はじめに
侵襲性アスペルギルス症は，主に血液悪性腫瘍 患者など免疫不全患者に発症する予後不良な感染 症 で あ る．確 定 診 断 は，感 染 巣 か ら
Aspergillus属を真菌学的あるいは病理組織学的に検出するこ とが必要となる．しかし，骨髄抑制症例などに侵 襲的検査を行うことは困難である場合も多い．
このため，深在性真菌症の早期診断を目的とし
て，侵襲の少ない補助診断法である血清診断法が 開発され臨床に応用されている．本邦では，侵襲 性アスペルギルス症が疑われた場合の血清診断と して，非特異的ではあるが，ほとんどの真菌細胞 壁の主要な構成成分である
β-グルカン測定や，ア スペルギルス ガラクトマンナン抗原測定が施行 されている．
現在臨床上の問題点
1）〜5）として，
β-グルカン測定 では測定法間の乖離が指摘され，ガラクトマンナ ン抗原測定では， 感度の向上が必要とされている．
本研究は，侵襲性アスペルギルス症の早期診断 法として，β-グルカン測定およびガラクトマンナ
侵襲性アスペルギルス症の早期診断における
β-グルカン測定 およびガラクトマンナン抗原測定法の有用性
埼玉医科大学附属病院感染症科・感染制御科
堀 口 祐 司
（平成 15 年 10 月 1 日受付）
（平成 16 年 5 月 12 日受理）
血液疾患患者の抗菌薬不応性発熱時に，侵襲性アスペルギルス症の血清診断として，β-グルカン値
（ファンギテック G テスト MK，βグルカンテストワコー），アスペルギルス ガラクトマンナン抗原（プ ラテリア アスペルギルス）を同時に測定した．対象は 58 症例，72 回の広域抗菌薬不応性の発熱時の血 清診断値を測定した．検討期間中に 8 例が侵襲性アスペルギルス症と診断された．本研究により得られ た診断効率の成績は，ファンギテック G テスト MK およびβグルカンテストワコーの感度がそれぞれ 0.88 および 0.63，特異度はそれぞれ 0.85，0.98 であった．β-グルカン測定系の対数変換後の相関係数は，
0.92（95％CI，0.89〜0.94），p＜0.001 と，強い相関を認めた．また，プラテリア アスペルギルスの感度 は 0.50，特異度は 1.0 であった．ファンギテック G テスト MK，βグルカンテストワコー，プラテリア アスペルギルスにおける ROC AUC±S. E および最適な基準値はそれぞれ，0.92±0.07，24.9 pg!ml，
0.84±0.09，7.3 pg!ml，および 0.89±0.08，0.9 cut off index と算出された．以上の結果より 2 つのβ-グル カン測定法の測定効率はほぼ等しく，測定値は変換可能なことが示された．また，ガラクトマンナン抗 原値が 0.9 COI 以上であれば厳重な注意が必要であることが示唆された．
〔感染症誌 78：566〜573，2004〕
要 旨
別刷請求先：（〒350―0495）埼玉県入間郡毛呂山町毛 呂本郷 38
埼玉医科大学附属病院感染症科・感染制
御科 堀口 祐司
（1, 3）-β-D-glucan,Aspergillusgalactomannan, receiver operating characteristic curve Key words：
ン抗原測定の有用性を明らかにすること，および
β-グルカン測定値の乖離について検討することを 目的に施行した．さらにそれぞれの血清診断の妥 当性について臨床疫学的指標を使用して比較検討 を試みた．
対象と方法
2002 年 4 月から 2003 年 3 月までの 1 年間の埼 玉医科大学附属病院血液内科の入院患者のうち，
38.0℃ 以上の発熱が，3 日間の広域抗菌薬投与後 も持続する症例を対象とした．これらの対象に対 して，発熱のエピソードの開始日から早期に（約 7 日以内を基準として） ，施行することのできた血 清診断値について検討を行った．1 症例に対し複 数検査を行った場合は，最初に施行した検査結果 を検討対象としたが，同一症例であっても発熱の 原因が細菌性肺炎など，深在性真菌症以外と診断 され，かつ当該疾患治癒後に十分な時間の間隔 （1 カ月以上）がある場合は検討対象に含めた．
