データセミナー精神科

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消化器癌 Reference book

～大腸癌編～

愛知県病院薬剤師会専門薬剤師教育委員会がん部会ツール作成チーム 2017.12.3改

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Copyright © 2018 APSHP All Rights Reserved 愛知県病院薬剤師会がん部会（以下”当部会”と言います）は、本資料の内容に関して細心の注意を払っていますが、あらゆる点で将来にわたる正確性や完全性を保証するものではありません。また、がん薬物療法に関する情報には、全ての個人に一様に当てはまるわけではない個別性の高い情報が数多く含まれています。本資料の利用並びにその情報に基づく判断においては、上記特性を十分理解した上で、利用者の責任において行ってください。免責事項利用者が本資料の情報を用いて行うことにより、何らかの不利益を被ることがあったとしても、当部会は一切の責任を負うものではありません。本資料は、予告なしに内容を変更または削除する場合がありますので、あらかじめご了承ください。その他本資料の内容、テキスト、画像等の無断転載を禁止します。本資料作成にあたって各企業からは資材情報の提供のみであり、その他の利益相反はありません。

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目次①

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総論

◆ 大腸癌の疫学と特徴 ◆ 大腸癌の分類

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早期大腸癌の治療

◆ 内視鏡治療

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化学療法

◆ 術後補助化学療法 ◆ 切除不能・進行大腸癌に対する化学療法 ⚫ レジメン選択のアルゴリズム ⚫ 一次療法の各種レジメン ⚫ 二次療法の各種レジメン ⚫ 三次療法以降の各種レジメン

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MSI・MMR

4-5 6-8 9-11 12-35 37-39 41-65 66-81 82-91 92-94

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目次②

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参考

◆ 術後補助化学療法分子標的薬の併用試験 ◆ レジメン選択に関する臨床試験 ◆ L-OHPによる副作用と対策 ◆ CPT-11の代謝と副作用 ◆ 手足症候群 ◆ 血管新生阻害薬 ◆ 抗EGFR薬 ◆ フッ化ピリミジン系薬の代謝と作用機序 ◆ 腎障害時における投与量

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索引

◆ 臨床試験一覧 95-101 102-113 114-131 132-137 138-142 143-147 148-162 169-172 163-168 173-176

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疫学

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大腸癌の死亡率は女性では第1位、男性では肺癌、胃癌、肝

癌についで第4位となっている

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大腸癌の死亡率（人口10万人に対する割合）は昭和33

（1958）年には男性5.1、女性5.3であったが、平成25（2013）年

には男性42.2、女性33.9にまで増加している

◼

年齢別階級別死亡率は、男女ともに60歳以降で増加している

[国立がん研究センターがん情報サービス「がん登録・統計」] 部位別死亡率年次推移［全年齢］年齢階級別大腸癌死亡率 (2013年) 人口１０万人対人口１０万人対年齢階級

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大腸癌の特徴

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リスク因子

◆ 肥満 ◆ 肉の摂取（牛肉・豚肉などの赤身肉、ハム・ソーセージ・ベーコンなどの加工肉） ◆ 野菜や果物を摂取しない

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症状

◆ 右側の大腸癌：大きくなるまで症状が出にくく、腫瘤として見つかることが多く、慢性的な出血による貧血も見られる ◆ 左側の大腸癌：出血（下血、粘血便）、便秘・下痢、便が細くなるなどの症状を契機に診断されることが多い

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大腸癌検診

◆ 便潜血検査（40歳以上の男性・女性） ◆ 注腸X線検査 ◆ 大腸内視鏡検査（CF）盲腸横行結腸直腸上行結腸下行結腸虫垂 S状結腸日本人は特に S状結腸・直腸に好発 [国立がん研究センターがん情報サービス「大腸がん」]

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大腸癌の分類

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T-原発腫瘍の壁深達度

大腸癌取扱い規約第7版大腸癌取扱い規約第8版 UICC TNM分類第7版粘膜内まで M Tis 粘膜下層まで SM T1a (浸潤1000μm未満) T1 T1b (浸潤1000μm以上) 筋層内まで MP T2 筋層を越える SS T3 漿膜を越える SE T4a 他臓器に浸潤 Si T4b ［大腸癌取扱い規約第8版, 金原出版(株), 2013.7.5］［TNM悪性腫瘍の分類第7版日本語版, 金原出版(株), 2010.9.20］

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大腸癌の分類

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N-リンパ節転移

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M-遠隔転移

大腸癌取扱い規約第7版大腸癌取扱い規約第8版 UICC TNM分類第7版 1 臓器に遠隔転移 _{腹膜転移、肝転移、} 肝以外に分けて分類 M1a 2 臓器以上に遠隔転移 M1b 大腸癌取扱い規約第7版大腸癌取扱い規約第8版 UICC TNM分類第7版 1-3個の所属リンパ節転移 N1 N1a(1個) N1b（2-3個） N1c （Tumor Deposits） 4個以上の所属リンパ節転移 N2 N2a(4-6個) N2b(7個以上) 主リンパ節に転移 (下部直腸癌は側方リンパ節) N3 －［大腸癌取扱い規約第8版, 金原出版(株), 2013.7.5］［TNM悪性腫瘍の分類第7版日本語版, 金原出版(株), 2010.9.20］

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進行度分類

大腸癌の分類

UICC TNM分類第7版 N0 N1 N2 N1a N1b N1c N2a N2b Tis 0 －

T1 Ⅰ ⅢA ⅢA ⅢA ⅢA ⅢB

T2 Ⅰ ⅢA ⅢA ⅢA ⅢB ⅢB

T3 ⅡA ⅢB ⅢB ⅢB ⅢB ⅢC

T4a ⅡB ⅢB ⅢB ⅢB ⅢC ⅢC

T4b ⅢC ⅢC ⅢC ⅢC ⅢC ⅢC

M1a ⅣA ⅣA ⅣA ⅣA ⅣA ⅣA

M1b ⅣB ⅣB ⅣB ⅣB ⅣB ⅣB 大腸癌取扱い規約第8版 M0 M１ N0 N1 N2/N3 Any N Tis 0 － T1a,T1b,T2 Ⅰ Ⅲa Ⅲb Ⅳ T3,T4a,T4b Ⅱ ［大腸癌取扱い規約第8版, 金原出版(株), 2013.7.5］［TNM悪性腫瘍の分類第7版日本語版, 金原出版(株), 2010.9.20］

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Copyright © 2018 APSHP All Rights Reserved 愛知県病院薬剤師会がん部会 ⚫ 内視鏡治療は大腸の病巣部を切除し、切除組織を回収する方法である ⚫ 治療法にはポリペクトミー、内視鏡的粘膜切除術（EMR:endoscopic mucosal resection）、内視鏡的粘膜下層剥離術（ESD:endoscopic submucosal dissection）がある［大腸癌治療ガイドライン医師用2016年版, 金原出版(株), 2016.11.22, 12-14］

早期大腸癌に対する内視鏡治療

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適応の原則

リンパ節転移の可能性がほとんどなく、腫瘍が一括切除できる大きさと部位にある

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内視鏡的摘除の適応基準

1) 粘膜内癌、粘膜下層への軽度浸潤癌 2) 大きさは問わない＊ 3) 肉眼型は問わない＊合併症（穿孔）の可能性が高いので、現時点では径2～5ｃｍまでの病変が保険適応となっている 10 目次：目次：治療方針を選べます ---１１（ ※）解説画面へ移動します関連リンクトップページへ Stage 0～～Stage ⅢⅢ 大腸癌の治療方針大腸癌の治療方針 1））内視鏡治療内視鏡治療〔〔 cTis（（ M）癌または）癌またはcT1（（ SM）癌の治療方針〕）癌の治療方針〕 2））手術治療手術治療〔〔 cStage 0～～cStage ⅢⅢ 大腸癌の手術治療方針〕大腸癌の手術治療方針〕〔cTis（M）癌またはcT1（SM）癌の治療方針〕

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早期大腸癌に対する内視鏡治療

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ポリペクトミー

⚫ 大きさが2cm未満の腫瘍に対して行われる ⚫ 外来で可能

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内視鏡的粘膜切除術（EMR）

⚫ 平らな形をした、大きさが2cm未満の腫瘍に対して行われる ⚫ 腫瘍の下側に生理食塩水を注入し、盛り上がった腫瘍を周りの粘膜とともにスネアで焼き切る

◼

内視鏡的粘膜下層剥離術（ESD）

⚫ 腫瘍の下側に薬液を注入しながら、腫瘍を電気メスで薄く剥ぎ取る方法 ⚫ 2～5cmの腫瘍を一度に切り取った場合に保険適応となる ⚫ 数日間の入院が必要となる [大腸がんのことがよくわかる大腸がん情報サイト内視鏡治療とは, ヤクルト本社（株）]

