研究課題：「治癒切除不能な進行・再発大腸癌患者の二次治療に対する
XELIRI+Bevacizumab 療法の有効性・安全性に関する研究- capecitabine 及び bevacizumab の Beyond Progression Disease -」に関する計画書 研究実施責任者 埼玉医科大学総合医療センター 消化管・一般外科 石橋敬一郎 １．背景，意義，目的 【背景・意義】 切除不能進行再発大腸癌を対象とした V308 試験では，FOLFIRI 療法増悪後の FOLFOX 療法により MST21．5 ヶ月，FOLFOX 療法増悪後の FOLFIRI 療法により MST20．5 ヶ月（p＝0．99）であった と報告され 1)，切除不能進行再発大腸癌に対する 1 次治療は，2 週間間隔の FOLFOX 療法及び
FOLFIRI 療法が標準治療とされた．その後，FOLFOX 療法と XELOX 療法（FOLFOX 療法の 5-FU 持続静注，急速静注，l-LV（以下，5FU/LV）をカペシタビンに置き換えた）の非劣勢を検証するこ と，FOLFOX/XELOX 療法にベバシズマブの上乗せによる優越性を検証する 2×2 デザインの第Ⅲ相 臨床試験（NO16966 試験）において，主要評価項目である PFS において，FOLFOX 療法に対する XELOX 療法の非劣性と，ベバシズマブ併用による PFS の優越性が証明された 2)．この結果から， FOLFOX±ベバシズマブ同様に XELOX±ベバシズマブも切除不能進行再発大腸癌の標準治療と位置 付けられ，経口抗がん剤を含む治療により 3 週間隔の治療が可能となった．Schick R ら3)はカペシ タビン：1600mg/㎡/day の 2 週間投与 1 週間休薬，CPT-11：200mg/㎡（Day1 投与）の 3 週間間隔の XELIRI＋ベバシズマブ療法と XELOX＋ベバシズマブ療法を比較検討するランダム化第Ⅱ相臨床試 験が実施し，主要評価項目の 6 ヶ月時点の PFS において同等の効果を確認すると共にその安全性を 確認した．更に，Ducreux M ら4)はカペシタビン：2000mg/㎡/day の 2 週間投与 1 週間休薬，CPT-11：
200mg/㎡（Day1 投与）の 3 週間間隔の XELIRI＋ベバシズマブ療法と FOLFIRI＋ベバシズマブ療法 の非劣性を検証するランダム化第Ⅱ相臨床試験を実施し，主要評価項目の PFS において同等の効果 を確認すると共にその安全性を確認した．本邦では，2009 年にカペシタビンが治癒切除不能な進行・ 再発の結腸・直腸癌に承認され XELOX±ベバシズマブ療法は，3 週サイクルの治療法である点や必 ずしもポートの増設を必要としない治療法である特徴から，FOLFOX±ベバシズマブ療法に替わる治 療法として実地臨床において汎用されている治療法であるが，増悪後の治療としては FOLFIRI 療法 ±分子標的薬が大腸癌治療ガイドラインで推奨されており，2 週サイクルの治療でポートの増設が必 要な治療に変更となる問題点がある． また，ベバシズマブの継続投与については，2007 年の ASCO（米国臨床腫瘍学会）で報告された 米国を中心とした観察研究である BRiTE 試験で，1 次治療のベバシズマブ併用療法で増悪の認めら れた患者に，2 次治療にベバシズマブを含まない治療を行った群の全生存期間が 19．9 ヶ月であった のに対し，ベバシズマブ治療を継続した群では 31．8 ヶ月であった．また，多変量解析の結果，二 次治療の生存に対するインパクトにおいて，セツキシマブ治療のハザード比 0．89(0．75-1．06, p=0． 724)で，統計学的に有意な予後規定因子として認められなかったのに対し，ベバシズマブ継続投与 はハザード比 0．53(0．45-0．62, p<0．001)と統計学的有意差をもって予後規定因子であることが示
唆された 5)．更には，2010 年の ASCO で報告された観察研究である ARIES 試験では，ベバシズマ
ブを継続投与した群の SBP（Survival Beyond Progression：初回 PD の 2 ヵ月後から死亡までの期間） は 14．1 ヶ月，ベバシズマブを含まない治療をした群では 7．5 ヶ月と報告され，BRiTE 試験と同様 に一次治療から二次治療にかけてベバシズマブを継続投与することで生存期間を延長させる可能性 を示唆する結果が再現された6)． 以上より，本試験では一次治療で XELOX＋ベバシズマブ療法が施行され病勢進行が確認された患 者及び不耐の患者を対象に，二次治療における XELIRI＋ベバシズマブ療法の有効性，安全性につい て検討することで，1 次治療から 2 次治療に掛けてポートの増設を必要としない治療法及び 3 週サイ クルの治療法を確立し，切除不能進行再発大腸癌患者の QOL 向上に寄与できることが期待できる． 【目的】 治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌患者に対し,１次治療において XELOX+ベバシズマブ療法 を施行し,病勢進行（PD）が確認された患者,または不耐の患者を対象に２次治療における XELIRI+ ベバシズマブ療法の有効性・安全性を評価する． ２．