侵襲性アスペルギルス症の診断は，検討対象の 経過観察を行い，剖検あるいは臨床および真菌学 的な所見を総合判断して行った．さらに血清診断 値と実際の下された診断を比較することによって 血 清 診 断 法 の 評 価 を 行 っ た．深 在 性 真 菌 症 は European Organization for Research and Treat- ment of Cancer
!Mycosis Study Group（EORTC
!MSG）のガイドライン
6）に準じて診断した．
測定項目
血清診断法として，
β-グルカン測定は，カイネ ティック比色法によるファンギテック G テスト MK（生化学工業，以下比色法）および比濁時間分 析法による
βグルカンテストワコー（和光純薬，
以下比濁法）を施行した．またガラクトマンナン 抗原はモノクローナル抗体を用いた ELISA 法で あるプラテリア アスペルギルス（富士レビオ，
以下ガラクトマンナン抗原測定）によって測定し た．各検査法の基準値は添付文書に基づき，比色 法 が 20pg
!ml，比 濁 法 が 11pg
!ml，プ ラ テ リ ア アスペルギルスは 1.5 Cut off index （COI） とした．
臨床疫学的指標
血清診断法の有用性の評価として感度， 特異度，
陽性および陰性的中率，陽性および陰性尤度比を
計算し，各評価項目について信頼区間を求めた．
各項目の算出には，発熱エピソードの発生総数に 対する侵襲性アスペルギルス症と診断された症例 数の比を用いた．陽性および陰性的中率は Leisen- ring
7）のプログラムにより検定した．各検査項目間 の 相 関 係 数 は，Pearson s correlation coefficient によって検定した．さらに統計学的解析として，
Receiver operating characteristic area under the curve（ROC AUC）によって検証を試みた．ROC 曲線分析は ROCKIT
8）を使用した．
結 果
1．患者背景
検討期間中，58 症例に 72 回の抗生物質不応性 の発熱のエピソードを認めた．血清診断は，エピ ソード開始日より 3〜8 日後（平均 4.7±0.9 日）に それぞれ行われ，複数測定した事例も含めて 114 回行われた．症例の性別は男性 35 例，女性 23 例，
年 齢 は 39〜92 歳（平 均±標 準 偏 差，61.5±15.6 歳） だった．主な基礎疾患は，急性白血病 29 例，
悪性リンパ腫 11 例，骨髄異形成症候群 10 例，多 発性骨髄腫 1 例，その他 7 例であった．
2．侵襲性アスペルギルス症
検討対象のうち 8 症例が侵襲性アスペルギルス 症（proven 3 例，probable 5 例）と診断された．
また，他の深在性真菌症として，カンジダ血症が 1 例，およびニューモシスティスカリニ肺炎が 2 例と診断された．カンジダ感染症，およびニュー モシスティス症例は，発症数の問題より診断効率 の検討から除外した．
Table 1 に，研究期間中に発症した侵襲性アス ペルギルス症症例の患者背景および各種血清診断 の結果を示す．7 例（症例 1〜7）が侵襲性肺アス ペルギルス症と診断された．また，症例 8 は，発 熱 3 日 後 に 意 識 レ ベ ル の 低 下（Japan Coma ScaleIII-200） ，共同偏視など神経学的所見が出現 した．同日の胸部レントゲン撮影では異常所見を 認めなかったが，頭部 CT 撮影において左内包に 径 4cm の陰影を含む多発性の低吸収域を認めた．
本症例は，剖検により中枢神経アスペルギルス症 と診断された．
発熱開始日から，血清診断施行までの日数は，
Table 1 Clinical background and serolojgcal values of the patients with invasive aspergillosis Rediological findings of the chest at the time of
serodiagnosis Time（days）
between first day of fever and serolojgcal test FUNGITEC G test MK Beta-Glucan
test WAKO Platelia Aspergillus Underlyingc
Age/Sexb Patient
no.
