昭和学士会誌 第73巻 第6号〔506‑511頁，2013〕
特 集 遺伝性乳がん・卵巣がん
未発症保因者を含む HBOC の 医学的管理
昭和大学医学部外科学講座（乳腺外科学部門）
吉田 玲子
は じ め に
近年がんの分野においても家族性腫瘍や生殖細胞 系に遺伝子の変異をもつ疾患が注目されつつある．
疾患と原因遺伝子の解明だけでなく，どのように患 者の拾い上げ（スクリーニング）を行うか，原因遺 伝子に応じた治療の個別化が可能か，発端者とその 家族を含む遺伝学的検査の簡便性と倫理的な問題，
未発症保因者へどのような医学的な介入を行うか，
等様々な問題の解決と対策が必要となってきた．遺 伝性疾患では，創始者効果による地域性が報告され ているものもあり，自国でのデータの集積や対策方 法などが必要とされることが多い．わが国におい て，遺伝性乳がん・卵巣がん症候群（HBOC）の原 因遺伝子である BRCA1/2 変異陽性者は，70 歳ま での乳がん罹患リスクが 87 ～ 56％と一般（変異を 持たない）の乳がん罹患率 7％より 8 ～ 10 倍以上 高く，70 歳までの卵巣がん罹患リスクも 44 ～ 27％
と一般の卵巣がん罹患率 1.4％より非常に高いとい われており，欧米での HBOC 罹患率の報告と同程 度に認められる1）．しかし，わが国では HBOC のカ ウンセリングや遺伝学的検査が保険適応ではなく，
発端者の場合 30 万程度の自己負担を要する事や，
未発症保因者のカウンセリング・検診費用（マンモ グラフィ・MRI など）・発症前対策（リスク低減手 術など）も保険適応外であることなどから，本疾患 に対する検診・診断・治療を含む医療体制の遅れに つながっている．
本章では，遺伝性乳がん・卵巣がん症候群のう ち，未発症保因者を含む医学的管理を中心に，欧米 の報告と当院での診療について紹介する．
発端者・未発症保因者について
発端者とは，がん既発症者で若年発症や家族性発 症などの背景があり，最初に遺伝性疾患の可能性が あると考えられ医療機関を受診した人を指す．発端 者の遺伝子に病的変異が認められ，その家系内の血 縁者でがん未発症者にも同じ病的変異が確認された 人が未発生保因者となる．HBOC は常染色体優性 遺伝形式であるので，第 1 度近親者（親，子）は遺 伝子を 1/2 共有し，第 2 度近親者（祖父，祖母，孫，
おじ，おば，おい，めい）では 1/4 共有する．変異 遺伝子はそれぞれ 50％，25％の可能性で伝わると 考えられる．図 1 は当科で遺伝カウンセリングを行 い，遺伝学的検査を施行した症例であるが，家族歴 のある側の親が未発生であっても 100％に近い可能 性で遺伝子変異を持つと考えられる．未発生保因者 はⅢ-2 ではあるが，点線内のすべての人が血縁者向 けの遺伝学的検査の対象となりうる．このように一 人の発端者に対し，多くの血縁者が未発症保因者の 候補となり得るため，今後 HBOC の認知度，遺伝 カウンセリングおよび遺伝学的検査の普及に伴い，
わが国でも未発生保因者のスクリーニングは重要な 課題となっていくと思われる．
HBOC医学的管理
HBOC は，一般の乳がんより若年での発症や高浸 透率遺伝子変異であること，多発がんや重複がんの 可能性があることより，未発生保因者に対しても積 極的な検診・スクリーニングや予防が推奨されてい る．American Society of Clinical Oncology（ASCO）
では，1996 年より責任遺伝子が明らかになってい
る遺伝性の腫瘍についての取り扱いについて提唱さ れ て い る が，2010 年 の 提 唱 で は， 大 腸 が ん の MSH2・APC や甲状腺髄様がんの RET 遺伝子とと もに BRCA1 乳がんは高浸透率遺伝子変異に分類さ れ，マンモグラフィ・MRI スクリーニングとリス ク低減手術による介入が言及されている2）． HBOC に対する医学的管理について，NCCN の ガイドライン3）では男女別に検診・スクリーニング
検査方法，開始年齢，予防的手術，化学的予防等に ついて詳細に提示され，わが国でも参考にしている 施設が多い（表 1）．ここでも触診やマンモグラフィ に加え，年 1 回の MRI が推奨されている．一般に，
乳がんの検出における乳房 MRI の感度は，マンモ グラフィや超音波検査よりも圧倒的に優れている．
しかし，造影剤の使用や費用の問題，検査の簡便性 などにより一般の乳がん検診では行われていない．
