成
30
2
5
日
名古屋大学大学院医学系研究科 研究科長 門松 健治 小児科学 高橋 義行 た
ゆ 教授 村松 秀城 ひ 助教 村上 典寛 ひ 大
学院生 小島 勢二 こ い 名誉教授 東京大学先端科学技術研究 ン ノ サ
イエンス 野 油谷 浩幸 あぶ た ひ ゆ 教授 京都大学大学院医学研究科腫瘍生物
学 小川 誠司 わ い 教授 国立 研究 ン 間野 博行 ひ ゆ
研 究 所 長 研 究 若 性 骨 髄 単 球 性 白 血 病 Juvenile myelomonocytic leukemia; JMML 小児患者 包括的遺伝子解析 行い そ 成果 報告 た
JMML 乳幼児期 こ 難治性 予後 良 小児 一種 こ 研究 PTPN11 RAS 経路 関連 た5 原因遺伝子 見 い た 一部
症例 原因遺伝子 わ い た 本研究 150 人 JMML 患者
い 次世代シ ンサ いう強力 解析法 駆使 た様々 遺伝学的解析 行い た
そ 結果 RAS経路遺伝子 異常 い3 人 患者さ ALK/ROS1チロシンキ
関連融合遺伝子 発見 た RANBP2-ALK DCTN1-ALK TBL1XR1-ROS1 うち
過去 2人 患者 DCTN1-ALK TBL1XR1-ROS1陽性 標準的 治療 化学療法や骨髄移
植 反応 発症後 早期 死亡 チロシンキ 関連融合遺伝子 JMML
患者 予後 非常 良 あ 考え た た 研究期間中 発症 た 1 人 患者
診断後 早期 チロシンキ 関連融合遺伝子 RANBP2-ALK 確 さ たた ALK
チロシンキ 阻害薬 チ 用いた標的治療 行い た 投 開始後
そ1 腫瘍細胞 完全 消失 病気 完治 こ た
た JMML患者 中 遺伝子 制御 関わ DNA チ 化 異常 た た 高
チ 化群 存在 こ 他 患者 比較 非常 予後 良 あ こ
発見 た
こ 結果 チロシンキ 関連融合遺伝子 対 阻害薬 用いた 子標的
治療や DNA チ 化 基 い 疾患 悪性度 評価 適 治療 行うこ 層別化治療
今後 治療成績 向上 期待さ
本研究成果 米国血液学会 American Society of Hematology 発行 科学 Blood
掲載さ た 米国東部標準時間2018 2 2日付 電子版
若年性骨髄単球性白血病の
新た
発症
カニズ
とその治療法を発見！
若年性骨髄単球性白血病の
新た
発症
カニズ
とその治療法を発見！
―今後の新規治療法開発への期待―
ポイント
○難治性 小児 あ 年性骨髄単球性白血病 JMML 新 原因遺伝子 ALK/ROS1
チロシンキ 関連融合遺伝子 発見 こ 原因遺伝子 持 JMML患者 実際 チ
ロシンキ 阻害薬 投 こ 高い効果 確認さ
○JMML 患者 DNA チ 化 異常 高 チ 化群 存在 こ 他
患者 比べ 予後 良 あ こ 発見
○本研究成果 基 チロシンキ 関連融合遺伝子 対 阻害薬 用い 治療や DNA チ
化 基 く層別化治療 開発 こ 今後 治療成績 向 期待さ
．背景
JMML 乳幼児期 こ 小児白血病 一種 こ 長年 研究 RAS 経路
関連 5 遺伝子 PTPN11 NF1 NRAS KRAS CBL 原因 あ こ 多く 症例 わ
い 一部 症例 原因遺伝子 見 い
JMML 通常 化学療法 効果 く 骨髄移植 造血 細胞移植 唯一 根治的治療法
造血 細胞移植 こ い 約 40% 患者 亡く う非常 予後 良
疾患 一方 化学療法や造血 細胞移植 行わ く 自然 症状 改善 症例 報告さ
治療 選択 慮 こ あ いく 予後予測 役立 臨床 検査所見 報告さ
診断時 疾患 悪性度 正確 評価 適 治療 行う い 十 あ
．研究成果
本研究 遺伝子変異 明確 い い JMML 症例 子学的病因や 予後 良因子
相互関係 明 さ い い問題 解決 150例 JMML患者 次世代シ ン
サ いう強力 解析法 駆使 様々 網羅的 遺伝子解析 全エキ 解析 RNA シ ン
解析 全 チ 化解析 行い 結果 原因遺伝子変異 明 あ 16 症例中3例
ALK/ROS1 チ ロ シ ン キ 関 係 異 常 遺 伝 子 融 合 発 見 RANBP2-ALK
DCTN1-ALK TBL1XR1-ROS1 図1 ALK ROS1 容体型チロシンキ 呼ば 遺伝子 一
種 肺 や悪性 ン 腫 多く こ 容体型チロシンキ 関連 融合
遺 伝 子 原 因 こ 知 い 本 研 究 見 チ ロ シ ン キ 融 合 遺 伝 子 陽 性
JMML 患者 う 2 症例 標準的 治療 化学療法や骨髄移植 反応 発症後 早期 死
亡 非常 予後 良 あ 考え 本研究期間中 発症 1 症例 患者 運
こ 診断後 早期 チロシンキ 融合遺伝子 RANBP2-ALK 同定 こ こ
患者 腫瘍細胞 用い 細胞実験 結果 肺 治療 使用さ い ALK 阻害薬
あ チ 腫瘍細胞 増殖 著明 抑制 こ わ こ 結果 基 い 保険
適応外使用 関 患者 保護者 同意 得 RANBP2-ALK陽性JMML患者 チ
投 行い 結果 チ 投 開始 1 後 こ 抗 剤治療 行 消失
こ 図 現在 移植後約2 年 経過 い JMML 再発 く経過 い
JMML 再発 移植後1年以内 多いこ 知 チ 用い 子標的治療
こ 患者 完治さ こ い 考え い
全 チ 化解析 結果 遺伝子 制御 関わ DNA チ 化 進 高 チ 化群 DNA