（COI）
（pg/ml）
（pg/ml）
Pulmonary aspergillosis Proven cases
multiple nodular consolidations 5
0.2 ＜6.0
7.3 ALL
64/M 1
multiple nodular consolidations 4
4.6 133
300 ITP
66/M 2
Probable cases
multiple nodular consolidations 4
3.1 ＜6.0
28.5 ALL
50/M 3
multiple nodular consolidations 4
1.2 25.4
42.8 N.D.
92/M 4
multiple nodular consolidations 4
0.3 40
1,540 NHL
69/M 5
─ 5
4.6 89.2
261 AML
52/M 6
multiple nodular consolidations hallo signd 3
0.3 7.1
76.3 AML
72/F 7
Central nervous system aspergillosis
─ 3
5 71.6 300
AML 69/M
8a
aAutopsy-based proven case.
bM, male；F, female.
cAML, acute myelogenous leukemia；ALL, acute lymphatic leukemia；NHL, non Hodgkin lymphoma；ITP, idiopathic thrombocytopenic purpura；ND；not diagnosed.
dComputed tomographic scan of the chest showed hallo sign on the fifth febrile day.
平均 4.0 日（3〜5 日後）であった．血清診断当日に 施行された胸部レントゲン撮影では，6 例に比較 的限局性もしくは，びまん性の浸潤影を認めた．
胸部 CT は，当院で通常施行されるスライス厚 7 mm，もしくはスライス厚 1mm にて撮影された が，症例 7 では，血清診断翌日（発熱エピソード より 5 日後）の胸部 CT 撮影にて，halo sign が認 められた．
3．深在性真菌症否定群
侵襲性アスペルギルス症が否定的であった 61 回エピソードに対して，64 回の血清診断が施行さ れた．61 回のエピソード中 28 件が肺炎と診断さ れ，そのうち 12 件では，細菌性細菌 （グラム陰性 桿菌 8 件，グラム陽性球菌 4 件）であった．さら に 1 例が，サイトメガロウイルス肺炎と診断され た．敗血症は 3 件（MRSA 2 件，Enterococcus fae-
calis
1 件）であった．30 件では感染巣および原因
菌は不明であった．
4．
β-グルカン値の相関
Fig. 1-a に
β-グルカン測定値の相関は，比色法と 比濁法による，114 回の全測定値の散布図を示す．
散布図において，複数の外れ値を認めたが，これ
らはすべて真菌症患者における測定値であった．
相関係数は，0.73（95％ confidence interval ［CI］ ， 0.63〜0.81） （p＜0.001）であった．
Fig. 1-b には測定値の対数変換後の散布図およ び回帰直線を示す．散布図では，観測値が直線的 な増加傾向を示しており，相関係数は，0.93 （95％
C.I，0.89〜0.95） （p＜0.001） と，強い相関を認めた．
しかし，比濁法の測定限界近傍に，比色法が陽性 を示す 6 件の測定値を認めた．この測定値が得ら れた 5 症例の臨床背景および血清診断値を Table 2 に示す．これらは全て，陰性コントロール群と考 えられた患者に対する測定値であった．この 5 症 例の基礎疾患は，悪性リンパ腫が 4 例，急性白血 病が 1 例であり，2 例は好中球減少症を伴ってい た．また，血清診断以前に Tazobactam
!Piperacil- lin を投与された症例はなかった．
5．血清診断法の診断効率
Table 3 に侵襲性アスペルギルス症に対する各
種血清診断の診断効率を示した．
βグルカン測定
の陽性的中率は，比濁法が比色法に対して，5％ の
有意水準のもとで有意に高く （p＝0.03） ，陰性的中
率には有意差を認めなかった （p＝0.19） ．ガラクト
マンナン測定は特異度が 1.0（95％C.I，0.98〜1.0）
と優れていたが，感度は 0.50 （95％C.I，0.29〜0.96）
であった．
6．ROC AUC による検討および算出された基 準値
各血清診断法の ROC Curve を Fig. 2 に示す．
比色法，比濁法，ガラクトマンナン測定における ROC AUC±S.E および早期診断に最適と考えら れた基準値はそれぞれ，0.92±0.07，24.9 pg! ml，
0.84±0.09，7.3 pg
!ml，お よ び 0.89±0.08， 0.9 COI と算出された．比色法と比濁法の ROC AUC に は，有意差を認めなかった（p＝0.25）．ROC 解析 にて算出した基準値における，比色法，比濁法お よびガラクトマンナン測定の，感度はそれぞれ 0.88，0.75 および 0.63，特異度はそれぞれ 0.88，
0.97，0.95 であった．
考 察
造血器悪性腫瘍患者や骨髄移植患者における，
アスペルギルス症の発症率は約 10〜25％
9）と報告 されている．今回の研究期間における，発熱エピ ソードに対する侵襲性アスペルギルス症の頻度は 11％ であり，ほぼ同等の結果であった．
比色法および比濁法による
β-グルカン測定は，測定対象および単位が同一であり，測定値の一致 が望まれるが，現在測定法によって測定値が乖離 することが問題とされている
2）〜5）．この問題は主 に，
!散布図では相関を示すが絶対値が乖離する，
"
比色法による測定値が極端に高値となり，散布
図上外れ値となる，
#比濁法の基準値付近におい て，比色法のみ陽性を呈する，に分類されると考 えられる．
我々の研究結果からは，β-グルカンの実測値間 には良好な相関は得られなかった．さらに散布図 上相関しているようにみえる測定値も，絶対値は 一致しなかった．しかしこれらの測定値は，対数 変換後には非常に強い相関を認めた．以上より，
!