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術後補助化学療法①

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LV/5FU

◆ NSABP-C04試験 ◆ INT-0089試験 ◆ IMPACT試験

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FOLFOX

◆ MOSAIC試験

◼

UFT

◆ NSAS-CC試験

◼

LV/UFT

◆ NSABP-C06試験 ◆ JFMC33-0502試験

◼

Capecitabine

◆ X-ACT試験

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Capecitabine+RT

(術前補助化学放射線療法） ◆ NSABP-R04試験［N Engl J Med, 2004, 350, 2343-2351.］［J Clin Oncol, 1999, 17, 3553-3559.］［N Engl J Med, 2005, 352, 2696-704.］［J Clin Oncol, 2005, 23, 8671-8678.］［Lancet, 1995, 345, 939-944.］［J Clin Oncol, 2006, 24, 2059-2064.］［J Clin Oncol, 2009, 27, 3109-3116.］［Cancer Chemother Pharmacol, 2011, 67, 587-596.］

［Ann Oncol, 2015, 26, 2274-2280.］

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術後補助化学療法②

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XELOX・CapeOX

◆ NO16968試験（XELOXA試験）

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S1

◆ ACTS-CC試験 ◆ ACTS-RC試験

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FOLFOX+Bmab

◆ NSABP-C08試験 ◆ AVANT試験

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Capecitabine+Bmab

◆ QUASAR2試験

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FOLFOX+Cmab

◆ N0147試験 ◆ PETACC-8試験［J Clin Oncol, 2011, 29, 1465-1471.］［Ann Oncol, 2016, 27, 1266-1272.］ [Br J Cancer, 2012, 106, 1268-1273.］［Ann Oncol, 2014, 25, 1743-1749.] ［J Clin Oncol, 2011, 29, 11-16.］［Ann Oncol, 2015, 26, 2274–2280.］［Lancet Oncol, 2016, 17, 1543-1557.］［JAMA, 2012, 307, 1383-93.］［Ann Oncol, 2017, 28, 824-830.］分子標的薬の併用効果は認められなかった（各臨床試験は参考に収載）

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mFOLFOX6療法

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投与量・投与スケジュール

1 14 (days) L-OHP 85 mg/m2 _2hr 5-FU bolus 400 mg/m2 5-FU c.i 2,400 mg/m2 _46hr l-LV 200 mg/m2 _2hr

◼

メリット

◆ 内服薬がない(服薬コンプライアンスに影響されない） ◆ インフューザーポンプを使用することで、外来治療が可能である

◼

デメリット

◆ CV port造設が必要(合併症のリスクがあり、管理が必要) ◆ 2週間に1回、来院が必要 ◆ インフュージョンポンプはディスポーザブルであり、コストがかかる［Baxter社パンフレット］ 5-FU c.i では、 Baxter Infusor SV2.5® _などを使用し投与 c.i：continuous infusion (持続静注）

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MOSAIC試験

[J Clin Oncol, 2009, 27, 3109-3116.] ※[N Engl J Med, 2004, 350, 2343-2351.]

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FOLFOX4 vs LV5FU2 as Adjuvant

for StageⅡ/Ⅲ結腸癌

（無作為化比較第Ⅲ相試験）

◼

有効性

◆ OS(6年)：78.5% vs 76.0% (p=0.046) ◆ DFS(5年)：73.3% vs 67.4% (p=0.003)

◼

副作用

※ _{全Grade (Grade3以上)} ◆ 知覚異常：92.0% (12.4%) vs 15.6% (0.2%) ◆ 好中球減少：78.9% (41.1%) vs 39.9% (4.7%) ◆ 血小板減少：77.4% (1.7%) vs 19.0% (0.4%) ◆ 貧血：75.6% (0.8%) vs 66.9% (0.3%) ◆ 悪心：73.7% (5.1%) vs 61.1% (1.8%) ◆ 下痢：56.3% (10.8%) vs 48.4% (6.6%) LV5FU2に対するFOLFOXの優越性が示された ◆ OS ◆ OS

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用量(mg/m2₎ _L-OHP _l-LV _{5-FU bolus} _{5-FU infusion}

全量 85 200 400 2,400 1段階減量 65 200 300 2,000 2段階減量 50 200 200 1,600 Grade 7日以内で持続 8日以上持続当該サイクル中に消失せず Grade2 減量なし減量なし 1段階減量 Grade3 減量なし 1段階減量中止 Grade4 中止中止中止

◼

投与量

［mFOLFOX6法 XELOX法投与基準・減量基準(ポケット版), (株)ヤクルト本社, 2014.11］

mFOLFOX6療法：投与・減量基準

◼

減量基準（末梢神経症状）

項目基準値好中球数 ≧1,500/mm3 血小板数 ≧75,000/mm3

◼

投与基準

項目基準値好中球数＞500/mm3 血小板数＞25,000/mm3

◼

減量基準（血液毒性）

＊Grade3以上の悪心・嘔吐・下痢・疲労も1段階減少

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UFT（ユーエフティ

®

_）療法

◼

投与量・投与スケジュール

［ユーエフティ®_{配合カプセル添付文書第18版, 大鵬薬品工業(株), 2015.4］} UFT 300-600mg/day 分2-3 販売名 1日量（通常）: テガフール300～600mg相当量ユーエフティ配合カプセルT100 3～6カプセルユーエフティE配合顆粒T100 0.5g分包 1.5～3.0g ユーエフティE配合顆粒T150 0.75g分包ユーエフティE配合顆粒T200 1.0g分包 1 (days) 〔製剤換算表〕 ※骨髄抑制等の重篤な副作用が起こることがあるので、定期的(特に投与開始から2ヵ月間は2週間に1回以上)に臨床検査(血液検査、肝機能・腎機能検査等)を行い、患者状態を十分観察する

◼

メリット

◆ 頻繁に通院する必要がない ◆ 経口薬のみで、注射による痛みがない

◼

デメリット

◆ 消化管吸収に個人差があるため、効果や副作用の予測が難しい ◆ 服薬アドヒアランスの不良により効果や副作用に影響がでる

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NSAS-CC試験

［Cancer Chemother Pharmacol, 2011, 67, 587-596.］

StageⅢ直腸癌患者の術後補助療法として､UFT 投与の手術単独に対する優越性が示された

◼

UFT vs OPE単独 as Adjuvant for StageⅢ直腸癌

（オープンラベル無作為化比較第Ⅲ相試験）

◼

有効性

◆ DFS（5年）：68.9% vs 56.3%（p=0.033） ◆ OS：85.3% vs 72.1%（p=0.034）

◼

副作用

◆ 総ビリルビン上昇：9.0% (0.0%) vs 0.8% (0.0%) ◆ ALT：2.2% (0.0%) vs 0.8% (0.0%) ◆ AST：2.2% (0.0%) vs 0.0% (0.0%) ◆ 食欲不振：1.5% (-%) vs 0.7% (-%) ◆ 発疹：1.5% (0.0%) vs 0.0% (0.0%) ◆ 下痢：0.7% (0.7%） vs 0.0% (0.7%） ◆ 嘔気・嘔吐：0.7% (-%) vs 0.7% (-%) ◆ 疲労：0.7 % (0.0%) vs 0.0% (0.0%)

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LV/UFT（ユーゼル

®

_{/ユーエフティ}

®

_）療法

◼

投与量・投与スケジュール

UFT 300 mg/m2_/day 1 28 35 LV 75 mg/day _7日休薬（day) 300mg/m2_{を食事前後1時間を避けて} 約8時間ごとに1日3回経口投与（食事の影響を受けるため）＜UFT 1日投与スケジュールの参考＞体表面積 (m2_{) UFT （㎎/日）午前 (mg) 午後 (mg) 夜間 (mg)} ＜1.17 300 100 100 100 1.17～1.49 400 200 100 100 1.50～1.83 500 200 200 100 ＞1.83 600 200 200 200 ※日本での承認用量：LV 75mg/day、UFT 300～600mg/day ◆ 術後補助化学療法：5サイクル ◼ メリット ◆ 経口薬のみのため、注射による痛みはない ◼ デメリット ◆ 用法用量が煩雑であり、服薬アドヒアランスが低下しやすい［ユーエフティ®_{配合カプセル添付文書第18版, 大鵬薬品工業(株), 2015.4］}

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NSABP-C06試験

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LV/UFT vs LV/5FU as Adjuvant for StageⅡ/Ⅲ結腸癌

◼

有効性

◆ OS(5年)：78.5% vs 78.7% (p=0.45) ◆ DFS（5年）：67.0% vs 68.2% (p=0.96) ［J Clin Oncol, 2006, 24, 2059-2064.］

◼

副作用

全Grade （Grade3以上） ◆ 下痢：74.8% (29.4%) vs 79.1% (28.5%) ◆ 嘔気： 54.3% (7.1%) vs 65.0% (7.4%) ◆ 嘔吐： 27.6% (4.3%) vs 30.7% (6.7%) ◆ 口内炎：26.4% (1.3%) vs 24.1% (0.5%) ◆ 皮膚障害：21.5% (1.3%) vs 11.5% (0.5%) ◆ 顆粒球減少：20.2% (1.3%) vs 22.4% (0.7%) ◆ 白血球減少：16.8%（0.0%） vs 22.4% (0.7%) ◆ 脱毛： 15.0% (0.0%) vs 15.0% (7.4%) LV/UFTの有効性はLV/5FUと同等であり、忍容性も良好であった