チ 化 進 い い チ 化群 JMML 患者 類 こ こ わ
高 チ 化群 類さ 患者 5年全生存率 46.0% あ チ 化群 73.4％ 比較
明 予後 良 さ 高 チ 化群 骨髄移植 造血細胞移植 け 5 年間
生存 可能性 5年無移植生存率 2.2% く 高 チ 化群 造血細胞移植 治療
必須 あ こ わ 図 高 チ 化群 こ 報告さ い 様々 予後 良因
子 比較 非常 強力 予後 良因子
．今後の展開
本研究 発見さ ALK/ROS1チロシンキ 関連融合遺伝子 他 標的治療
行わ い こ JMML 同様 標的治療 実用化 即時 可能 考え DNA
チ 化 基 く層別化治療 開発 JMML 治療成績 改善 こ 期待さ
．研究プロジェクト
ついて
本研究 国立研究開発法人日本医療研究開発機構次世代 研究シ 戦略的育成 ロ
P-DIRECT 支援 行わ
図1. ALK/ROS1関連融合遺伝子
同定さ ALK/ROS1関連融合遺伝子 い ALK/ROS1
チロシンキ 後部 遺伝子 前部 融合
構造 い ※TK チロシンキ
RANBP2-ALK
融合遺伝子
RANBP2 遺伝子
ALK 遺伝子 TK
TK
RANBP2-ALK
融合遺伝子
断
DCTN1-ALK
融合遺伝子
DCTN1 遺伝子
ALK 遺伝子
TK
1 TK
断
DCTN1-ALK
融合遺伝子
TBL1XR1-ROS1
融合遺伝子
TBL1XR1 遺伝子
ROS1 遺伝子 TK
TK
断
TBL1XR1-ROS1
図2．RANBP2-ALK陽性JMML患者 対 標的治療
RANBP2-ALK陽性患者 対 チ ALK阻害薬 用い 標的治療 行 こ
こ 抗 剤治療 行 消失 白血病細胞 消失 理想的 状態 骨髄
移植 施行 こ
図 . チ 化状態 生存率 比較
高 チ 化群 チ 化群 比較 統計学的 意 無移植生存率
全生存率 いこ 示さ
．用語説明
．RAS経路 細胞増殖 関連 細胞内 シ 伝達経路 一 多く RAS経路 関連
遺伝子異常 RAS経路 異常活性化さ こ 発症 原因 こ 知 い
．次世代シ ンサ DNA 塩基配列 読 装置 シ ンサ いう 次世代シ ンサ
0
診断後日数
487 241
50 91 135
化学療法
190
骨髄移植
157 7% 8% 77% 0% 20 40 60 100
白血病細胞割合
(%) 80
0% 0%
チ ALK阻害薬
化学療法 化学療法
無移植生存率
(TFS)
全生存率
(OS)
チ 化群(49人)
5年TFS 41.2%
チ 化群(49人)
5年OS 73.4%
高 チ 化群(45人)
5年TFS 2.2%
高 チ 化群(45人)
5年OS 46.0%
無移植生存率
%
診断後年数
0 5 10 15
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
0 5 10 15
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
診断後年数
全生存率
従来 第 1 世代シ ンサ 対比さ 使わ 用語 次世代シ ンサ 従来
比べ 大量 塩基配列 迅速 解析 こ 可能
．ALK/ROS1 チロシンキ 関連融合遺伝子 ALK ROS1 細胞増殖 関連 細胞内
シ 伝達 関わ 容体型チロシンキ 一種 肺 多く ALK ROS1 い
容体型チロシンキ 様々 遺伝子 融合 異常 遺伝子 融合遺伝子 形成 こ
発症 原因 知 い
．DNA チ 化 DNA 特定 部 チ 基 結合 反応 一般的 遺伝子 ロ 領域
CpG アイ ン け シ シン チ 化 起こ 遺伝子 発現 こ 知
い
．層別化治療 予後因子 基 い 患者 類 応 適 強度 治療 行う
こ 指
．全エキ 解析 次世代シ ンサ 用い DNA 全遺伝子 塩基配列 う 遺伝子
エキ ン領域 網羅的 解析 手法 指 全遺伝子 変異 大部 同定 こ
．RNAシ ン 解析 次世代シ ンサ 用い RNA 塩基配列 網羅的 解析 手法 指
融合遺伝子 網羅的 検出や 網羅的 遺伝子発現定量解析 行うこ
．全 チ 化解析 ノ 置 数十万 所 DNA チ 化 一度 解析 こ ノ
全体 DNA チ 化 ン 評価 こ 可能
．全生存率 診断さ 一定 期間 経過 後 生存 い 人 割合
．無移植生存率 診断さ 一定 期間 経過 後 造血 細胞移植 け 生存 い
人 割合
．発表雑誌
Murakami N, Okuno Y, Yoshida K, Shiraishi Y, Nagae G, Suzuki K, Narita A, Sakaguchi H, Kawashima N, Wang X, Xu Y, Chiba K, Tanaka H, Hama A, Sanada M, Ito M, Hirayama M, Watanabe A, Ueno T, Kojima S, Aburatani H, Mano H, Miyano S, Ogawa S, Takahashi Y, Muramatsu H.
“Integrated molecular profiling of juvenile myelomonocytic leukemia”
Blood 米国東部標準時間2018 2 2日付 電子版 掲載
DOI：10.1182/blood-2017-07-798157
English ver.