について，実質的に測定実測値は異なると判断 するのが妥当と考えられ，単純に数値の比較はで きないことが確認された．この原因
2）3）は，
β-グルカ ン測定法に使用する試薬や測定系が異なることが 主な原因と考えられる．また，"の原因について は，2 つの測定法による測定値はともに，CEA
10）や r-GTP
11）などの臨床検査値のように対数正規性を 有することが考えられ，通常の散布図では乖離値 と判定されることが要因と考えられた．
#
については，現在までに透析膜や血液製剤な どの影響
2）3）が明らかにされ，また
β-グルカン以外 の非特異反応が存在する可能性も検討されてい る
4）．本検討では， 真菌症否定群の 5 症例では比色 法のみ陽性であったが，このうち 3 症例 （症例 9〜
Fig . 1 Correlation of （ 1, 3 ）-Beta-D glucan values measured by the FUNGITEC G test MK and the Beta glucan test WAKO. The（1, 3）-Beta-D glucan values obtained by each test are shown as actual values（a）and as log-transformed values（b）.There was a strong correlation between the log-trans- formed values obtained by the two methods.
Table 2 Clinical background and serological values of the patients with positive result of the FUNGITEC G test MK in the control group
FUNGITEC G test MK Beta-Glucan test WAKO Platelia Aspergillus
Time（days）
between first day of fever and serolojgcal
test Diagnosisb
（microbiological result）
Underlying disorder or conditionsa Age/sex
（yr）
Patient no.
COI
（pg/ml）
（pg/ml）
0.2 ＜ 6
20.3 5
ND NHL
M/84 9
0.3 ＜ 6
24.9 7
pneumonia
（Klebsiella pneumoniae）
NHL F/61
10
0.9 ＜ 6
31.8 3
pneumonia NHL
neutropenia Post PBSCT F/43
11
0.1
6.6
42.4 4
pneumonia
（Pseudomonas aeruginosa）
AML M/69
12
0.6 0.4
6.4
9.9
44.9 57.1 4
12 Sepsis
（Enterococcus faecalis）
NHL neutropenia F/79
13
aAML, acute myelogenous leukemia；MDS, myelodysplastic syndrome；NHL, non Hodgkin lymphoma；PBSCT, peripheral blood stem cell transplantation；Neutropenia, neutrophil count ＜ 500/mm3.
bND, not determined.
Table 3 Diagnostic validity of（1, 3）-Beta-D Glucan and galactomannan antigen measurement Platelia Aspergillus Beta-Glucan test WAKO
FUNGITEC G test MK
0.12（8/69）
0.12（8/69）
0.12（8/69）
Disease prevalence（positive ratio）
0.50 （4/8）
0.63 （5/8）
0.88 （7/8）
Sensitivity
0.29 ─ 0.96 0.44 ─ 0.96
0.63 ─ 0.99
（95%CI）
1.0 （61/61）
0.98 （60/61）
0.85 （52/61）
Specificity
0.98 ─ 1.0 0.94 ─ 0.99
0.79 ─ 0.97
（95%CI）
1.0 （4/4）
0.83 （5/6）
0.43 （7/16）
Positive predictive value
0.569 ─ 1.0 0.68 ─ 0.99
0.38 ─ 0.87
（95%CI）
0.94 （61/65）
0.96 （60/63）
0.98 （52/53）
Negative predictive value
0.88 ─ 0.98 0.89 ─ 0.99
0.91 ─ 0.99
（95%CI）
NDa 38.1 （5.07 ─ 286.4）
5.93 （3.07 ─ 11.45）
Positive likelihood ratio（95%CI）
0.50 （0.25 ─ 0.99）
0.38 （0.16 ─ 0.93）
0.15 （0.02 ─ 0.92）
Negative likelihood ratio（95%CI）
aND；not determined.
