脳卒中易発症性高血圧自然発症ラットにおけるアンジオ
テンシン変換酵素阻害剤の腎保護i作用について
畔榔留美・中村聴道1）・尾畑純栄・池田佳生
本間 元・内藤昭貴・木村英昭・田村康二
山梨医科大学第二内科学教室，1同輸血部 抄録：高血圧性腎症におけるアンジオテンシン変換酵素阻害剤（ACEI）の腎保護作用のメカニ ズムを明らかにするために，脳卒中易発症性高血圧自然発症ラット（SRRSP）においてカプトプ リル（CAP）， CV−11974（CV），ヒドララジン（HYD）の腎保護作用を比較検討した。 SHRSP各投与群では同程度の降圧だったが，正常血圧のWistarKyotoラット（WKY）より血圧は高値だった。12週齢SHRSPはWKYより糸球体濾過値（GFR）および腎血漿流量（RPF）
の低下と濾過率（FF）の上昇，二水蛋白（UP）およびアルブミン（UAlb）排泄量の増加を示した。CAPやCVの投与でWKYと同程度までGFRおよびRPFは増加， FFは低下， UPとUAlb
は減少した。HYDの投与で無治療SHRPSにみられるRPFおよびGFRの低下とFFの上昇また
UPとUAIbの増加を抑制したが，それらの値はWKYの値には及ばなかった。24週齢SHRSPの
糸球体硬化度（SI）はWKYより有意に高値だった。 CAPやCVの投与でWKYと有意差ないま
でにSIは低下し， HYDの投与でSIは低下したが依然WKYより高値だった。 以上よりAC￡1の腎保護作用がアンジオテンシン1（Ang mの阻害によるものであり，そし てAng∬に惹起された腎血行動態の異常がS｝｛RSPにおける糸球体硬化に関与すると示唆された。 キーワード SRRSP，腎血行動態，アンジオテンシンH 緒 言高血圧動物モデルを用いた研究で糸球体高血
圧と糸球体過剰濾過が糸球体係蹄壁から蛋白質
の漏出を引き起こす結果，糸球体の機能低下と
硬化が生ずるといわれているL2）。高血圧自然
発症ラット（SHR）において21週齢では糸球
体毛細血管圧の上昇，蛋白尿の出現および形態
学的変化はみられない3’4’5）が，副腎摘出により急速に糸球体硬化がみられ，微小穿刺法によ
る検討では糸球体毛細血管圧の上昇が糸球体障
害を惹起することが示されているL2’6）。近年 〒409−38幽R梨県申巨摩郡玉穂町下河東1110 受付：1997年3月13B 受理：1997年5月14日Komatsuらは73週齢SHRにおいて三三摘出を
しなくとも糸球体高血圧と糸球体硬化が出現す
ると報告し，アンジオテンシン変換酵素阻害剤
（ACEI）により腎血行動態を正常化すること
で糸球体硬化が改善すると報告した7）。さらに食塩負荷の脳卒中易発症性高血圧自然発症ラッ
ト（sHRSP）では著明な糸球体濾：過値
（GFR）の低下と蛋白尿の増加が観察され，
ACEIは降圧をさせなくともこれらの変化を改
善するとの報告もある8）。しかしACEIはレニ
ンーアンジオテンシン系以外にブラジキニン，プロスタグランジン等を介する作用をもつた
め9＞，レニンーアンジオテンシン系の糸球体硬化進展への関与を調べるにはアンジオテンシン
H （Ang H）の特異的受容体拮抗薬を用いる必96 畔 柳 留 美，他 面があると考えられる。
CV−11974は近年開発された特異的Ang H 1
型受容体拮抗薬であるlo）。 A捻gH受容体の主な亜型には1と2型があり，1型受容体は
Ang Hの心血管系11）や腎12）への作用を介すと報告されている。CV−11974はACEIと異なり
Ang Hによる血圧の上昇や腎血行動態の変化を
選択的に阻害することが知られているlo）。本実験の目的はACEIの腎保護作用がAng
Hの阻害によるものか，さらにこの作用が腎血
行動態の改善を介しているものかを明らかにす
ることである。そのため我々は，SHRSPにお
いてACEIの蛋白尿と腎血行動態そして腎組
織に対する効果をAngH1型受容体拮抗薬や
ヒドララジンと比較検討した。材料および方法
実験動物
本実験は山梨医科大学動物実験：指針に沿い，雄性SHRSPとWistar−Kyotoラット（WKY）
を用い（日本SLCより購入）行った。！2週齢
SHRSPに同等の降圧となるACEIのカプトプ
リル（CAP；30−60 mg／Kg／day p．o．三共），特異的Ang H 1型受容体拮抗薬のCV−11974
（CV；0．5 mg／Kg／day Lp．武田薬品工業）および血管拡張剤のヒドララジン（HYD；14−27
mg／Kg／day p．o．日本チバガイギー）をそれぞれ！2週間投与した。同意齢のSHRSPとWKY
をそれぞれ高血圧対照と正常血圧対照とした。収縮期血圧を2週毎にテールカフ法にて測定
した（UR−1000，ウエダ製作所）。24時間蓄尿
を2週毎に行い尿中のアルブミン量と蛋白量を
測定した13）。糸球体硬化度
組織学的検討として糸球体硬化の検索を投与
