平成21年度
平成21年度
大阪大学薬学部
大阪大学薬学部
卒後研修会
卒後研修会
中之島センター
中之島センター
2009
2009
年
年
9
9
月
月
26
26
日(
日(
土
土
)
)
千葉大学医学部附属病院 薬剤部・臨床試験部
有吉 範高
本日の内容
1)薬のさらなる適正使用に
遺伝子情報が必要なわけ
-
個別化医療は血中濃度モニタリングでは不十分? すでに始まった遺伝子診断の実用性検証 個別化医療は血中濃度モニタリングでは不十分?
-- 薬の有効性・安全性の新たな診断標的の
診療への応用・探索
-2)遺伝子情報を活用した
薬物治療個別適正化の試み
~ 当院の症例紹介を中心に ~
なぜ遺伝子診断が必要か?
なぜ遺伝子診断が必要か?
TDMによる副作用回避には限界がある。
TDMによる副作用回避には限界がある。
1
1
b
b
.
.
TDM
TDM
適応薬物でも、血中濃度測定は無意味な場合がある。
適応薬物でも、血中濃度測定は無意味な場合がある。
1
1
a
a
.血中濃度のリアルタイムモニターでは間に合わない!
.血中濃度のリアルタイムモニターでは間に合わない!
TAC
A
TT GAC
TAC TT GAC
Tyr
Ile Asp
Tyr Asp
1,490塩基のうち、たった1つの塩基が置換しているために、490個のアミノ
酸のうち、わずか1個のアミノ酸が換わっているのみであるが、抗体痙攣薬
フェニトイン
や、経口糖尿病薬
トルブタミド
、抗凝固薬
ワルファリン
などの代
謝能力が著しく低くなる。
CYP2C9*1
(野生型)
CYP2C9
*3
(
多型
)
ATGGATTCTCTTGTGGTCCTTGTGCTCTGTCTCTCATGTTTGCTTCTCCTTTCACTCTGG
AGACAGAGCTCTGGGAGAGGAAAACTCCCTCCTGGCCCCACTCCTCTCCCAGTGATTGGA
AATATCCTACAGATAGGTATTAAGGACATCAGCAAATCCTTAACCAATCTCTCAAAGGTC
TATGGCCCTGTGTTCACTCTGTATTTTGGCCTGAAACCCATAGTGGTGCTGCATGGATAT
GAAGCAGTGAAGGAAGCCCTGATTGATCTTGGAGAGGAGTTTTCTGGAAGAGGCATTTTC
CCACTGGCTGAAAGAGCTAACAGAGGATTTGGAATTGTTTTCAGCAATGGAAAGAAATGG
AAGGAGATCCGGCGTTTCTCCCTCATGACGCTGCGGAATTTTGGGATGGGGAAGAGGAGC
ATTGAGGACCGTGTTCAAGAGGAAGCCCGCTGCCTTGTGGAGGAGTTGAGAAAAACCAAG
GCCTCACCCTGTGATCCCACTTTCATCCTGGGCTGTGCTCCCTGCAATGTGATCTGCTCC
ATTATTTTCCATAAACGTTTTGATTATAAAGATCAGCAATTTCTTAACTTAATGGAAAAG
TTGAATGAAAACATCAAGATTTTGAGCAGCCCCTGGATCCAGATCTGCAATAATTTTTCT
CCTATCATTGATTACTTCCCGGGAACTCACAACAAATTACTTAAAAACGTTGCTTTTATG
AAAAGTTATATTTTGGAAAAAGTAAAAGAACACCAAGAATCAATGGACATGAACAACCCT
CAGGACTTTATTGATTGCTTCCTGATGAAAATGGAGAAGGAAAAGCACAACCAACCATCT
GAATTTACTATTGAAAGCTTGGAAAACACTGCAGTTGACTTGTTTGGAGCTGGGACAGAG
ACGACAAGCACAACCCTGAGATATGCTCTCCTTCTCCTGCTGAAGCACCCAGAGGTCACA
GCTAAAGTCCAGGAAGAGATTGAACGTGTGATTGGCAGAAACCGGAGCCCCTGCATGCAA
