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Title 側鎖による三環性骨格制御を基盤とする新規PPARγ作動薬の創製研究 [論文内容及び審査の要旨]
Author(s) 山本, 圭介
Citation 北海道大学. 博士(薬科学) 甲第13966号
Issue Date 2020-03-25
Doc URL http://hdl.handle.net/2115/77829
Rights(URL) https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
Type theses (doctoral - abstract and summary of review)
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File Information Keisuke̲YAMAMOTO̲review.pdf (審査の要旨)
Hokkaido University Collection of Scholarly and Academic Papers : HUSCAP
学 位 論 文 審 査 の 要 旨
博士の専攻分野の名称 博士（薬科学） 氏 名 山本 圭介
主 査 教 授 審査担当者 副 査 教 授 副 査 講 師 副 査 講 師
周東 智 市川 聡 薬師寺文華 渡邊 瑞貴 学 位 論 文 題 名
側鎖による三環性骨格制御を基盤とする新規PPARγ作動薬の創製研究
博士学位論文審査等の結果について（報告）
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体 (PPAR) γは、リガンド依存的に標的遺伝子の転写活性を調節す ることにより、インスリン感受性、脂肪細胞への分化誘導およびグルコースの恒常性等を制御している。既 に、チアゾリジンジオン誘導体である PPARγ 作動薬が 2 型糖尿病の治療薬として臨床利用されている。
PPARγは脂肪前駆細胞から脂肪細胞への分化誘導を制御することから、PPARγ作動薬による低分化がん細
胞の分化誘導の可能性が考えられる。従って、PPARγ 完全作動薬は、新規作用メカニズムを有する抗がん 剤として期待されている。しかし、これまでのPPARγ 完全作動薬はチアゾリジンジオン構造に起因すると 考えられる体液貯留等の副作用が確認さており、上市に至っていない。山本圭介は、このような既知作動薬 とは異なる結合様式を有する新規骨格の PPARγ 作動薬であれば、副作用が回避できるとの作業仮説の下、
以下の研究を実施した。
独自の化合物ライブラリーを使ったPPARγレポーター遺伝子評価によるハイスループットスクリーニン グを実施し、独自骨格を有するPPARγリガンドであるジベンゾアゼピン誘導体1-DM をヒット化合物と して得た。本化合物は既存のPPARγ作動薬とは異なる骨格を有していたが、レポーター遺伝子評価におけ るEC50値が4564 nMと高く、PPARγ 作動活性が弱いという課題があった。一般的に、PPARγ作動薬は テトラゾールのような酸性構造が作動活性に重要であることから、1-DM のテトラゾールのコンフォメー ションを制御することを目的として、アゼピン窒素原子に隣接する炭素原子上にメチル基を導入した。その 結果、強力なPPARγ作動活性 (EC50 = 197 nM) を有するジベンゾアゼピン誘導体1 (RもしくはS体、
86%ee) を見出した。化合物1はジベンゾアゼピン窒素隣接位へのメチル基導入に伴う不斉炭素を有し、そ
の不斉構築の必要性から母核およびイミダゾピリジンの効率的な最適化研究が困難と判断した。そこで、
1-DM および1 のテトラゾールと三環性骨格の安定配座を計算化学を用いて精査・考察することにより、
不斉炭素を回避した代替母核の化合物デザインを実施した。その結果、ジヒドロジベンゾシクロヘプテンメ チリデン構造はジベンゾアゼピン誘導体1の活性配座を模倣できる代替骨格として有望と考えられた。そこ で、化合物1 と側鎖が対応するジヒドロジベンゾシクロヘプテン誘導体5 を合成したところ、1 と同程度 のレポーター活性を示した。即ち、効果的に母核変換することに成功した。
化合物5 のイミダゾピリジン部位を最適化し、母核をジベンゾオキセピンに変換した9 は強力なレポー ター活性 (EC50 = 2.4 nM) を示した。また、9 は他のPPARγ作動活性よりも著しく低い濃度 (1 nM~) か ら低分化胃がん細胞株MKN-45に対して分化誘導活性を示した。さらに、9 は他の PPARγ 作動薬とは異
なるPPARγへの特徴的な結合様式を有することが、X線結晶解析によって明らかになった。化合物9 はヒ
ト肝クリアランスが高く (hCLint = >24.9 L/h/kg)、臨床開発するためには代謝安定性に問題があったものの、
主酸化代謝部位と想定される箇所にフッ素原子を導入することにより、強力ながん細胞の凝集活性を維持し つつ、大幅な代謝安定化した化合物9aを取得した (EC50 = 1.0 nM, hCLint = 3.2 L/h/kg)。
さらに薬物動態を改善したイミダゾ[1,2-a]ピリジン誘導体17a は、強力な細胞凝集活性 (EC50 = 2.4 nM) かつ高い代謝安定性 (hCLint = 2.2 L/h/kg) を示した。化合物17a のAsPC-1皮下腫瘍マウスにおける薬効 を評価したところ、経口投与において有意な腫瘍の増殖抑制作用が認められた。さらに、化合物17a は、
重篤な体液貯留を示さないことを確認した。
化合物17a はチアゾリジンジオン構造を持たない初の強力なPPARγ がん分化誘導剤であり、マウス薬 効モデルで有意な抗腫瘍効果を示し、かつ体液貯留などの副作用も軽微であることから、低分化がんに対す る新しい治療薬としての展開が期待される。
以上述べた成果は、薬化学の発展に大いに寄与する学術的価値が高い研究業績であり、北海道大学博士（薬 科学）の学位を授与するに十分値するものと判断した。