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JFMC33-0502試験

LV/UFT18カ月投与の6カ月投与に対する優越性は示されなかった［Ann Oncol, 2015, 26, 2274–2280.］

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LV/UFT 18ヶ月

（5日連日2日休薬15サイクル）

vs 6ヶ月

（28日連日7日休薬5サイクル）

as Adjuvant for StageⅡB/Ⅲ大腸癌

（国内無作為化比較第Ⅲ相試験）

◼

有効性

◆ OS（5年）：84.5% vs 84.9%（p=0.73） ◆ DFS（5年）：68.9% vs 68.8%（p=0.98）

◼

副作用

全Grade （Grade3以上） 11-15c vs 1-5c ◆ Hb減少：17.7% (0.0%) vs 26.1% (0.4%) ◆ T-Bil上昇： 28.8% (0.0%) vs 24.2% (0.8%) ◆ ALT上昇：12.9% (0.6%) vs 22.2% (1.9%) ◆ AST上昇：14.7% (0.6%) vs 20.5% (1.9%) ◆ 食欲不振：4.8% (0.0%) vs 18.6% (1.5%) ◆ 疲労：6.6% (0.0%) vs 16.7% (1.3%) ◆ 下痢：6.6% (0.0%) vs 14.8% (2.4%) ◆ WBC減少：12.9% (0.6%) vs 13.3% (0.4%) ◆ DFS ◆ DFS

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Capecitabine（ゼローダ

®

_{）±RT療法}

◼

投与量・投与スケジュール

【結腸・直腸癌における術後補助化学療法（B法）】…ゼローダ

®

_単剤

【直腸癌における術後補助化学療法（D法）】…放射線(RT)と併用

Capecitabine 2,500 mg/day 1 14 21 (days) 1日2回朝・夕食後 Capecitabine 1,650 mg/day 1 5 7 (days) 1日2回朝・夕食後 RT 2 3 4 RT：臨床試験では、1.8Gy/回/day、週5日間を5週（45Gyを25分割） +ブースト照射5.4～10.8Gy（3～6分割）が用いられた［ゼローダ®_{適正使用ガイド, 中外製薬（株）, 2016.8］} 体表面積 1日用量 1.33m2_未満 _{3,000mg (10錠)} 1.33m2_以上1.57m2_未満 _{3,600mg (12錠)} 1.57m2_以上1.61m2_未満 _{4,200mg (14錠)} 1.61m2_以上 _{4,800mg (16錠)} 体表面積 1日用量 1.31m2_未満 _{1,800mg (6錠)} 1.31m2_以上1.64m2_未満 _{2,400mg (8錠)} 1.64m2_以上 _{3,000mg (10錠)} 7日休薬 2日休薬

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Capecitabine±RT療法：投与・減量基準

【結腸・直腸癌における術後補助化学療法（B法）】

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減量時の1回投与量

【直腸癌における術後補助化学療法（D法）】

※RＴ併用で実施された臨床試験の休薬・減量・再開基準は明らかにされていない体表面積初回投与量減量段階1 減量段階2 1.13㎡未満 1500mg （5錠） 900mg （3錠） 600mg （2錠） 1.13㎡以上1.21㎡未満 1200mg （4錠） 1.21㎡以上1.33㎡未満 900mg （3錠） 1.33㎡以上1.45㎡未満 _1800mg （6錠） 1.45㎡以上1.57㎡未満 1500mg （5錠） 1.57㎡以上1.69㎡未満 2100mg （7錠） 1.69㎡以上1.77㎡未満 1200mg （4錠） 1.77㎡以上1.81㎡未満 _1800mg （6錠） 1.81㎡以上 2400mg （8錠）グレード1:休薬・減量不要。慎重に経過観察、投与継続グレード2: ○グレード2の発現は1回目→グレードD-1に軽快するまで休薬。回復後、休薬前の容量で治療再開 ○グレード2の発現は1回目ではない→グレードD-1に軽快するまで休薬。回復後、1段階減量して（※）治療再開。 ※3段階以上の減量は不可。その場合、投与中止。グレード3:グレード2の発現が1回目ではない場合と同様。グレード4:投与中止（※）。再投与不可。 ※治療継続が患者にとって望ましいと判断された場合はグレードD-1に軽快後、減量段階2で治療再開。今、発現している副作用のグレードは？［ゼローダ®_{適正使用ガイド, 中外製薬（株）, 2016.8］}

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X-ACT試験（M66001試験）

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Capecitabine vs bolus LV/5FU as Adjuvant for StageⅢ結腸癌

（無作為化第Ⅲ相試験）

◼

有効性

◆ DFS(5年)：60.8% vs 56.7% (p<0.0001)

◼

副作用

全Grade （Grade3以上） ◆ 下痢：46% (11%) vs 64% (13%) ◆ 悪心・嘔吐： 36% (3%) vs 51% (3%) ◆ 口内炎： 22% (2%) vs 60% (14%) ◆ 手足症候群： 60% (17%) vs 9% (1%未満) ◆ 下痢：46% (11%) vs 64% (13%) ◆ 疲労感・無力感：23% (1%) vs 23% (2%) ◆ 好中球減少：32% (2%) vs 63% (26%) ◆ 脱毛：6% (0%) vs 22% (1%未満) ◆ 高ビリルビン血症：50% (20%) vs 20% (6%)

bolus LV/5FUに対して

Capecitabine単独の

非劣性が示された

［Ann Oncol, 2012, 23, 1190-1197.］

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NSABP-R04試験

◼

CAP+RT vs 5-FU+RT vs XELOX+RT vs FOX+RT

as Neoadjuvant for StageⅡ/Ⅲ直腸癌

（無作為化第Ⅲ相試験）

◼

有効性

◆ 局所再発率(3年)：11.2% vs 11.8% (p=0.98)

◼

副作用

Grade3以上 ◆ 下痢： 6.9% vs 6.9% ◆ 肛門痛：3.4% vs 3.2% ◆ 放射性皮膚炎：2.5% vs 2.5% ◆ 疲労：2.2% vs 1.3% ◆ 末梢神経障害：2.2% vs 0.6% ◆ 脱水：2.2% vs 0.3%

［J Natl Cancer Inst, 2015, 107, djv248］

CAP+RTは5FU+RTと同等の有効性を示した（国内臨床試験

はなく、海外臨床試験に基づき、公知申請により承認された）

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XELOX・CapeOX（ゼローダ

®

_{+L-OHP）療法}

◼

投与量・投与スケジュール

CAP 2,000 mg/m2_/day 1 14 21(days) L-OHP 130 mg/m2 _2hr

【他の抗悪性腫瘍剤との併用（C法）】

体表面積初回投与量減量段階1 減量段階2 1.36m2_未満 _{1200mg（4錠）} 900mg（3錠） 600mg（2錠） 1.36m2_以上1.41m2_未満 1500mg（5錠） 1.41m2_以上1.51m2_未満 1200mg（4錠） 1.51m2_以上1.66m2_未満 900mg（3錠） 1.66m2_以上1.81m2_未満 1800mg（6錠） 1.81m2_以上1.96m2_未満 1500mg（5錠） 1.96m2_以上2.11m2_未満 2100mg（7錠） 2.11m2_以上 _{1200mg（4錠）} 7日休薬 ◼ メリット ◆ 末梢からの投与可能 ◆ StageⅢのハイリスク患者に対してDFS・OSの延長が期待できる ◼ デメリット ◆ 血管痛を起こしやすい［ゼローダ®_{適正使用ガイド, 中外製薬（株）, 2016.8］}

(29)

XELOXA試験（NO16968試験）

◼

XELOX・CapeOX vs LV/5FU as Adjuvant for StageⅢ結腸癌

◼

有効性

◆ DFS(3年)：70.9% vs 66.5% (p=0.0045)

◼

副作用

全Grade （Grade3以上） ◆ 神経毒性：78% (11%) vs 7% (1<%) ◆ 悪心： 66% (5%) vs 57% (4%) ◆ 下痢： 60% (19%) vs 72% (20%) ◆ 嘔吐： 43% (6%) vs 25% (3%) ◆ 疲労：35% (-%) vs 34% (-%) ◆ 好中球減少：27% (9%) vs 28% (16%)

5-FU/LV療法に対してXELOX療法の優越性が示された

［J Clin Oncol, 2011, 29, 1465-1471.］ ◆ DFS

(30)

XELOX・CapeOX療法：休薬・減量・再開基準

＜2コース目以降の投与開始基準＞

Grade 発現回数 Capecitabine投与量 L-OHP投与量

Grade3 1 1段階減量 1段階減量(100 mg/㎡)

2 2段階減量 2段階減量(85 mg/㎡)