図 1
図 2
吉 田 玲 子
欧米において HBOC を含む乳がんハイリスク症例 に対し，MRI 検診を推奨する報告を以下に 3 つ紹 介する．
① 2007 年の米国癌学会ガイドラインから，米国・
カナダ・イギリス・オランダ・ドイツ・イタリアの 計 52 施設からの 3818 例の乳がんハイリスク症例に 対する MRI スクリーニングについて報告された．
感度はマンモグラフィ・超音波・MRI の順に，そ れぞれ 16 ～ 40％，16 ～ 40％，77 ～ 100％であり，
特 異 度 は そ れ ぞ れ 93 ～ 99 ％，91 ～ 96 ％，81 ～ 90％で，MRI の感度が圧倒的に高い事が報告され た．その結果，乳がんハイリスク女性（① BRCA1/2 変異陽性者②乳がんまたは卵巣がんの家族歴が濃厚 な家系③乳がん生涯罹患リスクが 20％以上の者④ リンパ腫の胸壁照射の既往あり）ではルーチンのス クリーニング検査にマンモグラフィと MRI を推奨 すると提示されている4）．
②ドイツの多施設共同研究である EVA trial で は，687 人のハイリスク症例を対象にマンモグラ フィ，超音波，MRI の年 1 回スクリーニング検査
（1679 回）を施行し，さらに 371 人に半年ごとの超 音波を追加した研究で，MRI よりも簡便でかつコ ストの低い超音波は，本当に MRI の代わりになら ないか，という疑問について述べている5）．結果
は，最も診断率の高い組み合わせは MRI とマンモ グラフィで，感度 100％であった．MRI 単独の感度 は 92.6％で，MRI ＋超音波の組み合わせでも同様 であった．マンモグラフィ単独，超音波単独，マン モグラフィ＋超音波の組み合わせた感度はいずれも 低いものであった（図 3，4）．
③ BRCA1/2 変異陽性者の早期乳がん発見に MRI が有効であるとの報告もされている．BRCA1/2 変 異陽性者 1275 人を対象に，スクリーニング検査に MRI を用いたものが 445 人でこのうち 41 人（9.2％）
に乳がんが発症していた．一方 MRI を用いていな いスクリーニングを行っていた 830 人の対照群にも 76 人（9.2％）に乳がんが発症していた．乳がんの 進行度別にみると，stage 0 ～Ⅰでは MRI を用いた スクリーニングを行っていたものが有意に多く，
srage Ⅱ～Ⅲでは有意差が認められなかった．がん のタイプ別にハザード比をみると，非浸潤乳管 1.71，浸潤性乳管がん 0.79，リンパ節転移陰性浸潤 がん（2 cm 以下）1.33，リンパ節転移陽性または浸 潤径 2 cm 以上の進行がん 0.30 であった．MRI スク リーニングは早期乳がんに寄与する可能性が示唆さ れた6）．
これらの報告より，欧米では未発生保因者を含む スクリーニング検査に MRI を導入することを推奨
表 1 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology
Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian, version 1, 2012 HBOC Syndrome Management（一部抜粋）
（女性）
・乳房自己検診の訓練と教育（18 歳から）
・ 6 ～ 12 か月毎の医療機関での問診・視触診（25 歳から）
・年 1 回のマンモグラフィおよび乳房 MRI スクリーニング（25 歳から，または家系で最も早い発 症年齢）
・リスク低減乳房切除術の選択肢について助言
・リスク低減卵巣卵管摘出術について推奨
・リスク低減卵巣卵管摘出術を選択しない場合，6 か月毎の同時経腟超音波検査＋CA-125 測定の 考慮（30 歳，または家系で卵巣がんの最も早い初回診断年齢の 5 ～ 10 年前から）
・乳がんや卵巣がんへの化学的予防の検討
・可能であれば，画像・スクリーニングの臨床研究の検討
（男性）
・乳房自己検診と教育（35 歳から）
・6 ～ 12 か月毎の医療機関での問診・視触診（35 歳から）
・40 歳でベースラインのマンモグラフィを考慮
・前立腺がんのスクリーニングガイドラインを厳守すること
している．わが国では乳がんハイリスク症例に対す る MRI スクリーニングについて，2012 年 5 月に「乳 がん MRI スクリーニングに関するガイドライン」8）