GACAGGAGCCACATGCCCTACACAGATGCTGTGGTGCACGAGGTCCAGAGATACATTGAC
CTTCTCCCCACCAGCCTGCCCCATGCAGTGACCTGTGACATTAAATTCAGAAACTATCTC
ATTCCCAAGGGCACAACCATATTAATTTCCCTGACTTCTGTGCTACATGACAACAAAGAA
TTTCCCAACCCAGAGATGTTTGACCCTCATCACTTTCTGGATGAAGGTGGCAATTTTAAG
AAAAGTAAATACTTCATGCCTTTCTCAGCAGGAAAACGGATTTGTGTGGGAGAAGCCCTG
GCCGGCATGGAGCTGTTTTTATTCCTGACCTCCATTTTACAGAACTTTAACCTGAAATCT
CTGGTTGACCCAAAGAACCTTGACACCACTCCAGTTGTCAATGGTTTTGCCTCTGTGCCG
CCCTTCTACCAGCTGTGCTTCATTCCTGTCTGA
ATGGATTCTCTTGTGGTCCTTGTGCTCTGTCTCTCATGTTTGCTTCTCCTTTCACTCTGG
AGACAGAGCTCTGGGAGAGGAAAACTCCCTCCTGGCCCCACTCCTCTCCCAGTGATTGGA
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CTTCTCCCCACCAGCCTGCCCCATGCAGTGACCTGTGACATTAAATTCAGAAACTATCTC
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CTGGTTGACCCAAAGAACCTTGACACCACTCCAGTTGTCAATGGTTTTGCCTCTGTGCCG
CCCTTCTACCAGCTGTGCTTCATTCCTGTCTGA
フェニトイン
の副作用が出やすい人は何が違うの…?
C
Leu
Odani A et al., Clin. Pharmacol. Ther. (1997) を改変
*1/
*3
*1/*1
フェニト
イン血
中濃度
(
g/mL)
投与量(mg/kg/日)
NH
H N
O
O
フェニトインの場合、
CYP2C9*3
を
片側の遺伝子(ヘテロ接合体)
にでも有
していれば、希望する血中濃度を得るために必要な投与量は、かなり少な
くてよい。
フェニトインは
CYP2C9で矢印の部
位が水酸化されて薬
理活性を失う。
もし診断せずに、多型の患者に通常量を与えてしまうと…
多型
とは、
生命の維持には必ずしも不可欠ではない蛋白質
(例え
ば、薬物やアルコールを解毒する酵素)が
欠損
していたり、
機能
が低い蛋白質
を持つ個体が、人口の1%以上を占める現象であ
り、その形質が遺伝することが明らかな場合、遺伝的多型という。
遺伝的多型
は、アルコールに強い/弱いというのを決めているのと
同じように、
薬
の
感受性(副作用が出やすい/出難い)
や
応答性(効
きやすい/効き難い)
の個体差に関与している遺伝的な要因。
つまり多くの多型は疾患の直接的な原因となるような因子ではな
く、
体質を決める因子
。したがって、多型を持っていても日常生活
には全く支障はないが、
薬
を服用する時には、注意が必要。
K-Ras 野生型の患者の全生存期間は、有意
に延長するが…
セツキシマブ
K-Ras に変異が起
こると、EGFRより下
流のシグナルのス
イッチが常にON状
態になる。
細胞膜
R R
k
inase
P
k
inase
P
P
P
P
P
P
P
P
Grb2
p85
p110
ligand
EGFR
STAT
SOS
PI3 kinase
Akt
Raf
MEK
ERK
Ras
Gene transcription
Cell cycle progression
細胞核
mTOR