12週後に行った。腎臓を中性ホルマリン溶液に
て固定しパラフィンに包埋した。腎組織は4μ
mに薄切しPAS染色した。糸球体硬化度は二
重盲検法で組織を観察しRaijらの方法14＞を用
いて半定量化した。すなわち0度は正常像，1
度は糸球体の25％までの病変，2度は25から
50％までの病変，3度は50から75％までの病変，
4度は75から100％までの病変を表すものとし，各病変を表す糸球体の数にそれぞれの度数を乗
じたものを合計し，それを病変のない0度の糸
球体も含め観察した糸球体の総数で除したもの
を糸球体硬化度とした。各標本につき最低150
個の糸球体を観察した。腎血行動態
腎血行動態に対する降圧剤の効果を調べるた
めに投与前および2週間投与後のSHRSPと同
論齢の無治療SHRSPとWKYにおいて，
Gesualdoらの方法15）に準じたクリアランス検
査を行い比較した。ラットを麻酔し固定後，人
工呼吸器管理とした。露出剥離した大腿動静脈
と膀胱内にカテーテルを留置した。動脈カテー
テルに圧トランスジューサ（P231D， Gould
Statham， U．S．A．）を接続し平均血圧（MAP）を求めた。循環動態が安定した後，3H標識の
イヌリン （265μCi／mg， New England Nuclear， DuPoat， Wilmington， Delaware， US．A．）と14C標識のパラアミノ馬尿酸（PAH，220μCi／mg，
New England Nuclear）を大腿静脈より0．5
ml／100 g体重／hrで持続注入した。最終濃度は3H一イヌリンが1．6μci／hr，14c−PAHが1．2
μCi／hrとなるようにした。60分放置後から30
分間の尿採取を3回行い，その各扇面点で100
μ1の動脈血を採取しヘマトクリット（H：ct）を求めた。各クリアランスの尿と血清中の3Hお
よび14Cの活性をシンチレーションカウンター
（LSC−3600，アロカ社）にて測定した。イヌリンとPAHのクリアランスは尿中および血中の
放射性活性から計算しGFRはイヌリンの，腎
血漿流量（RPF）はPAH：のクリアランスとし
た。濾過率（FF）はGFRをRPFにて除して
求めた。腎血管抵抗（RVR）はMAPを雨隠
流圧として腎血流量（RBF， RBF二RPF／（1−
Hct／100））で除して求めた。 統計測定値は平均値±標準偏差にて表示した。各
群間の統計学的処理には一元配置分散分析後，（b。 ′ｵ蜜︶⑪ヨのの⑪益℃。〇三Q一︻o嵐の
350
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0 12 14 16 18 2022
24Age（weeks）
Fig．1． Llne graphs showi擁g changes in systolic blood pressure in WKY（…0…）and SHRSP． SHRSP conslsted of 4 groups， namely the non−treated group（→＜一）， hydralaz沁e−treate（i group （一 △一一）， CV−l1974−treated group （一一●一）ε竃nd （：aptopril−treated group （一一［｝ 一）， Values are mean±SD．＊p＜0．05 vs WKY group，素pく0．05 vs嶽on−treated group，口l p＜0．05vs pre−treatment・ Bonferroni testを用い， p〈0．05を有意とした。 結 果 収縮期血圧（SBP， Fig．1）観察期間中WKYのSBPは常に150 mmHg
以下だった。SHRSPは投与前の12週齢におい
て既に高血圧で，SBPは週齢とともに上昇し
18週齢以降24週齢まで12週齢に比較して有意に
高値だった。投与前ではSBPは無治療群と治
療群で有意差は認めなかった。治療群において
投与開始後から無治療SHRSPに比較して
SBPは有意かつ同程度に降圧されたが， WKY
に比較して有意に高値だった。 尿中蛋白排泄量（UP， Flg，2A）と尿中アル ブミン排泄量（UAlb；Fig．2B）観察期間中WKYではUPは認めなかった。
12週齢SH：RSPではUPが出現しており，無治
療群と治療群で有意差は認めなかった。
SHRSPのUPは二二とともに増加し24週齢で
は12週齢に比較して有意に高値だった。CAP
やCVの投与は2週後より無治療SHRSPにみ
られるUPの増加を防止し， WKYと有意差を
認めなかった。HYDの投与は12週後でUPは
投与前に比較して有意に増加したが，無治療
SHRSPに比較して有意に三値だった。
UAlbはUPと同様な結果を示した。観察期
間中WKYのUAIbはほぼ一定の値を示した。
12週齢SHRSPでは同週齢WKYに比較して有