が日本乳癌検診学会より発表され，適切な撮像法，
画像診断技術，MRI スクリーニングの検証などの 指針が述べられており現在少しずつ環境が整いつつ
ある．しかし，造影剤の使用のリスクや費用の問 題，MRI ガイド下生検（自費診療）を行える施設 が限られていること，欧米人に比べ乳腺組織の薄い 日本人にも当てはまるかについての明確な報告はま だなく，わが国における HBOC のスクリーニング についてのデータの蓄積と報告が待たれる．
図 3
図 4 1,000 ラウンドのスクリーニングに対する乳がんの診断率
吉 田 玲 子
また一方で，BRCA1/2 変異陽性者の診断用放射 線曝露による乳がんリスク増加についての後ろ向き コホート研究 GENE-RAD-RISK 試験が 2012 年に発 表された．2006 ～ 2009 年にフランス，英国，オラン ダで行われた 3 つの試験「GENEPSO」「EMBRACE」
「HEBON」に参加した女性 1,993 例を対象とし，主 要評価項目は，Cox 比例ハザードモデルで推定した 乳がんリスクで，個々の乳がん発生までの時間によ る推定，公表値に基づく推定照射線量による推定，
自己報告に基づく放射線検査の回数に基づいて算出 している．結果は 30 歳前に放射線検査を受けた
BRCA1/2 変異陽性者は，乳がんリスクが 1.9 倍，
30 歳以前のマンモグラフィ既往も，1.43 倍であり，
リスクは照射線量に依存する結果であった7）．現時 点では 25 歳より年 1 回のマンモグラフィを推奨し ているが，今後マンモグラフィによるスクリーニン グについても，対象となる年齢の見直し等が必要と なってくるかもしれない．
わが国の現状と当院の報告
欧米に比べ HBOC の診療体制に後れをとってい たアジアであったが，韓国では 2007 年 5 月より KOHBRAstudy が韓国乳癌学会の指導のもと多施 設共同研究にて行われている．研究は国費でまかな われ，35 施設が参加し，2010 年 5 月までの 3 年間 で 2250 人が参加した9）．韓国における HBOC デー タベースの確率，変異率，創始者変異遺伝子の同定 を行い，現在 KOHBRAstudy2 による研究が行われ ている．わが国では，韓国より少し遅れ 2010 年 7 月に中村を班長とする日本乳癌学会班研究「わが国 における遺伝性乳がん・卵巣がん（BRCA 陽性患 者）および未発症陽性者への対策に関する研究」が 行われ，わが国での HBOC（未発生保因者を含む）
図 6 図 5 80 人 69 家系の BRCA 遺伝学的検査結果
遺伝学的検査実施時年齢：23～74 歳（中央値 44，平均値 46.5）
実施理由：発端者 68 人，発端者家族 12 人
カウンセリング・診療・検診体制の調査と討議，
保険適応を視野に入れた先進医療の計画，日本人 データベースの構築等を行った．現在この研究は HBOCnet （http://hbocnet.com/index.html） に引き 継がれ，当院はその中心的な役割を担っている．
2010 年 6 月 当 院 ブ レ ス ト セ ン タ ー 開 設 以 来，
2013 年 3 月までに 80 人 69 家系の BRCA 遺伝学的 検査を施行している．検査実施時年齢は 23 ～ 74 歳
（中央値 44 歳）であり，発端者が 68 人，発端者家 族が 12 人であった．検査の結果陽性者は BRCA1 変異陽性が 21 人，BRCA2 変異陽性が 4 人で，こ のうち未発症保因者（発端者家族）は 6 人で全て BRCA1 変異陽性群であった．4 人が発端者の妹で あり年齢は 30 代から 40 代であった．1 人は発端者 の父親（70 代）で，もう 1 人は発端者の弟（40 代）
であった．未発生保因者に対し十分なカウンセリン グの元，NCCN ガイドラインを参考とした積極的 な検診を推奨している．しかし，診療・検査ともに 自己負担であり，検診コンプライアンスを維持する のが課題となっている．当院ではこのような未発生 保因者に対し，専門外来として遺伝性乳がん外来
（仮名称）を設立し，パンフレット（案）を作成（図 6）し来院を促すことを検討している．