Grade4 1 中止もしくは2段階減量※ _{中止もしくは2段階減量}※

◼

血液毒性

※治療継続が患者の利益に最善であると判断された場合

CTCAE ver.4.0 Grade1 Grade2 Grade3 Grade4 白血球数/mm3 _＜LLN-3,000 _{＜3,000-2,000} _{＜2,000-1,000} _＜1,000 好中球数/mm3 _＜LLN-1,500 _{＜1,500-1,000} _＜1,000-500 _＜500 血小板数/mm3 _{＜LLN-75,000} _{＜75,000-50,000} _{＜50,000-25,000} _＜25,000 LLN：基準範囲下限基準値好中球数/mm3 _{1,500 以上} 血小板数/mm3 _{75,000 以上} ◆ Grade3以上で休薬 ◆ Grade1以下に軽快後、以下の投与基準に従って投与再開［ゼローダ®_{適正使用ガイド, 中外製薬（株）, 2016.8］}

(31)

XELOX・CapeOX療法：休薬・減量・再開基準

Grade 発現回数 Capecitabine投与量 L-OHP投与量

Grade2 2 1段階減量変更なし 3 2段階減量変更なし Grade3 1 1段階減量 1段階減量(100 mg/㎡) 2 2段階減量 2段階減量(85 mg/㎡) Grade4 1 中止もしくは2段階減量※ _{中止もしくは2段階減量}※ ◼ 非血液毒性 ◆ 治療継続が患者の利益に最善であると判断された場合 ◆ 各コースの投与開始前に副作用のいずれかがGrade2以上であれば休薬する ◆ Grade1以下に軽快後、以下の投与基準に従って投与再開する Grade 持続期間7日以内持続期間8日以上当該サイクル中に消失せず Grade2 変更なし変更なし 1段階減量 Grade3 変更なし 1段階減量中止 Grade4 中止中止中止 ◼ 末梢神経障害 ※急性の咽頭喉頭感覚異常：点滴時間を2時間→6時間に延長［mFOLFOX6法 XELOX法投与基準・減量基準(ポケット版), (株)ヤクルト本社, 2014.11］［ゼローダ®_{適正使用ガイド, 中外製薬（株）, 2016.8］}

(32)

Capecitabineによる手足症候群の重症度

Grade 臨床領域機能領域（参考）判定基準にない具体的症状例 1 しびれ、皮膚知覚過敏、ヒリヒリ、チクチク感、無痛性腫脹、無痛性紅斑、色素沈着、爪の変形日常生活に制限を受けることのない症状（対処の必要のないもの）皮膚、爪の色素沈着、爪の変形（対処の必要なもの）皮膚の硬化感 2 腫脹を伴う有痛性皮膚紅斑、爪甲の高度な変形脱落日常生活に制限を受ける症状爪症状（脱落等、痛みを伴うもの） 3 湿性痂皮落屑、水疱、潰瘍、強い痛み日常生活を遂行できない症状爪症状（機能障害あり）該当する症状のGradeが両基準（臨床領域、機能領域）で一致しない場合は、より適切と判断できる Gradeを採用する。この基準は手足症候群判定のみに採用され、他の皮膚症状、他部位の皮膚の評価には用いない。 Blimの分類［ゼローダ®_{適正使用ガイド, 中外製薬（株）, 2016.8］}

(33)

S1療法（ティーエスワン

®

_）

◼

投与量・投与スケジュール

［ティーエスワン®_{総合情報サイト, 大鵬薬品工業（株）］} S1 80 mg/m2_/day 1 28 42 (days) 1日2回朝・夕食後体表面積 1回投与量 1.25m2_未満 _40mg/回 1.25m2_以上1.5m2_未満 _50mg/回 1.5m2_以上 _60mg/回

◼

投与上の注意（眼症状）

◆ 副作用として流涙、角膜障害、鼻涙管狭窄など眼症状を起こすことがある ◆ 軽症例では、防腐剤非添加の人工涙液（ソフトサンティア®など）で洗い流す 14日休薬

◼

メリット

◆ 経口薬のみのため、注射による痛みはない

◼

デメリット

◆ 空腹時では、抗腫瘍効果が減弱する ◆ 服薬アドヒアランスの不良により効果や副作用に影響がでる

(34)

ACTS-CC試験

結腸癌の術後でS1のLV/UFT に対する非劣性が示された

[Br J Cancer, 2012, 106, 1268-1273.］

◼

S1 vs LV/UFT as Adjuvant for StageⅢ

結腸癌

◼

有効性

◆ DFS(3年)：75.5% vs 72.5%（p<0.001）

◼

副作用

全Grade （Grade3以上） ◆ Hb減少：32.5% (0.9%) vs 26.6% (0.1%) ◆ 食欲不振：32.0% (4.9%) vs 25.0% (3.5%) ◆ 疲労：27.5% (2.4%) vs 24.9% (1.5%) ◆ 色素沈着過多：26.6% (-%) vs 12.7% (-%) ◆ 高T-Bil血症: 25.8% (1.2%) vs 23.1% (1.5%) ◆ 下痢：23.4% (4.4%) vs 23.8% (5.5%) ◆ 嘔気：22.0% （1.6%) vs 19.0% (1.2%) ◆ 口内炎：19.3% (1.2%) vs 13.8% (0.4%) ◆ 白血球減少：18.0% (0.7%) vs 12.4% (0.4%) ◆ AST上昇：15.1% (0.8%) vs 20.3% (2.1%) ◆ ALT上昇：13.2% (1.1%) vs 21.4% (3.3%) ［Ann Oncol, 2014, 25, 1743-11749.] ◆ DFS ◆ DFS

(35)

ACTS-RC試験（JFMC35-C1試験）

［Ann Oncol, 2016, 27, 1266-1272.］

◼

S1 vs UFT as Adjuvant for StageⅡ/Ⅲ

直腸癌

◼

有効性

◆ OS(5年)：82.0% vs 80.2% (p=0.5365) ◆ RFS(5年)：66.4% vs 61.7% (p=0.0165)

◼

副作用

全Grade （Grade3以上） ◆ Hb減少：37.9% (1.3%) vs 29.2% (1.3%) ◆ T-Bil上昇：37.0% (1.3%) vs 37.2% (1.0%) ◆ 色素沈着過多：28.5% (0.0%) vs 10.0% (0.0%) ◆ 食欲不振：27.7% (2.6%) vs 18.8% (1.0%) ◆ 白血球減少：24.3% (0.6%) vs 19.6% (0.6%) ◆ 血小板減少：23.4% (0.9%) vs 18.4% (0.0%) ◆ AST上昇：22.3% (0.9%) vs 22.1% (1.5%) ◆ ALT上昇：19.8% (0.9%) vs 24.6% (2.3%) ◆ 倦怠感：19.6% (2.1%) vs 15.2% (0.6%) ◆ 下痢：18.5% (2.6%) vs 14.4% (2.3%) ◆ OS ◆ RFS 直腸癌の術後でS1(1年)のUFT に対する優越性が示された

(36)

S1療法：投与・減量基準

項目休薬・減量を考慮する値・症状など白血球 2,000/mm3_{未満 (Grade3以上)} 好中球 1,000/mm3_{未満 (Grade3以上)} 血小板 75,000/mm3_{未満 (Grade2以上)} 総ビリルビン ULN(基準範囲上限)×1.5倍以上(2mg/dL以上) AST・ALT ULN(基準範囲上限)×2.5倍以上(Grage2以上)

下痢 Base lineと比べて4回/日以上の増加；静脈内輸液を要する (Grade2以上)

口内炎【診察所見】斑状潰瘍又は偽膜 (Grade2) 【機能/症状】症状があるが、食べやすく加工した食事を摂取し嚥下することができる悪心著名な体重減少、脱水又は栄養失調を伴わない経口摂取量の減少；＜24時間の静脈内輸液を要する (Grade2以上) 嘔吐 24ｈｒに2エピソード以上の嘔吐；静脈内輸液又はTPNを要する(Grade2以上) 食欲不振著名な体重減少や栄養失調を伴わない摂取量の変化；経口栄養剤による補充を要する (Grade2以上) ［ティーエスワン®_{総合情報サイト, 大鵬薬品工業（株）］}

(37)

切除不能進行・再発大腸癌

に対する化学療法

(38)

レジメン選択のアルゴリズム

大腸癌治療ガイドライン2016

（大腸癌研究会）

(39)

切除不能再発・進行癌に対する化学療法

FOLFOX/CepeOX/SOX + Bmab FOLFIRI + Bmab FOLFIRI/IRIS/IRI + Bmab or FOLFIRI + Rmab FOLFOX/CapeOX/SOX + Bmab IRI + Cmab/Pmab* or Cmab/Pmab* IRI + Cmab/Pmab* or Cmab/Pmab* Regorafenib or TAS-102 FOLFIRI/IRI + Cmab/Pmab* FOLFIRI