方法 (1)対象 埼玉医科大学総合医療センター消化管・一般外科で治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌患者 のうち，本研究についての同意が得られた症例とする．詳細な適格基準および除外基準は実施計画 書（以下，計画書）（添付資料③）p．18－19 参照 (2)方法 治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌患者に対し,１次治療において XELOX+ベバシズマブ療法 を施行し,病勢進行（PD）が確認された患者,または不耐の患者を対象に２次治療において Tri-weekly の XELIRI+ベバシズマブ療法を施行する．なお,治療薬の用量変更は計画書 p22-【7．3．治療変更基 準】に従って行う．登録後 14 日以内にプロトコール治療を開始し，PD が確認されるまで繰り返す． XELIRI+ベバシズマブ療法 以下のレジメンを 3 週間 1 サイクルとし，PD まで繰り返す． 表． XELIRI+ベバシズマブ療法 薬剤 投与量 投与法 投与日 ベバシズマブ 7．5mg/kg div 90 分-初回（60 分-2 回目，30 分-3 回目） day1 イリノテカン 200mg/m2 div 90 分 day1 カペシタビン 1600mg/m2 p．o 分 2 day1-15 前治療でカペシタビンの用量が 1,600mg/㎡を下回った時は，その用量にて治療を開始する．
↓ ベバシズマ ブ 7．5mg/kg ↓ CPT-11 200mg/㎡ Day 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 朝 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● 夕 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● カペシタビンを 1 回 800mg/㎡を 1 日 2 回 2 週間投与 1 週間休薬 カペシタビンの 1 日投与量 体表面積 1 日あたりの投与量 1 日投与錠数（1 日 2 回：朝/夕） ＜1．31m2 2,100mg 7（3 錠/4 錠） 1．31-1．49m2 2,400mg 8（4 錠/4 錠） 1．50-1．68m2 2,700mg 9（4 錠/5 錠） 1．69-1．86m2 3,000mg 10（5 錠/5 錠） 1．87-2．04m2 3,300mg 11（5 錠/6 錠） ≧2．05m2 3,600mg 12（6 錠/6 錠）
奏効率（Overall Response Rate : ORR）を主要評価項目とする．
副次的評価項目は以下のとおりである．(1)全生存期間（Overall survival：OS）(2)1次治療からの生存 期間（Total Survival） (3)無増悪生存期間（Progression free survival：PFS） (4)安全性（Safety）であ る．安全性の解析に血液検査を行うが，通常の診察の一環として行い，その検体は中央検査室で測 定し，そのまま検体を通常通り破棄する． ３．試験期間 症例の集積期間は倫理委員会承認後から 2013 年 7 月までと計画されている． 観察期間は倫理委員会承認後から 2015 年 7 月までとする． ４．予定症例数 集積目標症例数は全国 30 例である． 埼玉医科大学総合医療センター消化管・一般外科では倫理委員会の承認後，10 例の集積・参加を予 定している． ５．患者選択基準・除外基準，研究に参加されなかった場合の治療について <<選択基準>> (1) 本試験内容について十分な説明を受け，患者本人から文書による同意が得られた患者 (2) 病理組織学的に結腸・直腸癌であることが確認された患者
(3) 治癒切除不能な進行・再発結腸・直腸癌患者 (4) 以下のいずれかを満たす患者 i. 1 次治療にて XELOX+ベバシズマブ療法を施行し病勢進行（PD）が確認された患者 ii. 1 次治療にて XELOX+ベバシズマブ療法で，カペシタビン，ベバシズマブの治療継続は可能 であるが，末梢神経障害等でオキサリプラチンの治療が困難な患者 (5) 登録前 28 日以内の評価で測定可能病変を有する患者（測定可能:5mm スライスの CT 又は MRI で最大径 10mm 以上，10mm スライスのもので 20mm 以上） (6) 1 次治療において XELOX+ベバシズマブ療法を 2 サイクル以上投与されている患者 (7) 登録時の年齢が 20 歳以上の患者
(8) PS:0～2（ECOG performance status score）
(9) 経口摂取が可能な患者 (10) プロトコール治療開始日より，3 ヶ月以上の生存が期待される患者 (11) 登録前 28 日以内の主要臓器機能について，以下の基準を満たしている． i. 白血球数：≧3,000/mm3 ii. 好中球数：≧1,000/mm3 iii. 血小板数：≧75,000/mm3 iv. ヘモグロビン：≧9.0g/dl v. AST：≦82.5 IU/l（肝転移を有する場合は，165IU/l）