意に高値であり，無治療と治療群間に有意差は
認めなかった。SHRSPのUAlbは週齢ととも
に増加し24週齢では12週齢に比較して有意に高
値だった。CAPやCVの投与でUAIbは2週
後からWKYの値まで減少した。 HYDの12週
投与後では投与前よりもUAlbは減少しなかっ
たが，無治療SHRSPに比較して有意に低値
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ロ§＃働 。§盤 一 口§＃ ロ差 ロ§詳 12 i4 16 ｝8 20 22 24 Age（weeks） Fig．2． Line graphs showing changes 霊n 24−h urinary protei雛（toP Panei）and albumin （bottom panel）excretlon ln WKY（…○…） arld SHRSP， SHRSP co鷺sisted of 4， groups， name韮y ￡he 捻on−treated gro雛p （十）， hydralazine−treated group （一△一一），CV41974−treεしted group（一垂） and captopril−treated group（廿）， At 14weeks o｛age， urinary albumln concen− trations of samples from the captopril− treated group were below the detectab茎e llmit． Values are mean士1SD．＊p＜0．05 vs WKY group，孝p＜0．05 vs non−treated group， § P＜0．05 vs hydra韮az至ne−treated group，℃〔pく0．05 vs pre−t「eatment‘ だった。 糸球体硬化度（SI， Fig．3，4）WKYは正常腎組織像を呈した（Fig．3A）。
12週齢SHRSP（Fig．3B）と24週齢WKY間で
SIは有意差を認めなかった。しかし24週齢無
治療SHRSPはFig．3cに示すとおり著しい糸
球体硬イヒを呈し，SIは12週齢に比較して高値
であった。CAP（Fig．3E）やCV（Fig。3F）
の12週間投与でSIはWKYと有意差を認めな
いまでの低値だった。HYD（Fig．3D）の12週
間投与でSIは無治療SHRSPに比較して有意
に低値であったが，WKYに比較して有意に高
値であった。 腎血行動態（Table 1）12週頃と14週齢WKYのGFRならびに
RPFは変化しなかった。12週齢SHRSPは
WKYに比較して有意なGFRとRPFの減少
ならびにFF， RVRおよびMAPの増加を認め，
これらの変化は14週齢SHRSPでは増大傾向に
あった。CAPやCV投与は2週後から投与前
のSHRSPでみられたGFRとRPFの減少お
よびFFの上昇をWKYと同程度にまで改善し
た。HYDの2週間投与は無治療SHRSPにみ
られるGFRとRPFの低下およびFFの増加を
防止したが，WKYに比較してGFRとRPF
は低くFFは高かった。投与群では2週間後の
RVRは無治療SHRSPに比較して低かった。
投与群聞ではHYDはCAPやCVに比較する
とRVRが高い傾向にあったが，統計上の有意
差は認めなかった。 考 察カプトプリルのSHRSPにおける腎機能に対
する効果を調べ，CV−U974やヒドララジンの‘
それと比較した。カプトプリルとCV−11974は
完全に腎血行動態と尿中アルブミン排泄量を改
善し，糸球体硬化の出現を防いだ。ヒドララジ
ンは12週齢SHRSPにみられた腎血行動態の変
化を悪化させず維持し，無治療SHRSPに比べ
尿中アルブミン排泄量の増加と糸球体硬化の出
現を有意に抑制した。しかしそれらの値は
WKYまでのものではなかった。ヒドララジン
はカプトプリルやCV−11974と同等の降圧とな
る投与量であった。従って，ラットの高血圧モ
デルにおけるACEIの臓器保護i作用としてい
くつかの機序が提唱されている16」7鞠18）が，ACEIのSHRSPにおける腎保護作用は主に
Ang Hを抑制することによると考えられた。！2週齢SHRSPは既に高血圧であり，腎血行
動態が悪化していた。RVRの上昇によるRPF
曝・・
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准 ’ ．邑 L・ ．． ら．「 し 炉 〆 計．’ 雫 ↓． 、ノ ゆ ダユア 漸『 ， ．♂♂ ら ノ ロ が ，． ．1，・．；t・・． 倉＿．隅．． ．．＾‘楓適馨』鷲藻1
