ブドウ糖が攻めてきた! 最初のインパクトある迎撃こそ勝利への第一歩

センター勉強会

会議室

平成22年1月12日（火）

山崎浩則

インクレチン関連薬は，

糖尿病治療に地震を起こすか

∼知って得するGLP-

1の魅力と謎∼

ブドウ糖が攻めてきた！

最初のインパクトある迎撃こそ

勝利への第一歩

ブドウ糖が攻めてきた！

最初のインパクトある迎撃こそ

勝利への第一歩

インスリン濃度がピークに達する時間が

どれほど重要かを証明した実験

膵全摘した犬

ブドウ糖負荷試験（門脈よりインスリンを投与して）

ブドウ糖投与と

同時にインスリンを投与

ブドウ糖投与

イ

ン

ス

リ

ン

曲

線

ブドウ糖投与に

30分遅れて

ブドウ糖投与と

60分遅れて

ブドウ糖投与

血

糖

曲

線

1．インスリン分泌のおさらい

2．GLP-

IとGIPの基本情報

（インクレチンのtwo top）

3．DPP-

4阻害薬の臨床データ

4．GLP-

1の耳寄りな話

今日のお話し

今日のお話し

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

5

67

72

60

38

0 20 40 60 80 100 0 30 60 90 _{120 0 30 60 90 120}

糖尿病家族歴なし，6年生，BMI＝21，

運動系部活に所属，よく働く

時間（分）

インスリン（uU/ml）

時間（分）

血糖（mg/dl）

77

92

70

53

60

110

糖尿病の遺伝的素因がない

すなわち

インスリン分泌障害がない

若い，肥満でない，活動

性が高い．すなわち

インスリン感受性が良い

ひとりの医学部医学科の女子学生

糖尿病

の発症

インスリン分泌

インスリン感受性低下と分泌障害

血糖が高いこと

自体が

よろしくない

インスリン感受性

遺伝因子

環境因子

イ

ン

ス

リ

ン

作

用

障

害

高

血

糖

糖毒性

糖毒性

β細胞

（インスリン）

α細胞

ブドウ糖

ミトコンドリア

ATP依存性

Kチャネル

電位依存性

Caチャネル

インスリン

開口放出

ATP/ADP

Ca

2+

Ca

2+

K

+

http://park12.wakwak.com/‾pharma1/textbook2/Diabetes/Diabetes.htmlの図を改変

２型糖尿病患者と非２型糖尿病患者における

インクレチン効果

Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29:46–52.

時間（分）

イ

ン

ス

リ

ン

（

m

U

/

L

）

n

m

o

l

/

L

0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 80 60 40 20 0 180 60 120 0

非糖尿病

（n=8）

2型糖尿病

（n=14）

時間（分）

イ

ン

ス

リ

ン

（

m

U

/

L

）

n

m

o

l

/

L

0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 80 60 40 20 0 180 60 120 0 経口グルコース負荷 静脈内 （IV） グルコース持続注入

