Ephrin‑A1 expression contributes to the
malignant characteristics of α‑fetoprotein producing hepatocellular carcinoma
著者 飯田 宏
著者別名 Iida, Hiroshi journal or
publication title
博士学位論文要旨 論文内容の要旨および論文審査 結果の要旨／金沢大学大学院医学研究科
volume 平成18年7月
page range 5‑5
year 2006‑07‑01
URL http://hdl.handle.net/2297/14688
甲第１７１２号
平成１７年６月３０曰 飯田宏
Ephrin-A1ExpressionContributestotheMalignantCharacteristicsofaFetoprotein-
ProducingHepatocellularCarcinoma(Ephrin-A1発現はＡＦＰ産生肝細胞癌の悪性特質に寄与する）
学位授与番号 学位授与年月曰 氏名 学位論文題目
論文審査委員主査 副査
0
幸二二伸安眞
教授 教授
倉沼尾高中中
内容の要旨及び審査の結果の要旨
q-Fetoprotein（AFP)は、肝癌の診断に重要な腫瘍マーカーであり、AFP高値の肝癌症例の生命予後 は不良である。これまでに著者らは、ｃＤＮＡマイクロアレイによるヒト肝癌細胞株の遺伝子発現プロフ ァイリングを行い、ＡＦＰ産生肝癌培養細胞株において特徴的に発現している血管新生因子ephrin-Al を同定した。そこで本研究では、ヒト肝癌組織におけるephriI1-Alの発現とその生物学的意義につい
て検討し、以下の結果を得た。外科的に切除された肝癌合併肝硬変患者２０例の癌部/非癌部組織を用いてephrin-Alの発現を検 討したところ、ephrin-A1は正常肝組織、肝硬変、肝癌へと進行するに従い増加し、その発現量
はAFPの発現量と強く相関していることが示された。
cDNAマイクロアレイを用いた肝癌培養細胞株の検討では、ephrin-AlによりＡＦＰが誘導されるこ とが明らかとなり、肝細胞癌におけるＡＦＰ誘導の機序の－つにephrin-Alが関与している可能性
が示唆された。ephrin-Alの細胞増殖能に関する検討では、アンチセンスオリゴによるephrin-A1の発現抑制によ り、ephrin-Alを過剰発現するＨｕｈ７細胞では細胞増殖が有意に抑制され、反対にephrin-Al/Ｆｃキ メラ融合蛋白の添加により、ephrin-A1発現の弱いHLE細胞では有意な細胞増殖が認められた。こ れらの結果から、ephrin-Alが肝癌培養細胞株に対して細胞増殖促進に働くことが示された。
肝癌培養細胞株を用いたｃＤＮＡマイクロアレイの検討から、ephrin-Alによりcellcycle関連因 子（p21)、angiogenesis関連因子(thrombospondill-l)、およびcell-cellinteractions関連因子 (matrixmetalloproteinases-2)の発現が誘導されることが明らかとなり、ヒト肝癌臨床サンプル においても上記遺伝子の発現が活性化していることが示された。
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以上、本研究は、AFP産生肝癌患者の生命予後が不良となる機序の一つとして、ephrin-Alによる肝 癌細胞の増殖冗進・血管新生・浸潤転移能の獲得が関与している可能性を示し、ephrin-A1がAFP産生 肝癌に対する治療ターゲットとなり得る可能性を示す価値ある研究と半Ｉ断された。
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