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Fig。3． Light photomicrographs showing glomeruli in WKY（panel A）and SHRSP． SHRSP consisted of 5 groups， namely the pre−treated group（panel B）， non−treated group （panel C）， hydralazine−treated group（panel D）， CV−l1974−treated group（panel E） and captopril−treated group（panel F）． Periodic acid−Schiff stain， magni且cation （×62．5）畔 柳 留 美，他 ．晦．、‘ 乙》紹． ・黙 爆． の 薙。
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preτx nonTx HYD CV CAP S｝｛RSP Fig・4・Bar graphs showlng竃he glomeruloscler− osls index in WKY（□）and SHRSP． SHR．SP co織sisted of 5 groups，貧amely the P・e−t・eated g・・up（■）， n・n−t・eated 9…p（■），hyd・al・・ine−t・eat・d g・・up （膨），CV−l1974−t・eat・d g・・up（塵）・nd captopr圭韮一treated grouP （陰i）。 Values are mean±1SD。＃p＜0，05 vs non−treated group， § P＜0．05 vs hydralazine−treated 9「oup・の低下にもかかわらずGFRをよく維持してい
るのが高血圧にみられる腎血行動態の特徴であ
る19）。GFRは主に輸出細動脈の収縮により維
持されるが，このためFFも上昇すると考えら
れている19’20）。SHRは10週齢から58週齢で
RPFの減少， GFRの維持およびFFの上昇を
示すと報告されている5）。この時SHRにおけ
るRPFの減少とRVRの上昇の程度はSHRSP
に比べ大きくない3・4’21）。65週齢SHRでは山険齢WKYに比してRPFが50％以上減少し
GFRも低下しており，高血圧性糸球体硬化に
特徴的な血管と糸球体病変が認められる5）。12週齢SHRSPでは腎組織に糸球体硬化は認、めら
れなかったが，同週齢WKYに比してRPFの
約50％の減少がみられた。本態性高血圧患者で
はRPFが300 m〃min／m2以下になるとGFRは
RVRに逆相関しRPFに正相関すると報告さ
れている22）。これらの結果から12週齢SHRSP
におけるGFRの減少は，組織学的変化による
のではなく高いRVRがもたらす高度のRPF
の減少によると考えられる。更に12週齢
SHRSPにおいて尿中アルブミン排泄量は同週
齢WKYに比べ有意に増加していたこと，お
よび尿中アルブミン排泄量の上昇は糸球体高血
圧の臨床的指標であること23’24）から，12週齢SHRSPにはRPFの減少による糸球体虚血と
GFRを維持するための糸球体高血圧の両者が
存在すると考えられる。このことはRPFが著
明に減少したSHRにおいて糸球体毛細血管圧
の上昇によりGFRを維持しているという報告
によって支持される7）。ヒドララジンの腎血行動態ならびに糸球体硬
化に対する効果はカプトプリルやCV41974の
Table 1， Renal hemodynamic measureme組ts in WKY rats and SHRSP be恥re and a￡ter 2−week−treatme凱（Tx2w）with a蹴1− hypertensive agenもs 12w−WKY 12w−SHRSP l4w−WKY 14w−SHRSP（Tx2w）nonTX
HYD
CV
CAPGFR， m｝mi澱＋1・9｝l RPF， ml・min＋1・9−1 FF，％ RVR， m皿Hg・騰i倉9・ml＋1 MAP， mmHg Het，％ 0．8ユ±0．04 3．45±0．52 23．8±29 24．8±4．8 ！49±20 44士2 0．67±0．13＊ 1．83＝ヒ0．55寧 37，9±’ア．0率 63．0±16，9’ 206±16奉 47±3’ α86±α04 0，51士α23事 3，59±035 1．26±0，60ホ 24．2±2，1 41、2世7．7拳 18．3±3．7 142．5±102．80寧 112±19 220±14事 42＝ヒ2 47±2耶 0．69±0．ユ2劇摩 2．03±0．67傘素 35．6±7．7掌 55．2±20．0＊ヲ弊 174±230穿ヲ≠ 42±30＃ 0．76士0．16ヲ勢 3．26±1，250素§ 26．1±！1．70ヲ勢§ 34，0±16．7零素 ！74±29寧素 45±6 0，73二と0．