+ Cmab/Pmab* FOLFOX/CapeOX/SOX+ Bmab

FOLFOXIRI or

FOLFOXIRI + Bmab IRI + Cmab/Pmab

*

or

Cmab/Pmab*

FOLFOX + Cmab/Pmab*

FOLFIRI/IRIS/ IRI + Bmab or

FOLFIRI + Rmab

LV5FU/Cape/UFT+LV/S1

+ Bmab or Cmab/Pmab* Combination above

Regorafenib or TAS-102 Regorafenib or TAS-102 Regorafenib or TAS-102 Regorafenib or TAS-102 Regorafenib or TAS-102 *_RAS_{野生型に限る}

FOLFOX + Cmab/Pmab* _{Regorafenib or TAS-102}

(40)

レジメン選択のアルゴリズム（要約）

or FOLFIRI +Cmab/Pmab FOLFOX +Cmab/Pmab FOLFOX +Bmab FOLFIRI +Bmab XELOX +Bmab Regorafenib TAS-102 FOLFOX +Bmab CPT-11 IRIS（+Bmab） FOLFIRI +Bmab or Salvage療法 FOLFIRI +Bmab/Rmab XELOX +Bmab FOLFOX +Bmab IRIS+Bmab CPT-11 CPT-11 +Cmab/Pmab CPT-11 +Cmab/Pmab Cmab/Pmab 1st-line all-RAS WildTypeの場合 all-RAS WildTypeの場合 2nd-line XELOX +Bmab SOX +Bmab 3rd-line 4th-line 1st-line _1st-line 2nd-line 3rd-line or or FOLFIRI +Cmab/Pmab or or or or

(41)

(42)

一次治療

◼

XELOX+Bmab

→NO16966試験

◼

FOLFOX+Bmab

→NO16966試験

◼

FOLFOX+Cmab

→OPUS試験

◼

FOLFOX+Pmab

→PRIME試験

◼

FOLFIRI+Bmab

→BICC-C試験

◼

FOLFIRI+Cmab

→CRYSTAL試験

◼

FOLFIRI+Pmab

→20060314試験

◼

SOX+Bmab

→SOFT試験

◼

CAP+Bmab

→MAX試験、AVEX試験

◼

LV/5FU+Bmab →AVF2192g試験

◼

LV/UFT+Bmab

→J-BULE試験

(43)

XELOX・CapeOX+Bmab療法

◼

投与量・投与スケジュール

Capecitabine 2,000 mg/m2_/day 1 14 21 (days) L-OHP 130 mg/m2 _2hr

Bmab 7.5 mg/kg 初回90min (2回目60min, 3回目以降30min)

◼

メリット

◆ PV(末梢)からの投与が可能 ◆ 通院治療が3週に1回で済む

◼

デメリット

◆ 服薬コンプライアンスの影響あり ◆ ゼローダ®の内服錠数が多い ◆ L-OHPにより血管痛が起きる体表面積 1日用量 1.36m2_未満 _{2,400mg (8錠)} 1.36m2_以上1.66m2_{未満 3,000mg (10錠)} 1.66m2_以上1.96m2_{未満 3,600mg (12錠)} 1.96m2_以上 _{4,200mg (14錠)} 7日休薬［ゼローダ®_{適正使用ガイド, 中外製薬（株）, 2016.8］}

(44)

NO16966試験

◼

XELOX/FOLFOX4+Bmab vs XELOX/FOLFOX4

as 1st-line for mCRC

（二重盲検無作為化比較第Ⅲ相試験）

◼

有効性

◆ OS：21.3ヶ月 vs 19.9ヶ月（p=0.0769） ◆ PFS：9.4ヶ月 vs 8.0ヶ月（p=0.0023） ◆ 奏効率：47% vs 49% （p=0.31）

◼

副作用

Grade3以上 ◆ 静脈血栓塞栓症：8% vs 5% ◆ 高血圧：4% vs 1% ◆ 出血：2% vs 1% ◆ 動脈血栓塞栓症：2% vs 1%

FOLFOX4/XELOXにBmab併用

の有効性が示された（PFS）

［J Clin Oncol, 2008 ,26, 2006-2012.］ ◆ OS ◆ PFS

(45)

Bmabによる高血圧発現時の休薬・中止基準

◼

降圧薬は中等量から開始

◼

タンパク尿の改善作用からもACEI・ARBが推奨されている

◼

利尿剤は下痢や体液減量のリスクが増加するため控えるべき

◼

副作用発現率に有意差が認められた因子：既往歴高血圧

［アバスチン®_{適正使用ガイド, 中外製薬（株）, 2016.9］}

(46)

Bmabによる尿蛋白発現時の休薬・中止基準

◼

同じBmabでも、臨床試験によって投与基準は異なる

◼

投与期間との関係は薄く、投与中は継続的に注意する必要がある

◼

副作用発現率に有意差が認められた因子：

性別男性，PS 1≦，既往歴高血圧・糖尿病・蛋白尿

［アバスチン®_{適正使用ガイド, 中外製薬（株）, 2016.9］}

(47)

Bmabによるその他の対応

◼

CVポート設置後にBmabの投与を開始する場合

◆ 国内臨床試験では、ポート設置後1週間はBmabを投与せず、設置部位に異常がないことを確認した後に投与可能としていた

◼

添付文書の警告にある大きな手術とは

◆ 開腹手術、開胸手術、全身麻酔下での手術、臓器切除を伴う手術、腹腔鏡手術をいい、ポート挿入など皮下での手術は大きな手術には含まれない

◼

手術後どの程度の期間をあければ投与可能か

◆ 海外の臨床試験では、治癒が確認された症例でも、手術後28日以内の症例は除外している

◼

抜歯した場合

◆ 基本的には多くの場合は洗浄で対処ができ投与継続は可能であるが、本剤の薬理作用から考えて、抜歯後の回復が遅延する可能性があるとされている［アバスチン®_{適正使用ガイド, 中外製薬（株）, 2016.9］}

(48)

FOLFOX4+Cmab（アービタックス

®

_）療法

◼

投与量・投与スケジュール

5-FU bolus 400 mg/m2 1 14 L-OHP 85 mg/m2 _2hr (days) Cmab 400 mg/m2 _{2hr (初回)} l-LV 200 mg/m2 _2hr 5-FU ci 600 mg/m2 _22hr 2 Cmab 250 mg/m2 _{1hr (2回目以降)} 8

◼

メリット

◆ 奏効率が高い（conversion therapyにも成り得る） ◆ ADCC活性による抗腫瘍効果が期待できる

◼

デメリット

◆ 皮膚障害が高頻度で起こる ◆ キメラ型のモノクローナル抗体であり、Infusion reactionが起きやすい ◆ 毎週通院する必要がある OPUS試験はFOLFOX4にCmab を併用しているが、実臨床では mFOLFOX6に併用している

(49)

OPUS試験

◼

FOLFOX4+Cmab vs FOLFOX4 as 1st-line

（無作為化比較第Ⅱ相試験）＜KRAS WTにおける結果＞

◼

有効性

◆ OS：22.8ヶ月 vs 18.5ヶ月（p=0.385） ◆ PFS：8.3ヶ月 vs 7.2ヶ月（p=0.0064） ◆ 奏効率：57.3% vs 34.0% （p=0.0027）

◼

副作用

Grade3以上 ◆ 好中球減少：35% vs 32% ◆ 皮膚障害：18% vs 0% ◆ 発疹：11% vs 0% ◆ 下痢：9% vs 5% ◆ 神経障害：14% vs 7% KRAS WTにおいて、FOLFOXにCmab 併用の有効性が示された［J Clin Oncol, 2009, 27, 663-671.］［Ann Oncol, 2011, 22, 1535-1546.］ ◆ OS

(50)

FOLFOX4+Pmab（ベクティビックス

®

_）療法

◼

投与量・投与スケジュール

5-FU bolus 400 mg/m2 1 14 L-OHP 85 mg/m2 _2hr (days) Pmab 6 mg/kg 1hr l-LV 200 mg/m2 _2hr 5-FU ci 600 mg/m2 _22hr 2

◼

メリット

◆ 奏効率が高い（conversion therapyにも成り得る）

◼

デメリット

◆ 皮膚障害が高頻度で起きる（Cmabよりややコントロールがつきにくいとも言われている） ◆ CmabのようなADCC活性による抗腫瘍効果は期待できない PRIME試験はFOLFOX4にPmab を併用しているが、実臨床では mFOLFOX6に併用している

(51)

PRIME試験

◼

FOLFOX4+Pmab vs FOLFOX4 as 1st-line

（無作為化比較第Ⅲ相試験）＜KRAS WTにおける結果＞

◼

有効性

◼

副作用

Grade3以上 ◆ 好中球減少：42% vs 41% ◆ 皮膚障害：36% vs 2% ◆ 下痢：18% vs 9% ◆ 神経障害：16% vs 16% ◆ 低K血症：10% vs 5% ［J Clin Oncol, 2010, 28, 4697-4705.］ ◆ OS：23.9ヶ月 vs 19.7ヶ月（p=0.072） ◆ PFS：9.6ヶ月 vs 8.0ヶ月（p=0.02） ◆ 奏効率：55% vs 48% （p=0.068）