11） については，ガラクトマンナン抗原値も低く，
非特異反応が主因であった可能性も考えられる．
しかし，2 症例（症例 12・13）では，いずれも好 中球減少症が存在しており，ガラクトマンナン抗 原値の軽度上昇を認めた．Kami ら
12）は，好中球低 下期間中には
Aspergillus菌体成分が循環血液中 に流出する病態が存在する可能性を示しており，
また本症例では，疑陽性の原因
13）とされる Tazo- bactam
!Piperacillin は投与されていなかった．こ のことより，仮説ではあるが 2 症例の比色法の測 定値は，一過性真菌血症を検出した可能性も否定
できない．この点については，好中球減少時の血 清診断をより詳細に検討することが必要である．
さらに，本検討ではこのような比色法による偽 陽性が生じた割合は，真菌症否定群の 6 件 （11％）
であり，測定値の範囲は 20.3〜57.1 （pg
!ml） であっ
た．これに対して茂呂ら
5）は，真菌症否定群の保存
血清において，比色法のみ陽性を示した検体が約
30％ 程度であり測定値も 1,000（pg
!ml）以上を示
す検体も含まれていたことを報告している．この
成績は本研究によって得られた結果と頻度および
測定値の範囲の面で異なるが，検討手法の問題か
ら単純には比較ができない．この格差が生じた原 因については，
!血清保存の影響
"対象疾患の相 違，といった要因が考えられる．この点について は，さまざまな基礎疾患を有する対象に対して検 討を行い検証することが必要である．
β
-グルカン測定の診断効率は，比色法では感度 が，比濁法では特異度がそれぞれ優れているよう であるが，感度と特異度にはトレードオフの関係 があり，単純には比較することができない．これ に対して，陽性および陰性的中率は，直接比較す ることが可能であり，現在の基準値を用いた場合 の陽性的中率は，比濁法において有意に高く，臨 床的には比色法において偽陽性症例が多いことに 対応している．しかし，比色法，比濁法の ROC AUC には統計学的有意差は認めなかった． これは 両者がそれぞれ，最適な基準値を使用する場合に は，同程度に有用であることを臨床疫学的に定量 的に示唆する結果である．本検討より，
β-グルカン 測定の臨床使用の際には測定値を定量的に判断す
ることが必要であること，比色法では 24.9 pg
!ml，
比濁法では 7.3 pg
!ml に設定することにより検査 効率が向上する可能性が示唆された．
以上より異なる測定法によって得られた
β-グ ルカン値は単純に絶対値での比較はできないこ と，しかし測定値の変換による比較は可能である ことが確認された．さらに現実的には，比色法，
比濁法は，同一の臨床検査と考えるよりも，臨床 検査として同程度の有用性があるが異なる特性を 持つ検査として判断するのが妥当と考えられた．
侵襲性アスペルギルス症に対するガラクトマン ナン抗原測定は，近年基準値の見直しによる検査 効率の改善が報告されている． Maertens ら
14）は，
cut off 値を 1.0 に設定した検討によって，臨床兆 候や画像診断よりも， 平均して 6〜9 日前にガラク トマンナン抗原検出が可能であったと報告してい る．さ ら に 米 国 Food and Drug Administration
（FDA） は，ガラクトマンナン抗原測定を承認する にあたって，大規模臨床試験の実績をもとに，cut off 値を 0.5 に設定した
13）15）．我々の検討では，基 準値を 0.9 COI に変更することによって，感度が 0.5 から 0.63 へと向上し，現在の基準値を引き下 げることによる診断効率向上の可能性が確認され た．また ROC AUC も 0.89 と非常に優れているこ とからも， ガラクトマンナン抗原測定は， スクリー ニングだけではなく診断的価値も高い検査である と考えられた．しかし，現在までの主要な検討対 象は，血液悪性腫瘍および骨髄移植領域であり，
他の疾患領域においても基準値を同等に引き下げ うる妥当性については未解決である．この点につ いては固形癌や自己免疫疾患など様々な基礎疾患 に よ る immunocompromised host を 対 象 と し た 検討が必要である．さらにガラクトマンナン抗原 は，クリアランスの速さのため
16）確実に検出する ためには頻回の測定が必要とされこと，小児にお ける偽陽性例の存在
