脳 梗 塞 に 対 す る ア ス ピ リ ン と ク ロ ピ ド グ レ ル の 併 用 ： CHANCE 、 MATCH 、 SPS3
（130812）
脳外志望の研修医と一緒に抄読会。脳梗塞に対する抗血小板剤併用の効果を検討した論文を 読んだ。
●PECO
P：5170 patients within 24 hours after the onset of minor ischemic stroke or high-risk TIA
E：combination therapy with clopidogrel and aspirin (clopidogrel at an initial dose of 300 mg, followed by 75 mg per day for 90 days, plus aspirin at a dose of 75 mg per day for the first 21 days) C：placebo plus aspirin (75 mg per day for 90 days)
O：The primary outcome was stroke (ischemic or hemorrhagic) during 90 days of follow-up in an intention-to treat analysis.
24 時間以内に発症した軽症の脳梗塞、またはハイリスクの TIA の患者に対して、クロピドグレル とアスピリンを投与（クロピドグレルは初回投与量 300 ㎎/日で、その後 75 ㎎/日で 90 日間投与、 アスピリンは最初の 21 日間だけ 75 ㎎/日で）投与）すると、プラセボ＋アスピリンを投与（アスピリ ンは 75 ㎎/日で 90 日間）する場合と比較して 90 日以内の脳卒中が減るかどうかを検討した研究 であることが分かる。 ●妥当か
抄録中に、randomized, double-blind、intention-to treat analysis.などのキーワードが記載され ており、妥当性については大きな問題は無さそう。
●結果
脳卒中はクロピドグレル+アスピリン群で 8.2％、プラセボ＋アスピリン群で 11.7％と併用群で 32％脳卒中が少ない。
Stroke occurred in 8.2% of patients in the clopidogrel–aspirin group, as compared with 11.7% of those in the aspirin group (hazard ratio, 0.68; 95% confidence interval, 0.57 to 0.81; P<0.001).
Moderate or severe hemorrhage occurred in seven patients (0.3%) in the clopidogrel–aspirin group and in eight (0.3%) in the aspirin group (P = 0.73); the rate of hemorrhagic stroke was 0.3% in each group. （参考文献 1 より引用） 11.7％と 8.2％を用いて RRR、ARR、NNT を計算してみる。 RRR：1-8.2/11.7=30％ ARR：11.7-8.2=3.5％ NNT：1/ARR=28.6 29 人（90 日） この論文の結果を素直に受け取れば、短期的には併用が望ましいかもしれない。長期的な併用 に関しては否定的な論文が多いと思うが、今後スタンダードが変わる可能性もあるので注意して いこうと思う。 長期的な効果を検討した論文も読んでみた。
one additional vascular risk factor who were already receiving clopidogrel 75 mg/day. E：aspirin (75 mg/day)
C：placebo
O：The primary endpoint was a composite of ischaemic stroke, myocardial infarction, vascular death, or rehospitalisation for acute ischaemia (including rehospitalisation for transient ischaemic attack, angina pectoris, or worsening of peripheral arterial disease).
クロピドグレルを服用（75 ㎎/日）しているにもかかわらず虚血性脳卒中や TIA を発症した少なく とも 1 つ以上の血管病リスクのある患者に対して、アスピリンを追加投与（75 ㎎/日）すると、プラセ ボを投与する場合と比較して、複合血管イベント（虚血性脳卒中、心筋梗塞、血管死、急性虚血に よる入院：TIA、狭心症、PAD の増悪）が減少するかどうかを検討した試験であることが分かる。
●妥当か
抄録中に randomised, double-blind、Duration of treatment and follow-up was 18 months.、 Analysis was by intention to treat などのキーワードが記載されている。
●結果
複合血管イベントは併用群で 15.7％、単独群で 16.7％と差がなかった。
生命を脅かすような出血は併用群で多かった。
NNH：1/（2.6-1.3）=76.9 77 人（18 か月）
596 (15.7%) patients reached the primary endpoint in the group receiving aspirin and clopidogrel compared with 636 (16.7%) in the clopidogrel alone group (relative risk reduction 6.4%, [95% CI -4.6 to 16.3]; absolute risk reduction 1% [-0.6 to 2.7]). Life-threatening bleedings were higher in the group receiving aspirin and clopidogrel versus clopidogrel alone (96 [2.6%] vs 49 [1.3%]; absolute risk increase 1.3% [95% CI 0.6 to 1.9]). Major bleedings were also increased in the group receiving aspirin and clopidogrel but no difference was recorded in mortality.