KRAS

WTにおいて、 FOLFOXに

Pmab併用の有用性が示された

◆ PFS ◆ OS

(52)

Pmab減量基準

◼

皮膚障害による減量基準

Grade3以上の皮膚障害が発生した場合、延期また減量を考慮する皮膚障害による本剤投与量の調整皮膚又は爪関連の毒性 1) ステロイドの全身投与を要する、又は忍容不能と判断される毒性。抗生剤又は抗真菌剤の静脈注射を要する感染。創面切除術を要する毒性。重篤な有害事象。 2) Grade 2以下又はベースラインまで回復。ステロイドの全身投与を要しなくなる、又は忍容可能と判断されるまで回復する。抗生剤又は抗真菌剤の静脈注射を要しなくなるまで回復。3回以上投与のスキップを要する場合には、本剤投与を中止する。 3) 毒性が再発した場合、2回まで本剤投与をスキップ可とする(前回投与日より6週間を超えないこと)。なお2回目の投与スキップは、2) に定める基準に該当する基準を満たさない場合のみとする。［ベクティビックス®_{適正使用ガイド第6版, 武田薬品工業(株), 2017.3］} 国内第Ⅱ相臨床試験にもとづく参考資料である

(53)

FOLFIRI療法

◼

投与量・投与スケジュール

1 14 CPT-11 180 mg/m2 _2hr※ (days) 5-FU bolus 400 mg/m2 5-FU ci 2,400～3,000 mg/m2 _46hr l-LV 200 mg/m2 _2hr ※本邦におけるCPT-11の承認用量は150 mg/m2

◼

メリット

◆ FOLFOXと類似しているが、末梢神経障害の問題がない

◼

デメリット

◆ 脱毛・下痢が高頻度で起こる ◆ UGT1A1に変異がある場合、消化器症状などの副作用が起こりやすい

用量(mg/m2₎ _CPT-11 _l-LV _{5-FU bolus} _{5-FU infusion}

全量 150 200 400 2,400 1段階減量 120 200 200 2,400 2段階減量 100 200 200 2,000 ◆ 減量基準に1つでも該当した場合は、次の投与から1段階ずつ減量 ◆ -2段階において減量基準に該当した場合は中止 ◆ 一度減量したら、再増量はしない［FIRIS試験における投与・減量基準, 第一三共(株), 2005.11.30］

(54)

V303試験

［Lancet, 2000, 355, 1041-1047.］

LV5FUに対しFOLFIRIの優越性が示された

◼

FOLFIRI vs LV5FU as 1st-line

（オープンラベル無作為化比較第Ⅲ相試験） CPT-11：180mg/m2_{、l-LV：200mg/m}2_{、5-FU bolus：} 400mg/m2_{、5-FU infusion：600mg/m}2 _{22hr（2w毎）}

◼

有効性

◆ OS：17.4ヶ月 vs 14.1ヶ月（p=0.031） ◆ TTP：6.7ヶ月 vs 4.4ヶ月（p<0.001） ◆ 奏功率：34.8% vs 21.9%（p=0.005）

◼

副作用

全Grade (Grade3以上) ◆ 貧血：97.2% (2.1%) vs 90.9% (2.1%) ◆ 好中球減少：82.5% (46.2%） vs 47.9% (13.4%) ◆ 下痢：68.3% (13.1%) vs 38.5% (5.6%) ◆ 嘔気：58.6% (2.1%) vs 49.7% (1.4%) ◆ 脱毛：56.6% (-) vs 16.8% (-) ◆ TTP ◆ OS

(55)

FOLFIRI療法：投与・減量基準

◼

減量基準

項目基準値白血球数＜1,000/mm3 好中球数＜500/mm3 血小板数＜50,000/mm3 非血液毒性（ただし便秘､食欲不振､悪心､疲労を除く） Grade3以上項目基準値白血球数 ≧3,000/mm3 血小板数 ≧100,000/mm3 GOT（AST）、GPT（ALT） ≦100IU/L 総ビリルビン ≦1.5mg/dL クレアチニン ≦1.2mg/dL 下痢 Grade0 および水様便なし上記以外の非血液毒性 (ただし便秘､食欲不振､脱毛､色素沈着､臨床検査値異常を除く) Grade0～1

◼

投与基準

［FIRIS試験における投与・減量基準, 第一三共(株), 2005.11.30］

(56)

FOLFIRI+Cmab療法

◼

投与量・投与スケジュール

1 14 CPT-11 180 mg/m2 _30-90min※ (days) 5-FU bolus 400 mg/m2 5-FU ci 2,400 mg/m2 _46hr l-LV 200 mg/m2 _120min Cmab 400 mg/m2 _{2hr (初回)} _{Cmab 250 mg/m}2 _{1hr (2回目以降)} 8 ※本邦におけるCPT-11の承認用量は150 mg/m2

◼

メリット

◆ 奏効率が高い（conversion therapyにも成り得る）

◼

デメリット

◆ 皮膚障害が高頻度で起こる ◆ キメラ型のモノクローナル抗体であり、Infusion reactionが起きやすい ◆ 毎週通院する必要がある

(57)

CRYSTAL試験

［N Engl J Med, 2009, 360, 1408-1417.］

◼

FOLFIRI+Cmab vs FOLFIRI as 1st-line

◼

有効性

（KRAS WTにおける結果） ◆ OS：24.9ヶ月 vs 21.0ヶ月 ◆ PFS：9.9ヶ月 vs 8.7ヶ月（p=0.02） ◆ 奏効率：59.3% vs 43.2%

KRAS

WTにおいて、 FOLFIRIに

Cmab併用の有用性が示された

◼

安全性

Grade3以上（全症例における結果） ◆ 好中球減少：28.2% vs 24.6% ◆ 皮膚障害：19.7% vs 0.2% ◆ 痤瘡様皮疹：16.2% vs 0% ◆ 下痢：15.7% vs 10.5% ◆ PFS ◆ OS

(58)

SOX+Bmab療法

S1 80 mg/m2

1 14 21(days)

L-OHP 130 mg/m2

Bmab 7.5 mg/kg 初回90min (60min, 30min)

◼

メリット

◆ PV(末梢)からの投与可能

◼

デメリット

◆ 服薬コンプライアンスによる影響あり

◼

投与量・投与スケジュール

項目 L-OHP S1 1.25m2_未満 _1.25m2_以上1.5m2_未満 _1.5m2_以上初回投与量 130mg/m2 _80mg/日 _100mg/日 _120mg/日 1段階減量 100mg/m2 _60mg/日注1) _80mg/日 _100mg/日 2段階減量 75mg/m2 _50mg/日注1) _60mg/日注1) _80mg/日 L-OHPの減量が3段階必要となった場合、L-OHPを中止する

◼

用量

［SOX法投与開始・減量基準(ポケット版), ヤクルト本社(株), 2015.4］注1) S1の承認用法・用量以外（60mg/日の場合、朝：40mg 夕：20mg） 7日休薬

(59)

SOFT試験

［Lancet Oncol, 2013, 14, 1278-1286.］

SOX+BmabのmFOLFOX6+Bmab

に対する非劣性が示された

◼

有効性

◆ PFS：11.7ヶ月 vs 11.5ヶ月（p=0.014） ◆ OS：29.6ヶ月 vs 30.9ヶ月 ◆ 奏功率： 62% vs 63%

◼

SOX+Bmab vs mFOLFOX6+Bmab as 1st-line

(オープンラベル無作為化比較第Ⅲ相試験)

◼

副作用

全Grade (Grade3以上) ◆ 末梢神経障害：91% (10%) vs 90% (14%) ◆ 血小板減少：70% (4%) vs 54% (1%) ◆ 食欲不振：64% (5%) vs 64% (1%) ◆ 好中球減少：59% (9%) vs 72% (34%) ◆ 倦怠感：56% (3%) vs 54% (1%) ◆ PFS ◆ OS

(60)

SOX+Bmab療法：投与開始基準

項目投与開始基準白血球数（/mm3_） _3,000以上好中球数（/mm3_）注1) _1,500以上血小板数（/mm3_）注2) _75,000以上 AST・ALT（IU/L） 100以下（肝転移がある場合200以下） Cre（mg/dL） 1.5未満感染感染を疑う38℃以上の発熱“なし” 下痢、粘膜炎/口内炎 Grade1以下末梢神経障害 Grade2以下（SOXのまま投与可） Grade3（L-OHPをスキップ）

◼

投与開始基準を満たさない場合は投与を延期

注1) コース開始時に、好中球数1,500 未満の場合、回復まで中止回復後、L-OHPおよびS1をそれぞれ「1段階減量（後述）」して投与注2) コース開始時に、血小板数が 75,000以上100,000未満の場合、「減量（後述）」して投与項目 Bmab投与基準尿タンパク 1+以下 or 24時間蓄尿にてタンパク尿が2g以下血栓/塞栓症 Grade0 出血 Grade1以下（治療を要さない）投与基準を満たさない場合、Bmabをスキップし、SOXとして施行する［SOX法投与開始・減量基準(ポケット版), ヤクルト本社(株), 2015.4］