インクレチン

効果

INCRETIN

INCRETIN

In

testine

Se

cret

ion

Insul

in

In

testine

Se

cret

ion

Insul

in

1932年に命名

1932年に命名

経口血糖降下薬の数

ラスチノン

（’57）

グルコバイ（’93）

オイグルコン

（’71）

グリミクロン

（’84）

ベイスン（’94）

メルビン（’61）

ノスカール（’97）

アクトス（’99）

ファスティック（’99）

アマリール（’00）

グルファスト

（’04）

セイブル（’06）

GLP-1

（glucagon-like peptide-

1）

GLP-1

（glucagon-like peptide-

1）

GIP

（gastric inhibitory polypeptide）

GIP

ブドウ糖

vs

インクレチン

GIP

vs

GLP-

1

GLP-

1

アナログ

Exenatide

Liragltide

GLP-

1*

分解酵素阻害薬

Sitagliptin

Vildagliptin

vs

GIPは上部小腸から

GLP-1は下部小腸から

豚とヒトの腸管を材料にして，

GLP-1，GIP，PYY産生細胞の

ブタ

ラッ

ト

ヒト

十

二

指

腸

近

位

中

部

遠

位

近

位

遠

位

空腸

回腸

GIP

GLP-1

GIP

GLP-1

栄

養

素

栄

養

素

小腸上部

K細胞

小腸下部

L細胞

GLP-

1受容体

2型糖尿病ではGLP-1の分泌が

低下している

健常者

2型糖尿病

２型糖尿病における

GIPとGLP-1の血中濃度

100 50 0 240 180 120 60 0

GIP

（pmol/L） 時間 （分） 240 180 120 60 0

GLP-1

（pmol/L） 時間 （分） * * * * 10 5 0 15 20 * * * * 非糖尿病 IGT 2型糖尿病 2型糖尿病患者 （n=54）、IGT （n=15）および非糖尿病 （n=33）を対象に、糖尿病患者については3日間、糖尿 病治療薬を休薬した上で、前夜より絶食した後に混合食を取り、食事開始時を0分とした。（食事は10∼15分間で 食べ終えた。） 混合食：脂肪、炭水化物、タンパク質などから成る 2,250 kJ 食。

GLP-

1の持続静注

グ

ル

コ

ー

ス

（

m

g

/

d

l

）

* * * * * * _* 250 200 150 100 50

イ

ン

ス

リ

ン

（

U

/

m

l

）

40 30 20 10 0 * _* * * * * _* * 0 60 120 180 240 –30

ATP依存性

Kチャネル

インスリン

開口放出

電位依存性

Caチャネル

GLP-1受容体

ATP

cAMP

GLP-

1の持続静注

グ

ル

コ

ー

ス

（

m

g

/

d

l

）

* * * * * * _* 250 200 150 100 50 * _* * * 20 15 10 5 0

グ

ル

カ

ゴ

ン

（

p

M

）

イ

ン

ス

リ

ン

（

U

/

m

l

）

40 30 20 10 0 * _* * * * * _* * 0 60 120 180 240 –30

空腹時血糖の調節

①グリコーゲンの分解，②

アラニン，グリセオール，

ピルビン酸を材料とした糖

新生によって，肝糖放出が

なされる．この放出を促進

しているホルモンは，

グル

カゴン，カテコールアミン，

コルチゾール，成長ホルモ

ン

．

GLP-1でグルカゴン分泌が

抑制されるため，空腹時血

糖降下作用が期待できる．

GLP-1の信号の作用点は，

主として，

インスリン開口放出である．

GLP-1の作用は，

ブドウ糖の信号あっての作用で

ある．

GLP-1の作用の特徴

（基礎）

GLP-

1の役割

膵β細胞は，ブドウ糖濃度を

感じているだけではない．濃度

上昇を予測している．

この予測を可能にしているの

が，インクレチン効果かもかも

しれない．

ブドウ糖

vs

インクレチン

GIP

vs

GLP-

1

GLP-

1

アナログ

Exenatide

Liragltide

GLP-

1*

分解酵素阻害薬

Sitagliptin

Vildagliptin

vs

GLP-

1の最大の弱点

食事

食事

GLP-1分泌

GLP-1分泌

活性型GLP-

1（7-

36）

活性型GLP-

1（7-

36）

NH

₂

-aa-Ala

NH

₂

-aa-Ala

不活性型GLP-

1

（9-36）

不活性型GLP-

1

（9-36）

DPP-4

DPP-4

DPP-4によるインクレチンの切断部位

GLP-1

（glucagon-like peptide-1）

His Ala Glu Gly Thr Ser Asp Val

Arg Tyr Phe Leu Thr Ser Ser Glu Glu Gly Gln Ala Ala Lys

Phe Ile Trp Ala Leu Val Lys Gly Gly

DPP-4

による 切断部位 -NH₂ or 7 9 37 36 20

Tyr Ala Glu Gly Thr Ser Asp Tyr

Thr Ala

Phe

Leu

Ile Ser Ile

Asp Asp Lys Ile His Gln Gln

Phe Val Trp Asn Met Leu Gly Ile Gln

DPP-4

による 切断部位 1 3 40 30 10

GIP

（glucose-dependent insulinotropic polypeptide）

20 Ala Gln Lys Lys Asp Lys

Asn _{Trp Lys His Asn}

42

どちらもN末端から2番目のアミノ酸残基が、

アラニンである。

半減期 5∼7 min

半減期 ∼2 min

D P P

-4 （ジペプチジル・ペプチダーゼ4 ）

Evans DM IDrugs 2002;5:577–585; Drucker DJ Expert Opin Investig Drugs 2003;12:87–100; Rasmussen HB et al Nat Struct Biol 2003;10:19–25.より改変