15）17）などの問題により， 血清診 断としての単独使用には限界があると考えられ る．
本検討において検査法の定量評価に使用した ROC 曲線は縦軸に感度 （真陽性率） ，横軸に偽陽性 率（＝1−特異度）をとって，カットオフ値を変更
Fig. 2 Sensitivity and false-positive rate（1-specifi-city）for the area under the receiver operating the characteristic curve for different strata of the FUNGITEC G test MK , the Beta glucan test WAKO, and the Platelia Aspergillus test. The ROC AUC results of the FUNGITEC G test MK and the Beta glucan test WAKO showed no difference（p＝
0.25）.
した場合の両者の変化を順次プロットしており，
ROC 曲線の下側になる部分の面積（ROC area un- der the curve：ROC AUC）が広くなるほど病態 識別能が高い検査と判定することができる
18）．ま た，ROC 曲線上において層別尤度比を計算し，理 想点（感度 100％，偽陽性率 0％）に一番近いカッ トオフ値が最適値と考えられる．今回の研究に よって得られた比色法，比濁法およびガラクトマ ンナン測定の ROC AUC を，他疾患における ROC AUC と比較すると，急性心筋梗塞における CPK の ROC AUC は 0.67
19），糖 尿 病 の 診 断 に お け る 空腹時血糖測定の ROC AUC は 0.83
20）であり，こ れと比較して考えても優れた検査法であることが 確認できた．しかし，今回の限られた症例数によ る検討では，ROC 解析の overfitting
18）〜20）の可能性 が否めない点，より多くの症例による検討が必要 である．
今回の研究より，比色法，比濁法による
β-グル カン測定およびガラクトマンナン測定は，侵襲性 アスペルギルス症のスクリーニング時には，ほぼ 同等の効力が期待されることが確認されるととも に，基準値の見直しによる検査効率の改善が期待 される．しかし，本検討の限られた症例数では，
血清診断法の妥当性の検討としては不十分であ り，算出された基準値は，限定された条件下での 傾向を示唆するにとどまる．今後，症例数を増や して検討することによって，より精密な血清診断 法の評価を行う必要があると考えられる．
本来疾患特異性が存在しない
β-グルカン測定 と，Aspergillus に特異性が高いガラクトマンナン 測定では，測定対象も臨床的な意義も異なり，そ れぞれ特徴と限界が存在する．しかし，早期診断 の困難な侵襲性アスペルギルス症に対する血清診 断法の役割は大きく，今後結果判定の再考，検査 法を組み合わせて施行すること，などによって診 断の精度向上が必要である．
謝辞：稿を終えるにあたり，御指導，御校閲いただきま
した埼玉医科大学附属病院感染症科・感染制御科，前!繁文
教授，埼玉医科大学附属病院第一内科学教室，別所正美教 授および御助言をいただきました埼玉医科大附属病院学 中央検査部，橋北義一先生に深謝致します．
文 献
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監修，臨床に生かせる深在性真菌症検査法〜EBM に基づく診断のための評価と展望〜，メジカルセ ンス，東京，2002；p. 24―34.
3）土屋正和：比濁時間分析法による血中β-グルカ
ン測定の現状と問題点．直江史朗監修，臨床に生 かせる深在性真菌症検査法〜EBM に基づく診断 のための評価と展望〜， メジカルセンス， 東京，
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The Performance of（1, 3） -
β-D-glucan and
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Yuji HORIGUCHI
Department of Infectious Disease and Infection Control, Saitama Medical School Hospital