(61)

SOX+Bmab療法：休薬・減量基準

◼

S1のコース内休薬・再開基準

項目 S1休薬基準 S1再開基準好中球数（/mm3_） _1,000未満 _1,000以上血小板数（/mm3_） _75,000未満 _75,000以上 Cre（mg/dL） 1.5以上 1.5未満感染感染を疑う38℃ 以上の発熱左記“なし” 下痢、粘膜炎/口内炎 Grade 2以上 Grade 1以下項目 Bmab中止基準血栓/塞栓症 Grade3以上消化管穿孔 Grade1以上出血 Grade3以上高血圧薬剤でコントロールできない、Grade3以上 Bmabを中止し、SOXとして施行。たとえ症状が軽快／回復してもBmabは再開しない項目基準 L-OHP次回用量 S1次回用量白血球数（/mm3_） _1,000未満 _{1段階減量} 好中球数（/mm3_）* _{500未満 or 次コース開始予定日に1,500未満} _{1段階減量} 発熱性好中球減少症 _Grade3以上 _{1段階減量} 血小板数（/mm3_）* 50,000未満 1段階減量 50,000以上75,000未満、次コース開始予定日に75,000以上100,000未満 1段階減量減量なし下痢 Grade 3以上減量なし 1段階減量 *_{好中球、血小板については投与開始基準にも留意}

◼

Bmab中止基準

［SOX法投与開始・減量基準(ポケット版), ヤクルト本社(株), 2015.4］

(62)

FOLFOXIRI+Bmab療法：投与法

導入療法と維持療法の2段階で治療を行い、導入療法は最大12コースとする【導入療法】 1 2 3 14（days） Bmab 5mg/㎏ 30～90min CPT-11 165mg/m² 1ｈ* l-LV 200mg/m² 2ｈ L-OHP 85mg/m² 2h 5-FU 3,200mg/m² 48ｈ** *CPT-11の日本での承認用量は150mg/m2 **5-FUの日本での承認用量は最大3,000mg/m2 【維持療法】 14（days） 1 2 3 Bmab 5mg/㎏ 30～90min l-LV 200mg/m² 2ｈ 5-FU 3,200mg/m² 48ｈ** 導入療法（最大12コース）維持療法 1コース（2週間） 1コース（2週間）休薬休薬休薬治療治療治療治 _休薬 _休薬療治療 2週毎

(63)

FOLFOXIRI+Bmab療法：副作用

◼

TRIBE試験で認められた有害事象

※いずれかの群で3%以上発現したGrade3以上の有害事象有害事象 FOLFOXIRI+Bmab群（n＝250） FOLFIRI+Bmab群（n=250）好中球減少症 50% 20.5% FN 8.8% 6.3% 下痢 18.8% 10.6% 口内炎 8.8% 4.3% 吐き気 2.8% 3.2% 嘔吐 4.4% 3.2% 無力症 12.0% 9.1% 末梢神経障害 5.2% 0% 高血圧 5.2% 2.4% 静脈血栓塞栓症 7.2% 5.9% 重篤な有害事象 20.4% 19.7% ［N Engl J Med, 2014, 371, 1609-1618.］ QUATTRO試験（国内第Ⅱ相試験）が進行中

(64)

TRIBE試験

［Lancet Oncol, 2015, 16, 1306-1315.］ FOLFOXIRI+BmabのFOLFIRI+Bmabに対する優越性が示された

◼

有効性

◆ OS：29.8ヶ月 vs 25.8ヶ月（p=0.03） ◆ 奏功率：65% vs 54% (p=0.013) ◆ OS in subgroup population： 41.7ヶ月 vs 33.5ヶ月in RAS(-)/BRAF(-), 27.3ヶ月vs 23.9ヶ月 in RAS(+), 19.0ヶ月vs 10.7ヶ月 in BRAF(+)

◼

FOLFOXIRI+Bmab vs FOLFIRI+Bmab as 1st-line

（オープンラベル無作為化比較第Ⅲ相試験） ※2016.11現在、本邦ではBRAF遺伝子検査の保険適応はない

◼

副作用

Grade3以上 ◆ 好中球減少： 50.0% vs 20.5% ◆ 下痢：18.8% vs 10.5% ◆ 末梢神経障害：5.2% vs 0% ［N Engl J Med, 2014, 371, 1609-1618.］ ◆ OS ◆ OS

(65)

LV/UFT+Bmab療法

◼

適応

◆ 重篤な併存疾患があり一次治療のL-OHP、CPT-11や分子標的薬の併用療法に耐用性がないと判断される場合 ◆ 強力な治療が適応になる患者であっても、腫瘍進行が緩徐と判断される場合 ◆ 重篤な有害事象の発生を好まない場合 UFT 300 mg/m2 1 21 28 (days) Bmab 5 mg/kg 1 5 Bmab 5 mg/kg

◼

投与量・投与スケジュール

LV 75mg/body _{ジュールが術後補助療法}UFT+LVの投与スケと異なる点に注意！！ 7日休薬

(66)

J-BULE試験

◼

有効性

◆ OS：23ヶ月（95%CI：6.2-10ヶ月） ◆ PFS：8.2ヶ月（95%CI：6.2-10ヶ月）

◼

副作用

全Grade（Grade3以上） ◆ 貧血：60%（8%） ◆ 疲労：39%（8%） ◆ 悪心：35%（6%） ◆ 高血圧：33%（12%）

［Clin Colorectal Cancer, 2016, 15, 236-242.］

◼

LV/UFT+Bmab as 1st-line

for 高齢患者（≧75歳）の切除不能・再発大腸癌

（多施設共同第Ⅱ相臨床試験）

◆ PFS ◆ OS

(67)

二次治療

◼

XELOX

→NO16967試験

◼

XELOX+Bmab

→ML18147試験

◼

FOLFOX+Bmab

→E3200試験

◼

FOLFIRI+Bmab

→ML18147試験

◼

FOLFIRI+Rmab

→RAISE試験

◼

FOLFIRI+Aflibercept →VELOUR試験

◼

FOLFIRI+Cmab

◼

FOLFIRI+Pmab

→20050181試験

◼

IRIS

→FIRIS試験

◼

CPT-11+Cmab

→EPIC試験

◼

CPT-11+Pmab

→GERCOR試験

◼

Cmab単剤

→NCI CTG CO.17試験

(68)

NO16967試験

◼

XELOX vs FOLFOX4 as 2nd-line (FOLFIRI等施行後)

◼

有効性

◆ OS：11.9ヶ月 vs 12.5ヶ月 ◆ PFS：4.7ヶ月 vs 4.8ヶ月

◼

副作用

全Grade (Grade3以上) ◆ 神経毒性：71.4% (8.7%) vs 73.1% (8.4%) ◆ 悪心・嘔吐：65.9% (5.5%) vs 62.0% (4.9%) ◆ 下痢：56.9% (19.9%) vs 48.7% (4.9%) ◆ 手足症候群：22.5% (3.5%) vs 5.8% (0.6%) ◆ 好中球減少症：18.0% (4.5%) vs 48.4% (35.1%) ◆ 口内炎：13.5% (0.3%) vs 30.2% (1.3%) ［Ann Oncol, 2008, 19, 1720-1726.］ ◆ OS ◆ PFS

LV/5FUとCPT-11の併用療法施行後（二次療法）においても、

XELOXのFOLFOXに対する非劣性が示された

(69)

FOLFIRI+Rmab/Aflibercept療法

◼

投与量・投与スケジュール

1 14 CPT-11 180 mg/m2 _30-90min※ (days) 5-FU bolus 400 mg/m2 5-FU ci 2,400 mg/m2 _46hr l-LV 200 mg/m2 _120min Rmab 4 mg/kg 60min ※本邦におけるCPT-11 の承認用量は150 mg/m2 or Aflibercept 8 mg/kg 60min

◼

副作用

＜高頻度＞ ◆ 高血圧 ◆ 蛋白尿 ◆ 骨髄抑制 ◆ 下痢 ◆ 鼻出血＜頻度は低いが重篤なもの＞ ◆ 消化管穿孔 ◆ 消化管出血 ◆ 動脈・静脈血栓塞栓症

(70)

E3200試験

二次療法においても、FOLFOXに

Bmab併用の有用性が示された

◼

FOLFOX4+Bmab vs FOLFOX4 as 2nd-line

◼

有効性

◆ OS：12.9ヶ月 vs 10.8ヶ月（p=0.0011） ◆ PFS：7.3ヶ月 vs 4.7ヶ月（p<0.001） ◆ 奏効率：22.7% vs 8.6% （p<0.001）

◼

副作用（

Grade3以上：75.3% vs 61%） ◆ 神経障害：16.3% vs 9.2% ◆ 嘔吐：10.1% vs 3.2% ◆ 高血圧：6.2% vs 1.8% ◆ 血栓塞栓症：3.4% vs 2.5% ◆ 出血：3.4% vs 0.4%