•

DPP-4はプロリルオリゴペプチダーゼファミリーのセリン・プロテアーゼであり2つの

状態で存在する

–

膜結合型 （幅広く発現している）

–

可溶型

細胞膜 Cytosol C

食事

食事

GLP-1分泌

GLP-1分泌

活性型GLP-

1（7-

36）

活性型GLP-

1（7-

36）

NH

₂

-aa-Ala

NH

₂

-aa-Ala

不活性型GLP-

1

（9-36）

不活性型GLP-

1

（9-36）

DPP-4

DPP-4

DPP-4

阻害薬

DPP-4

阻害薬

食事負荷試験結果

プラセボ (n=31) 12週後 ベースライン シタグリプチン 100 mg (n=43) 時間 (hr) 血 糖 値 (m g /d L ) 120 160 200 240 280 320 0 0.5 1.0 2.0 0 0.5 1.0 2.0 プラセボ (n=31) シタグリプチン 100 mg (n=43) 時間 (hr) イ ン ス リ ン (µ IU /m L ) 0 10 20 30 40 50 60 70 0 0.5 1.0 2.0 0 0.5 1.0 2.0

（12週後の食後2時間値）

グルコース

インスリン

最小二乗平均の差 = -81.3 mg/dL; p<0.001

_{最小二乗平均の差 = 13.5 µU-h/dL; p<0.05}

Japanese 12 week

Japanese 12 week Monotherapy

Monotherapy Study

Study

Nonaka K et al.

Diabetes Res Clin Pract

. 2008;79:291-298.より作図

わが国で行われた臨床試験

（sitagliptin vs プラセボ）

HbA

1c

値変化量の推移

食事／運動療法にも関わらず十分な血糖コントロールが得られない 2型糖尿病患者 177例を対象として、

シタグリプチン 50mgまたは 100mg（増量時） 1日 1回を 52週間投与し安全性および忍容性を検討した。

治療期 （週）

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0

0.2

0.4

0

4

8

12

16

20

24

28

32

36

40

44

48

52

*** *** *** *** *** *** *** *** *** *** *** *** *** *** : p < 0.001 （vs. 治療期 0週） paired t test

（％）

変

化

量

平均±標準偏差 n=138∼175 増量基準：治療期 12週時以降の空腹時血糖値 140mg/dL以上、または治療期 12週時以降 HbA1c7.0％ 以上の場合、 次回規定来院（ 4週後）時より 100mgに増量する。（治療期 16週時以降、40週時まで）

長期投与試験

長期投与試験

（非対照，非盲検試験）

（非対照，非盲検試験）

第Ⅲ相臨床試験

空腹時血糖の調節

①グリコーゲンの分解，②

アラニン，グリセオール，

ピルビン酸を材料とした糖

新生によって，肝糖放出が

なされる．この放出を促進

しているホルモンは，

グル

カゴン，カテコールアミン，

コルチゾール，成長ホルモ

ン

．

GLP-1でグルカゴン分泌が

抑制されるため，空腹時血

糖降下作用が期待できる．

空腹時血糖の推移（12週）

週

0

2

4

6

8

10

12

空

腹

時

血

糖

135

140

145

150

155

160

165

170

175

180

プラセボ

シタグリプチン100 mg

最小二乗平均の差 =

-31.9 mg/dL

Japanese 12 week Monotherapy Study

Japanese 12 week Monotherapy Study

(mg/dL)

Nonaka K et al.

