皮下組織の 中に移植した。移植手術後10日を経過したもの， 28日経過したもの各2匹つつで，これ等4例は後 日剖見により完全に移植に成功した事を認めた。第14図副腎移植ラット
，ノし、 ノ も ノ r ・、、’ ＼
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凹 「白1 推計学的には副腎捌出ラットにアドレナリン注 射した後，側腹手術を行うと術側眼対側眼，瞳孔 径の間には1％以下の危険率に於て有意の差があ った。即ち対側眼散瞳反応にアドレナリンの関係 してV・る事ば明かである。 i，副腎移植 沖中（26）はアドレナリンの分泌は副腎を支配する内 臓神経が関与していると述べ，更に皮質ホルモン分泌 にまで影響があると説いている（34）。著者は内臓神経 を切断した場合対側眼散瞳反応に如何なる影響を及ぼ すかを試みようとした。しかし副腎の周囲には結締織 が多く内臓神経を見出す事は困難であったので一旦副 腎を捌出し，（この旧作により内臓神経は切断される） その後直に他の所にごれを移植した。 副腎を捌出し，元の場所に再び移した10数匹の ラットは副腎機能が発揮されす全例共7日∼10日 後に死亡した。次に副腎の細片を脾臓皮膜の下に 移植した2匹，及び脊部皮下組織の中に移植した 例について，側腹手術を試みた。伺脊部移植の方 法は一血管の副腎内への侵入を容易にする為に髄質 。．5 術計三 五十 繭二分介 時 時 時 潮 圃 厄】 →臼笄 向 実験の結果は皮下移植した1例に両側の散瞳を 認め，他の3例は全部両側共変化を認めなかっ た。即ち副腎を移植したラッF，換言すれば神径 支配から離れた副腎を有するラットに於ては対側 眼散瞳反応は現われない。 即ち対側眼散瞳反応には副腎を支配する内臓神 経が関一与している。 4，自律神経遮断剤の影響 前項までの実験で対’側眼散瞳反応に副腎の内分 泌を支配する内臓神経の関与が判明したので，つ いで各自律：神経遮断剤に就て次の実験を試みた。 a，T。E． A．B．の影響 テbラ＝チルアンモニウム塩（TEA）は交感神経及 び副交感神経節に作用して，その節前繊維の刺激が節 後神経繊維に伝達されるのを阻止する働きがあると云 われ，これ等の瞳孔に対する作用としては荒木（19）， 一 512 一木村（17），Drucher， Sadove， Unna（18）等の詳細な報告’ がある。殊にLUCO（20）は猫に本：剤を注射して毛様神 経節に於て電気的刺激が遮断される事を証明してい る。著者は側腹手術による散瞳に：対しTEA．が如何な る作用を為すかを試みた。 前実験としてTEA．としては，そのプロム製剤なる テブ・ンO．4cc（20mg含有）∼1ccを正常ラット6 匹に皮下注射して30分乃至1時間後に0．4cc注射した コ 3匹に1・4・V2・5倍の散瞳が現れ，1cc注射した6匹 に1・0∼3倍の散瞳の出現を認めた。 以上の予備実験の後に本実験の後に本実験を1259 より2609までの雌雄7匹のラツNc行った。即ちテ ブロンコHワ0．4cc∼1cc皮下注射し（O．4cc 3例， O．5cc 1例，1cc 3例）25∼30分の後に側腹手術を施し瞳孔 径の変動をしらべた。 結果は第15，16図に示す様に1例を除き注射後 20∼30分の後に既に瞳孔は両側共2∼3倍に散大 した。側腹手術の後，全例両側共に散瞳はしてい るが，その中5例の対側眼の散瞳は術側眼よりや や強い。しかしこれを推計学的に見ると術対両側 眼瞳孔径の間には有意の差は認められなV・。一応 テブロンが対側眼散瞳反応を阻止したかの様にも 欄 3，r） 3．0 瞳 窪、， i 2，0 ！，5 i，o 第15図 テフ＾L］ン04cc注射1耽場台 、 ＼、
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一→目寿 i盲］ 口N 時 i自1 見えるが，これはテブロンそのものの作用により 既に散瞳が現われて了っているので対側眼散瞳に 対する作用は充分に現われなかったのであろう。 b），ベンジpmルイミダゾリンの影響 ベンジ戸ルイミダゾリンは交感神経様作用，副交感 神経様作用ヒスタミン様の3作用を：有すると云われ， 殊にSchnetz及びFluch（2）（1940）は抗アドレナリ ン性に注目した。本剤の限作用，特に瞳孔作用に関し てはGless（24），木村（ユ7）1ま家兎瞳孔の轍瞳を認め，Ch− eSs， Yonkmann（23）は入眼に於て副交感神経作用と見 倣される縮瞳を見た。このペンジールイミダゾリンが 対側散瞳反応に如何なる影警を及ぼすかを試験して見 た。 笑験は110gより290gまでの雄7匹，雌5匹のラツ トに山之内製薬イミダリン1cc注射後15∼20分後に側 腹手術を開始し，その後の瞳孔径の変動をしらべた。 その成績はイミダリン注射により10∼15分の後 に殆ど総てのラットが軽度の縮瞳を示した。その 後の側腹手術により3例が著しい対側眼散瞳を示 した外2例がやや散瞳，他は著変がなかった。 （第17図） 一513一れれ 3．5 瞳3．0 孔 径2．5 i 2．o 1．O