（参考文献 2 より引用） 状況にもよると思うが、長期的に併用することによるメリットとデメリットは天秤にかける必要があ る。安易にダラダラと併用することはむしろ有害である可能性もあるので、患者の虚血性イベント リスクをしっかりと評価することも必要だ。 もう一本併用の論文を読んでみる。 ●PECO
P：3020 patients with recent symptomatic lacunar infarcts identified by magnetic resonance imaging.
E：75 mg of clopidogrel daily; patients in both groups received 325 mg of aspirin daily. C：placebo daily; patients in both groups received 325 mg of aspirin daily.
O：The primary outcome was any recurrent stroke, including ischemic stroke and intracranial hemorrhage.
MRI で確定した症候性のラクナ梗塞患者に対して、325 ㎎/日の aspirin に加えて 75 ㎎/日の clopidogrel を投与すると、325 ㎎/日の aspirin 単独群と比較して、再発性の脳卒中（虚血性脳卒中 と脳内出血）が減少するかどうかを検討した研究であることが分かる。
抄録中に double-blind、randomly assigned、mean follow-up of 3.4 years などのキーワードがある。 Statistical Analysis の部分には All analyses were based on the intention-to-treat principle.の記 載があり、大きな問題はなさそう。 ●結果 脳卒中の再発に差を認めなかった。 虚血性脳卒中についても統計学的差は認めないが、95％信頼区間をみるとそれなりに減少す る傾向はありそうだ。それでも、出血イベントが増えたり、総死亡が増えるという点は無視できない。 長期間併用する場合には、処方するに値する理由が必要だと思う。 総死亡に関しての NNH は以下の通り。 NNH：1/（2.1-1.4）×100=142.9 143 人（1 年）
the risk of recurrent stroke was not significantly reduced with aspirin and clopidogrel (dual antiplatelet therapy) (125 strokes; rate, 2.5% per year) as compared with aspirin alone (138 strokes, 2.7% per year) (hazard ratio, 0.92; 95% confidence interval [CI], 0.72 to 1.16), nor was the risk of recurrent ischemic stroke (hazard ratio, 0.82; 95% CI, 0.63 to 1.09) or disabling or fatal stroke (hazard ratio, 1.06; 95% CI, 0.69 to 1.64). The risk of major hemorrhage was almost doubled with dual antiplatelet therapy (105 hemorrhages, 2.1% per year) as compared with aspirin alone (56, 1.1% per year) (hazard ratio, 1.97; 95% CI, 1.41 to 2.71; P<0.001). Among classifiable recurrent ischemic strokes, 71% (133 of 187) were lacunar strokes. All-cause mortality was increased among patients assigned to receive dual antiplatelet therapy (77 deaths in the group receiving aspirin alone vs. 113 in the group receiving dual antiplatelet therapy) (hazard ratio, 1.52; 95% CI, 1.14 to 2.04; P=0.004); this difference was not accounted for by fatal hemorrhages (9 in the group receiving dual antiplatelet therapy vs. 4 in the group receiving aspirin alone).
（参考文献 3 より引用） この試験に関してはアスピリンの量が 325 ㎎とやや多い気がする。少なくともこういう量での併用 は避けた方がいいと思う・・・。 脳梗塞を何度も再発している患者に対する予防については、各施設で方針も異なると思う。微 妙な差だけれども、重大な疾患を扱うだけにジレンマが生じやすい。どういう判断をするにしても、 患者との関係性が重要視されるのだと思う。 参考文献
4;369(1):11-9. doi: 10.1056/NEJMoa1215340. Epub 2013 Jun 26. PubMed PMID: 23803136. 2. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, Cimminiello C, Csiba L, Kaste M, Leys D, Matias-Guiu
J, Rupprecht HJ; MATCH investigators. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2004 Jul 24-30;364(9431):331-7. PubMed PMID: 15276392.
3. SPS3 Investigators, Benavente OR, Hart RG, McClure LA, Szychowski JM, Coffey CS, Pearce LA. Effects of clopidogrel added to aspirin in patients with recent lacunar stroke. N Engl J Med. 2012 Aug 30;367(9):817-25. doi: 10.1056/NEJMoa1204133. PubMed PMID: 22931315.