Diabetes Res Clin Pract

. 2008;79:291-298.より作図

（12週後）

研究の数

（参加者の

数）

HbA1cの変化

（95％信頼区間）

有用

DPP-4阻害薬

vs

プラセボ

16

（4,190）

-0.74

（-0.85∼-

0.62）

DPP-4阻害薬が

Sitagliptin

vs

プラセボ

7

（2,404）

-0.74

（-0.84∼-

0.63）

DPP-4阻害薬が

Vildagliptin

vs

プラセボ

9

（1,786）

-0.73

（-0.94∼-

0.52）

DPP-4阻害薬が

DPP-4阻害薬

vs

その他のOHA

4

（2,899）

0.21

（0.02∼0.39）

対照が

DPP-4阻害薬の有用性

DPP-4阻害薬

（インクレチンenhancer）

① ヂペプチジルペプチターゼ-4（DPP-4）は，

殆どすべての臓器の細胞表面に存在する

110 kDaの糖蛋白．血漿中にも100 kDaの可

溶性循環体として存在する．

② N端末から2番目が，プロリンかアラニンで

あれば，そこまでを切断する．

③ 小腸の血管内皮には，DPP-4は特に多く存

在する．多くのGLP-1，GIPは循環血中に入

る前に分解不活化される．

④ GIPやGLP-1以外にも，ニューロペプチドY，

胃ポリププチド，サブスタンスP,IGF-I，

Rantesその他多数，も理論上，DPP-

4の基

質となり得る．→副作用に注意．

⑤ DPP-4阻害薬では，体重増加をきたさない

面白い理由→GIP単独投与では，体重増加

をきたし，GLP-

1単独投与では，体重減少

する．GLP-1とGIPの両方の濃度を上昇させ

る．よって「体重には変化なし」となった

と考えられている．

ブドウ糖

vs

インクレチン

GIP

vs

GLP-

1

GLP-

1

アナログ

Exenatide

Liragltide

GLP-

1*

分解酵素阻害薬

Sitagliptin

Vildagliptin

vs

GLP-

1

もともと体の中にあるペプチド

糖尿病では低濃度，しかも寿命が短い

寿命を延ばす薬

DPP-4阻害薬

（経口薬）

少し手を加えました

GLP-1誘導体

（注射剤）

GLP-1の話ではもれなく登場する

毒トカゲ

だ液の中に半減期の長いGLP-1がありました

だ液の中に半減期の長いGLP-1がありました

半減期の長い（12時間）

exendin-4の発見

Liraglutide

食後血糖制御に必要な，インス

リン初期分泌を促進する．

グルカゴン分泌抑制を通じて，

空腹時血糖の改善作用をもつ．

GLP-1の作用の特徴

（臨床）

GLP-

1

もともと体の中にあるペプチド

糖尿病では低濃度，しかも寿命が短い

寿命を延ばす薬

DPP-4阻害薬

（経口薬）

少し手を加えました

GLP-1誘導体

（注射剤）

Holst JJ et al. Trends Mol Med 2008; 14: 161-168.

DPP-4阻害薬とGLP-1受容体作動薬の違い

イ

ン

ク

レ

チ

ン

濃

度

の

増

加

嘔吐

下痢

悪心

腹痛

↓

食欲

↓

食物摂取量

= 体重減少

↓

胃排出

↑

インスリン分泌

↓

グルカゴン分泌

↓

血糖値

GLP-1受容体

作動薬

DPP-4

阻害薬

GLP-1の作用

10-10-OTH-09-J-M07-SS

DPP-4阻害薬

GLP-1受容体作動薬

経口で投与

内因性の活性型

インクレチン濃度を増やす

血糖値を低下させるにも

かかわらず体重は増加しない

低血糖が起こる可能性は

低い

吐き気や嘔吐の副作用なし

注射で投与

外因性に血中GLP-1濃

度を高濃度にする

体重減少効果

特にSU薬との併用で

低血糖が起こる

可能性が高まる

用量依存的に吐き気の副

作用が増す

大杉満 他 糖尿病 2009;52(6):433-435.