vi. ALT：≦105 IU/l（肝転移を有する場合は，210IU/l）
vii. ALP：≦897.5 IU/l（肝転移を有する場合は，1,795IU/l） viii. 血清総ビリルビン：≦1.8mg/dl ix. 血清クレアチニン：≦1.95mg/dl なお，当該期間内に検査結果が複数存在する場合は，登録直近のものを採用することとし，測定に あたっては検査日前 28 日以内に輸血，造血因子製剤等の投与は行わない． *KRAS 遺伝子変異の有無は問わない <<除外基準>> (1) 抗 EGFR 抗体の治療歴を有する患者 (2) 排液を必要とする癌性体腔液を有する患者 (3) 画像上，脳腫瘍，脳転移が認められる患者 (4) 無病期間が 5 年未満の重複癌を有する患者（治癒した皮膚基底細胞癌と子宮頸部上皮内癌， 若しくは内視鏡的粘膜切除により，治癒が確認された消化器癌を除く） (5) 脳血管神経障害の症状を合併している，あるいは登録前 1 年以内に既往を有する患者 (6) 登録前 4 週以内に手術療法，切開を伴う生検，外傷に対する縫合処置を実施している，あ るいは 1 週以内に穿刺吸引細胞診を実施している患者 (7) 試験期間中に手術を予定している患者 (8) 血栓症に対する抗血栓剤の投与を行っている患者 (9) 関節リウマチ等の慢性的な炎症性疾患のため，血小板機能を抑制する薬剤(1 日 325mg 以上
のアスピリン製剤あるいは非ステロイド性抗炎症薬)の投与が必要あるいは投与中である患者 (10) 出血傾向(喀血，あるいは画像所見で肺転移巣の空洞化又は/及び壊死が認められる場合も含 む)，凝固障害あるいは凝固因子異常(登録前 28 日以内の検査において INR≧1.5)を有する患者 (11) コントロール不能な消化性潰瘍を有する患者 (12) 消化管穿孔の合併あるいは登録前 1 年以内に既往を有する患者 (13) 未治癒の外傷性骨折を有する患者 (14) 処置を要する腎障害，あるいは登録前 28 日以内の検査において蛋白尿が 2+以上の患者 (15) コントロール不能な高血圧を有する患者 (16) 登録時に症状を有する，或いは何らかの治療を行っている心疾患(National Cancer
Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (Published:May 28,2009)日本語訳 JCOG 版 (以下.NCI- CTCAE ver4.0)で Grade 2 以上に該当する)を有する．または，登録前 1 年以内に心筋 梗塞の既往がある患者 (17) ﾍﾞﾊﾞｼｽﾞﾏﾌﾞ，ﾌﾙｵﾛｳﾗｼﾙ製剤，ｲﾘﾉﾃｶﾝに対して重篤な過敏症の既往歴を有する患者 (18) ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ(DPD)欠損が疑われるような，フルオロピリミジン製 剤に対する副作用が発現したことのある患者 (19) コントロール不能な下痢を有する患者 (20) 間質性肺炎あるいは肺線維症を有する患者 (21) 免疫抑制剤を要する臓器移植の既往を有する患者 (22) コントロール不能な感染症を有する患者 (23) 妊婦，授乳婦，妊娠検査陽性の女性又は避妊する意思のない女性患者 (24) 避妊する意思のない男性患者 (25) その他，試験責任医師が本試験への参加を不適当と判断した患者 <<研究に参加されなかった場合の治療について>> この研究に参加されない場合には，従来の治療が行われる．FOLFIRI 療法・FOLFIRI 療法と分子標 的治療薬（ベバシズマブ等）の併用療法・CPT-11 単独療法などがある． ６．期待される利益及び不利益 本研究は群馬大学大学院病態総合外科学臨床研究Groupの研究資金を用いて実施するもので，金銭的 な利益やそれ以外の個人的利益のために専門的な判断を曲げるようなことはない．また企業との雇 用関係ならび親族，師弟関係等の個人的な関係もなく，利益相反はない． ７．有害事象への対応 この臨床研究は，これまでの報告に基づいて科学的に計画され慎重に行うが，もし，臨床試験の期 間中あるいは終了時に，被験者に副作用などの健康被害が生じた場合には速やかに担当医師が適切 な診療と治療を行う． この研究に起因した健康被害が見られた場合にはさらに適切な治療が受けられます．この場合，医 療費のうち健康保険からの給付を除く部分は被験者の自己負担となる．