09拶 3．09±0マ80幸§ 24．6±5．40ヲ勢§ 35．1ま9．0寧推 186±11率ヲ弊 45±3 GFR， glomerular磁tration rate；RPF， renal plasma How；FF，饅tration fractior1；RVR， renal vascular resistance；MAP， mean arterial pressure；Hct， hematocriむValues are mean±1 SD．＊p＜0．05 vs． age−matched WKY， O p＜α05 vs．12・week（12w）SHRSP，拶p＜0．05 vs noかtreated group（non Tx），§pく0，05 vs． hydralaz輸e−treated group（HYD）．
それには及ばなかった。これら降圧剤による治
療は血圧の減少とともに有意にRVRを減少さ
せた。しかしながら，カプトプリルやCV−
11974による治療はヒドララジンによる治療よ
りもRVRを低下させる傾向にあった。このこ
とはヒドララジンがカプトプリルやCV41974
と同等の降圧効果を示すにもかかわらず，これ
らと同じ腎血行動態への効果を生じなかったこ
とを意味する。カプトプリルやCV−1！974によ
るAng Hの阻害は12週齢SHRSPにみられた
腎血行動態の異常を改善しRPFの増加とFF
の減少をもたらし，更に尿中アルブミン排泄量
をWKYの値まで減少させた。以上の結果は
SHRにおいてACEIが輸入および輸出細動脈
の血管抵抗と糸球体毛細血管圧を減少させると
いう以前の研究結果と一致している2526¶27）。ヒドララジンはRVRの減少を除いてはRPF，
GFRおよびFFのいずれにも影響しなかった。
ヒドララジンの腎への影響はNumabeらによ
り報告されたα1受容体遮断薬であるテラゾシ
ンのそれと類似している。SH：Rにおいてテラ
ゾシンは3週間の治療でRVRをわずかではあ
るが有意に減少させる。しかしRBFは増加さ
せずFFも減少させない4）。また彼らはテラゾ
シンが輸入細動脈の血管抵抗を減少させるが輸
出細動脈のそれは減少させず，その結果高い糸
球体毛細血管圧が維持されていることを示し
た4）。ヒドララジンは尿中アルブミン排泄量を正常域まで減少させなかったという我々の結果
とも考え合わせると，ヒドララジンはおそらく
α1受容体遮断薬と同様に輸入細動脈の血管抵
抗のみ減少させ輸出細動脈の血管抵抗は減少さ
せずに高い糸球体毛細血管圧を維持していると
考えられる。それゆえAng HはSHRSPにみ
られる腎内血行動態の変化に重要な役割を果し
ていると考えられる。高血圧性腎症モデルの研究で糸球体高血圧が
糸球体硬化に先んずること，またACEIによ
る糸球体内圧の減少が糸球体硬化の進展を防止
することが示されてきた2’6’7）。本実験でカプトプリルやCV−U974は腎血行動態を改善しま
た尿中アルブミン排泄量と糸球体硬化を改善す
ること，そしてヒドララジンは腎血行動態の悪
化を防ぐが改善しないことおよび糸球体硬化を
防げないことが明らかにされた。従って
SHRSPにおける糸球体硬化はAng Hが関与す
る腎血行動態の変化の結果であること，および
ACEIの腎保護作用がレニンーアンジオテンシ
ン系の阻害によることが示唆された。従って臨
床的には高血圧患者に対しレニンーアンジオテ
ンシン系を阻害する薬剤を投与することは，腎
保護の観点から好ましいと考えた。結 論
SHRSPは自然経過でも12週齢より腎血行動
態の異常を認めること，また特異的アンジオテ
ンシンH！型受容体拮抗薬であるCV−11974が
アンジオテンシン変換酵素阻害剤であるカプト
プリルと同等にSHRSPにおける腎血行動態を
改善し糸球体硬化を防止することを認めた。 文 献 1） Hos毛etter TH， Olse捻JL， Rennke HG，6孟αム Hyper且ltration in remnant nephro捻s：a potent呈a蓋ly adverse response to renal ablation・ Am J Physiol 1981；241：F85−F93． 2） Dworkln LD， Feiner HD．αomeruiar irjury in un圭nephreαomized spontaneous蓋y hyper− tenSive rats：acO熱SegUenCe Of glOmerular caPi賎a「y hyPertension． J CI圭n Invest l986；77： 797−809。 3） Uch玉no K， Nishiklmi T， Frohlich ED． Alpha−l adrenerg韮。 