DPP-4阻害薬とGLP-1受容体作動薬の違い

10-10-OTH-09-J-M07-SS

GLP-1の気になる

論文

C

GLP-

1（5nM）

1d

3d

5d

GLP-

1は，ヒトのラ氏島の

3次構造の崩壊を抑止した．

Loredana. Endocrinology, 2003

Loredana. Endocrinology, 2003

抗アポトーシス作用

ブドウ糖応答性を

増強する作用

bcl-2

caspase-

3

apoptosis

GLP-1の気になる-

1

分泌促進だけではない

抗アポトーシス

SU薬を使用した臨床研究における

HbA1cの変化

グリミクロン オイグルコン グリミクロン グリメピリド オイグルコン _{オイグルコン} SU薬 SU薬

チアゾリジン誘導体を使用した臨床

研究におけるHbA1cの変化

アクトス

ロシグリタゾン

アクトス

アクトス

アクトス

アクトス

ロシグリタゾン

膵β細胞機能は進行性に低下する

〔上図〕 膵島の免疫組織染色画像。緑色はインスリンの分布を，赤色はグルカゴンの分布を示す。

【方法】 ストレプトゾトシン（STZ）と高脂肪食によりインスリン分泌能低下とインスリン抵抗性を誘発させたマウスにシタ グリプチンまたはグリピザイド（SU剤）を混合した高脂肪食を10週間自由摂食させた。膵組織を摘出、免疫組織 化学法により膵島細胞を染色し、画像解析でβ細胞/膵島面積比を算出した。

DPP-4阻害剤の膵β細胞保護効果

（２型糖尿病マウス）

In

su

lin

s

e

c

re

ti

o

n

（

p

g/

is

le

t/

h

）

350 250 150 50 0 300 200 100

*

Mu J. et al. Diabetes 2006; 55, 1695-1704.

* : p < 0.05 vs.Vehicle

2

8

12

14

19

（月）

膵切

対照

膵切で誘導された膵β細胞の増殖能は，

年をとるごとに，衰えていく

Rankin MM. Diabetes, 2009

低用量STZ投与，GLP-

1投与による

β細胞増殖作用は，若いときに限定される

Rankin MM. Diabetes, 2009

低用量

STZ投与

GLP-1投

与

2ヵ月齢

15ヵ月齢

膵切，低STZ，GLP-1の

膵β細胞増殖作用は，年取ると衰える

GLP-1の気になる-

2

β細胞増殖．．

高度肥満に対する外科治療

Geoffrey S. NEJM, 2005

6症例の

低血糖発作

SACI

test

肥満者の

正常ラ氏島

患者2

肥大したラ氏島

過形成した膵β細胞

膵管から発生したイン

スリン産生細胞

Geoffrey S. NEJM, 2005

GLP-1の気になる-

3

胃バイパス術に

ブドウ糖

vs

インクレチン

GIP

vs

GLP-

1

GLP-

1

アナログ

Exenatide

Liragltide

GLP-

1*

分解酵素阻害薬

Sitagliptin

Vildagliptin

vs

DPP4阻害薬

① HbA1cの降下度は，SU剤ほど強くない．

② インスリン分泌促進薬という意味では，

バランスのとれた薬剤．すなわち，初

期分泌の増加→食後高血糖の是正，グ

ルカゴンの抑制→空腹時血糖の是正を

もたらす薬剤．

③ 糖尿病の治療手段として，求められること

a) 今の病態に合った治療

b) β細胞の予後を変える治療

④ GLP-1関連薬の参入は，薬剤選択の考え方

にシフトをもたらすかも知れない．

進行性β細胞不全の防止

DPP4阻害薬

GLP-

1の謎

① GLP-1産生細胞は，どうして下

部小腸に存在するの？

② 2型糖尿病で，GLP-

1濃度低いの

はなぜ？

HbA1c 10％で紹介された2型糖尿病

グリミクロン 40 mg

ファスティック 270 mg

ベイスン 0.6 mg

食後C-ペプチド

3.2 ng/ml

食後血糖

189 mg/ml

HbA1c 12.7％で紹介された2型糖尿病

ノボラピッド

12 単位

メルビン 750 mg

アマリール

1 mg 0.5 mg

スタ−シス 270 mg

食後C-ペプチド

2.5 ng/ml

ご静聴ありがとう

ございました

ご静聴ありがとう

ございました