細胞膜
R R
k
inase
P
k
inase
P
P
P
P
P
P
P
P
Grb2
p85
p110
ligand
EGFR
EGF,TGF etc
EGF,TGFα
STAT
Sos
PI3 kinase
Akt
Raf
MEK
ERK
Ras
Gene transcription
Cell cycle progression
細胞核
Ras
Ras
mTOR
AP-1
NF-B
CREB
平成21年2月 専門家会議での評価結果
これからの遺伝子検査や遺伝学的検査は、
これからの遺伝子検査や遺伝学的検査は、
遺伝性
遺伝性
疾患の確定診断などを目的とした従来の遺伝学的検査と
疾患の確定診断などを目的とした従来の遺伝学的検査と
は全く異質
は全く異質
のものであり、患者の
のものであり、患者の
薬物治療に対する応答性(感受
薬物治療に対する応答性(感受
性)
性)
を事前に予測
を事前に予測
するものである。
するものである。
つまり、
つまり、
・
・
現場
現場
薬剤師が無知・無関心であってはならない
薬剤師が無知・無関心であってはならない
。
。
・
・
薬剤
薬剤
、
、
投与量の変更に関わる
投与量の変更に関わる
ならば
ならば
、
、
TDM
TDM
同様、
同様、
薬剤師
薬剤師
が
が
もっと積極的に関与
もっと積極的に関与
すべき
すべき
。
。
・
・
TDM
TDM
同様、検査(遺伝子診断)も行うことが望ましいが、
同様、検査(遺伝子診断)も行うことが望ましいが、
行わないとしても
行わないとしても
結果解釈から処方変更に関するコンサル
結果解釈から処方変更に関するコンサル
トには対応できる必要がある
トには対応できる必要がある
。
。
診断結果が
診断結果が
、
、
処方
処方
内容
内容
に
に
直接
直接
関わって
関わって
くる
くる
。
。
したがって
したがって…
…
ま と め 1
ま と め 2
分子標的薬
の標的分子ならびに関連分子の
体細胞変異診断
に
よるレスポンダー・ノンレスポンダーの予測は比較的キレのよい
診断であり、今後、益々重要性を増すものと考えられる。
遺伝子情報の活用はまだ始まったばかりであり、
遺伝子情報の活用はまだ始まったばかりであり、
大学病院の職
大学病院の職
員が研究を行うことにより
員が研究を行うことにより
エビデンスを構築
エビデンスを構築
していく必要
していく必要
がある。
がある。
一方、
薬物代謝酵素
や
トランスポーター
など薬物動態を制御する
分子の遺伝子多型は、単独ではごく一部の薬物の副作用を予測
できるに留まっており、臨床現場での診断の意義は確立していな
い。今後は、
複数の遺伝的要因の組み合わせ
や、
非遺伝的要因
の組み入れ
を行い、副作用や有効性の予測精度を上げていく必
要がある。
参考図書・文献
1.医薬情報評価学
1.医薬情報評価学
医学書院
医学書院
(2009.8.15
(
第1版
第1版
第1刷)
第1刷)
ゲノムと遺伝子情報(
ゲノムと遺伝子情報(pp.166
pp.166-
-174
174)
)
有吉
有吉
範高
範高
2.医薬品情報・評価学
2.医薬品情報・評価学
改訂第3版
改訂第3版
南江堂
南江堂
(出版準備中)
(出版準備中)
テーラーメイド医療
テーラーメイド医療【
【遺伝的素因
遺伝的素因】
】
有吉
有吉
範高
範高
3.「くすりの効き方は人によって違うの?」
丸善(2003)
千葉 寛、有吉範高,日本薬学会編 健康とくすりシリーズ
4.Br. J. Clin. Pharmacol., 58(2), 225-226 (2004)
Ariyoshi N et al.
5. 医療薬学 35(7) 468-477 (2009)
上皮成長因子受容体(EGFR)
体細胞変異の簡易遺伝子診断法開発と臨床応用 有吉範高ら
6. 医療薬学 35(8) 551-557 (2009).
ワルファリン治療個別化に利用
可能な簡易・同時遺伝子診断法の確立 有吉範高ら