８．費用について この臨床研究を行なっている間も，治療に必要な投薬，検査の費用は被験者の加入している医療保 険（国民健康保険など）が用いられ，通常の治療と同様の自己負担分がある． ９．個人情報の取扱い 登録患者の氏名は参加施設から登録センターへ知らされることはない． 登録患者の同定や照会は，登録時に発行される登録番号，患者識別コードを用いて行われる．患者 名など，第三者が当該施設の職員やデータベースへの不正アクセスを介さずに直接患者を識別でき る情報が，研究事務局のデータベースに登録されることはない．施設と研究事務局間の患者データ のやりとりは，紙電子媒体のいかんにかかわらず，登録時を除き，郵送あるいは直接手渡しするこ とを原則とする． 当院での管理は，匿名化番号対照表（添付資料④）を用い，匿名化を行う．匿名化は本研究に直接 関与しない芳賀准教授が行い，データマネージャーの資格を有する医局秘書(小山覚巳)が管理を行う． 匿名化された個人情報の管理は，病理部田丸淳一教授のもとで厳重に管理保険される．適格性，症例番 号が試験担当医宛 FAX で返信される．これらの番号は各種記録用紙に記入し，関係書類は保管して おく．登録に関する詳細は計画書 p．20 参照． １０．利益相反 本研究の利害関係については，群馬大学利益相反マネジメント委員会の承認を得て行う．また，当 該研究経過を定期的に群馬大学利益相反マネジメント委員会へ報告等を行うことにより，本研究の 利害関係についての公正性を保つ． １１．知的財産権 知的財産権は群馬大学大学院病態総合外科学臨床研究 Group に属す． １２．研究代表者，当センター研究責任者・実施者 ＜研究代表者＞ 群馬大学大学院 病態総合外科学 教授 桑野 博行 ＜研究実施責任者＞ 埼玉医科大学総合医療センター 消化管・一般外科 講師 石橋敬一郎 ＜研究実施者＞ 埼玉医科大学総合医療センター 消化管・一般外科 教授 石田 秀行 埼玉医科大学総合医療センター 消化管・一般外科 講師 石橋敬一郎 埼玉医科大学総合医療センター 消化管・一般外科 講師 隈元 謙介 埼玉医科大学総合医療センター 消化管・一般外科 助教 岡田 典倫 埼玉医科大学総合医療センター 消化管・一般外科 助教 大澤 智徳 埼玉医科大学総合医療センター 消化管・一般外科 助教 傍島 潤 埼玉医科大学総合医療センター 消化管・一般外科 助教 桑原 公亀
埼玉医科大学総合医療センター 消化管・一般外科 助教 幡野 哲 埼玉医科大学総合医療センター 消化管・一般外科 助教 天野 邦彦 ＜質問等の連絡先＞
外科外来：049-228-3618 担当者：石橋敬一郎 参考文献
(1) Tournigand C, et al: FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study． J Clin Oncol 2004;22:229-37
(2) Saltz L, et al: Bevacizumab(Bev) in combination with XELOX or FOLFOX4: Updated efficacy results from XELOX-1/NO16966, a randomized phase Ⅲ trial in first-line metastatic colorectal cancer． J Clin Oncol 2007;25(June 20 Suppl．):170s(Abstract 4028)
(3) Schick R, et al: Activity of the combination of bevacizumab(Bev) with capecitabine/irinotecan(CapIri/Bev) or capecitabine/oxaliplatin(CapOX/Bev) in advanced colorectal cancer(ACRC): A randomized phase Ⅱ study of the AIO Colorectal Study Group(AIO trial 0604)．ASCO 2008:Abstract 4030
(4) Ducreux M, et al: Efficacy and safety of bevacizumab(BEV)-based combination regimens in patients with metastatic colorectal cancer(mCRC): Randomized phase Ⅱ study of BEV+FOLFIRI versus
BEV+XELIRI(FNCLCC ACCORD 13/0503 study)． ASCO 2009:Abstract 4086
(5) Grothey A, et al: Bevacizumab Beyond First Progression Is Associated With Prolonged Overall Survival in Metastatic Colorectal Cancer: Results From a Large Observational Cohort Study(BRiTE)． J Clin Oncol 2008;26:5326-34
(6) Cohn AL, et al: Bevacizumab(BV) Treated Patients(pts) with Metastatic Colorectal Cancer(mCRC): Results from ARIES Obsevational Cohort Study(OCS) and Confirmation of BRiTE Date on BV Beyond