receptor blockade reduces affe− rent and efferent glomerular arteriolar resist− ances in SHR． Am J physlol 1991；261： R576−R580． 4） Numabe A， Komatsu K， Frohlich ED． Effects of ANG converting enzyme and alpha−l adre− noceptor i嶽hibition on intrarenε毫l hemodyna− mics in SHR． Am J Physiol l994；266： R1437−R1442． 5） Feld LG， van Liew JB， Galaske RG，8’α♂． Select孟vity of rena嚢重rりury an（i proteinuria in the spontaneously hyperterlsive raも Kldney Int 1977；1象：332−343． 6） shankland sJ， Thai HL， scholey Jw・1嶽一104 HiiS JIS,il JEtii se, {t!!L
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The renal protective effect of angiotensin converting enzyme inhibltor in stroke-prone spontaneously
hypertensive rats
Kuroyanagi R, Nakamura T, Obata J, Ikeda Y, Henma H, Naito A, Kimura H, Tamura K
YtLmanashi Medical University, Ttzmaho, Yamanashi 409-38, laPan
We investigated the mechanisms of the renal protective effects of afigiotensin converting enzyme inhibitors (ACEI) iR hypertensive nephropathy.
We treated I2-week-old stroke-prone spontaneously hypertensive rat (SHRSP) with equihypotensive doses of captopril (CAP), angiotensin II receptor antagonist CV-1l974 (CV), and hydralazine (KYD). These agents de-creased blood pressure of SIIRSP, but not to the normal range. Tweive-week-old SIHIRSP showed a decrease in renal plasma fiow (RPF) and giomerular filtration rate (GFR>, and an increase IA filtratiofi fractlon (FF), urinary protein excretion (UP) and uriBary albumin excretion (UAIb) compared to those in Wistar-Kyoto rats (WKY) as
a normotensive controE. CAP and CV caused similar increases in RPF and GFR and decreases in FF, UP and UAIb to the contro} levels in WKY. Although HYD showed improved leveis, these values were not improved to the leve}s shown by WKY. At 24 weeks of age, SHRSP showed a higher glomerulosclerosis index (SI) tltan WKY. CAP aRd CV, but not H[YD, lowered Sl to the level of the WKY controls.
These data indicate that the renal protective effect of ACEI is mediated by inhibition of angiotensin II gen-eration and renal hemodynamic changes induced by angiotensin II are involved in the progression of glomeru-losclerosis in SHRSP