わが国での HBOC に対する取り組みはまだ始 まって間もないが，当院は今後も，患者への正しい 情報提供（カウンセリング），家族歴 update を含 むデータベースの蓄積，検診機関を含む各医療従事 者との協力体制の確立と啓蒙活動，MRI 検診を含 む保険診療の導入，手術・薬物療法の個別化治療の 開発，そして未発生保因者を含むスクリーニング体 制の整備を行い，わが国の HBOC 診療の更なる向 上に貢献していく予定である．
文 献
1） 中村清吾編著．遺伝性乳がん・卵巣がんの基礎 と臨床．東京: 篠原出版新社; 2012．
2） Robson ME, Storm CD, Weitzel J, et al. Ameri- can Society of Clinical Oncolgy policy state- ment update: genetic and genomic testing for cancer susceptibility. J Clin Oncol. 2010;28:893︲
901.
3） National Comprehensive Cancer Network.
NCCN clinical practice guidelines in oncology, genetic/familial high-risk assessment : breast and ovarian, version 4, 2013 HBOC syndrome management. （accessed 2014 Feb 13）http://
www.nccn.org/professionals/physician_
gls/pdf/genetics_screening.pdf
4） Saslow D, Boetes C, Burke W, et al. American Cancer Society guidelines for breast screening with MRI as an adjunct to mammography. CA Cancer J Clin. 2007;57:75︲89.
5） Kuhl C, Weigel S, Schrading S, et al. Prospec- tive multicenter cohort study to refine man- agement recommendations for women at ele- vated familial risk of breast cancer: the EVA trial. J Clin Oncol. 2010;28:1450︲1457.
6） Warner E, Hill K, Causer P, et al. Prospective study of breast cancer incidence in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation under sur- veillance with and without magnetic resonance imaging. J Clin Oncol. 2011;29:1664︲1669.
7） Pijpe A, Andrieu N, Easton DF, et al. Exposure to diagnostic radiation and risk of breast can- cer among carriers of BRCA1/2 mutations: ret- rospective cohort study （GENE-RAD-RISK）.
BMJ （Internet）. 2012;345:e5660. （accessed 2014 Feb 13）http://www.bmj.com/content/345/
bmj.e5660.pdf%2Bhtml
8） 日本乳癌検診学会乳癌 MRI 健診検討委員会編．
乳がん発症ハイリスクグループに対する乳房 MRI スクリーニングに関するガイドライン ver.
1.0．東京: 日本乳癌検診学会; 2012．
9） Son BH, Ahn SH, Kim SW, et al. Prevalence of BRCA1 and BRCA2 mutations in non-familial breast cancer patients with high risks in Ko- rea : the Korean Hereditary Breast Cancer
（KOHBRA） Study. Breast Cancer Res Treat.
2012;133:1143︲1152.