A：FOLFOX4+Bmab, B：FOLFOX4, C：Bmab

◆ OS

(71)

RAISE試験

二次治療として、FOLFIRIにRmab併用の有効性が示された

◆ OS _◆ _PFS

［Lancet Oncol, 2015, 16, 499-508.］

◼

FOLFIRI+Rmab vs FOLFIRI as 2nd-line

（プラセボ対照二重盲検無作為化比較第Ⅲ相試験）

◼

有効性

◆ OS：13.3ヶ月 vs 11.7ヶ月 (p=0.0219） ◆ PFS：5.7ヶ月 vs 4.5ヶ月 (p=0.0005）

(72)

RAISE試験

全Grade (Grade3以上）［Lancet Oncol, 2015, 16, 499-508.］副作用 (%) FOLFIRI+Rmab群（n=529） FOLFIRI群（n=528）好中球減少症 58.8 (38.4) 45.6 (23.3) 血小板減少症 28.4 (3.0) 13.6 (0.8) 下痢 59.7 (10.8) 51.3 (9.7) 疲労 57.7 (11.5) 52.1 (7.8) 悪心 49.5 (2.5) 51.3 (2.7) 食欲減退 37.4 (2.5) 27.3 （1.9）鼻出血 33.5 (0) 15.0 (0) 口内炎 30.8 （3.8） 20.8 （2.3）脱毛症 29.3 (0) 31.3 (0) 嘔吐 29.1 （2.8） 27.3 （2.5）便秘 28.5 （0.9） 22.7 （1.5）腹痛 26.5 （3.4） 26.3 （3.6）高血圧 26.1 （11.2） 8.5 （2.8）末梢性浮腫 20.4 （0.2） 9.1 (0) 粘膜の炎症 17.4 （2.6） 9.8 （1.7）蛋白尿 17.0 （3.0） 4.5 （0.2）貧血 16.3 （1.5） 20.8 （3.6）

(73)

VELOUR試験

◼

FOLFIRI+Aflibercept vs FOLFIRI as 2nd-line

（プラセボ対照無作為化第Ⅲ相試験）

◼

有効性

◆ OS：13.5ヶ月 vs 12.1ヶ月（p=0.0032） ◆ PFS：6.9ヶ月 vs 4.7ヶ月（p=0.00007） ◆ 奏効率：19.8% vs 11.1% （p=0.0001）

◼

副作用

全Grade (Grade3以上) ◆ 貧血： 82.3% (3.8%) vs 91.1% (4.3%) ◆ 下痢：69.2% (19.3%) vs 56.5% (7.8%) ◆ 好中球減少：67.8% (36.7%) vs 56.3% (29.5%) ◆ 蛋白尿：62.2% (7.8%) vs 40.7% (1.2%) ◆ 全身倦怠感：60.4% (16.8%) vs 50.2% (10.6%) ［J Clin Oncol, 2012, 28, 3499-3506.］

二次治療として、FOLFIRIに

Aflibercept併用の有用性が示された

◆ OS ◆ PFS

(74)

FOLFIRI+Rmab療法：投与・減量基準

各サイクルにおけるFOLFIRIの投与基準好中球絶対数(ANC) ≧1.5×109/L 血小板数(PLT) ≧100×109/L FOLFIRIに関連する消化管毒性 ≦Grade1

用量(mg/m2₎ _CPT-11 _l-LV _{5-FU bolus} _{5-FU infusion}

初回投与量 180 200 400 2,400 46-48hr 1段階減量 150 200 200 2,000 46-48hr 2段階減量 120 200 - 1,600 46-48hr 3段階減量 100 200 - 1,200 46-48hr 好中球減少症又は血小板減少症 Grade2 次の投与予定日までにANC≧1.5×10 9_{/L、PLT≧100×10}9_/Lに回復 →前回の用量レベルで再開、基準を満たさない→1段階減量 Grade3 再開時1段階減量 Grade4、FN 再開時2段階減量 FN：好中球減少症［サイラムザ®_{適正使用ガイド, 日本イーライリリー(株), 2016.6］}

(75)

FOLFIRI+Rmab療法：投与・減量基準

高血圧 Grade＜3 〇無症状の場合：サイラムザの投与を継続し、降圧療法を開始する〇有症状の場合：症状が消失するまでRmabを中断し降圧治療を開始する ▼高血圧（症候性高血圧、降圧治療に反応しない著しく上昇した血圧）のためにRmabの投与を中断する場合：再投与時には6mg/kgに減量する ▼さらに投与の延期が必要な場合：2回目の減量(5mg/kg)を行う Grade3 （SBP≧160mmHg or DBP≧100mmHg；内科的治療を要する； 2種類以上の薬物治療又は以前よりも強い治療を要する）〇無症状の場合：より強力な降圧療法を併用し、Rmabの投与を継続する追加の降圧療法開始後、2週間を超えてSBP≧160mmHg or DBP≧100mmHgの場合、適切な降圧療法を継続しRmabの投与は中断する〇有症状の場合：症状が消失するまでRmabの投与は中断し、降圧療法を開始する ▼高血圧（症候性高血圧、降圧治療に反応しない著しく上昇した血圧）のためにRmabの投与を中断する場合：再投与時には6mg/kgに減量する ▼さらに投与の延期が必要な場合：2回目の減量(5mg/kg)を行う Grade4 or 難治性 Grade4の高血圧（生命を脅かす、例：悪性高血圧、一過性又は恒久的な神経障害、高血圧クリーゼ又は緊急処置が適用される）or 適切な経口治療（最高用量において経口剤を3剤以上）にもかかわらずコントロール不十分な高血圧（4週間を超える期間にわたってSBP＞160mmHg or DBP＞ 100mmHg）の場合、Rmabの投与を中止する［サイラムザ®_{適正使用ガイド, 日本イーライリリー(株), 2016.6］}

(76)

Rmabによる蛋白尿への対応

※随時尿の尿蛋白/クレアチニン比は、1日尿蛋白排泄量と良好な相関を示すことが知られている蛋白尿検査及び尿蛋白発現時の対処方法定性検査 1+以下ラムシルマブ投与 2+ 3+以上患者の症状（浮腫・体重増加など）や状態（低アルブミン血症の有無など）を踏まえ、ラムシルマブ投与の可否を検討ラムシルマブ投与 24時間蓄尿を用いた全尿検査が望ましいが、実施困難な場合には尿中の蛋白/クレアチニン比を測定定量検査ラムシルマブ投与休薬 2g/日未満に低下するまで休薬し、減量して再開 2g/日未満 2g/日以上 3g/日未満 3g/日以上又はネフローゼ症候群を発現投与中止ラムシルマブ投与なし［サイラムザ®_{適正使用ガイド, 日本イーライリリー(株), 2016.6］}

(77)

FOLFIRI+Aflibercept療法：投与・減量基準

◼ 好中球減少：1,500/mm3_{以上に回復するまで休薬する} ◼ 血小板減少：75,000/mm3_{以上に回復するまで休薬する} ◼ 高血圧［ザルトラップ®_{適正使用ガイド, サノフィ(株), 2017.5］} 程度処置 Grade 2の場合投与を継続し、降圧剤による治療を行う。 Grade 3の場合 150/100mmHg（高血圧を合併する場合は収縮期血圧180mmHg）以下に回復するまで休薬し、降圧剤による治療を行う。・2週間以内に回復した場合－1回目：減量せず投与する。－2回目：2mg/kgに減量する。・2週間を超え4週間以内に回復した場合、2mg/kgに減量する。・4週間以内に回復しない場合及び2mg/kgに減量しても再発した場合、投与中止 Grade 4又は高血圧に伴う臓器障害が認められた場合投与を中止する。程度処置軽度及び中等度直ちに投与を中断し、回復した場合、投与を再開する。重度直ちに投与を中止する。 ◼ infusion reaction

(78)

FOLFIRI+Aflibercept療法：投与・減量基準

◼

蛋白尿

程度処置今回の投与今回投与後の尿蛋白量（最高値）次回の投与（投与直近値で判断）次々回の投与（投与直近値で判断） 1<UPCR≦2で、血尿が認められない場合投与を継続する＜3.5g/日 ≦2g/日：投与を継続する＞2g/日：休薬する ≦2g/日：2mg/kgに減量する＞2g/日：投与を中止する ≧3.5g/日 ≦2g/日：2mg/kgに減量する＞2g/日かつ ≦3.5g/日：休薬する。 ≦2g/日：2mg/kgに減量する＞2g/日：投与を中止する＞3.5g/日：投与を中止する・1<UPCR≦2で、血尿が認められる場合・UPCR>2の場合休薬する ― ≦2g/日：投与を継続する＞2g/日かつ ≦3.5g/日：休薬する ≦2g/日：2mg/kgに減量する＞2g/日：投与を中止する＞3.5g/日：投与を中止する 2mg/kgに減量しても再発した場合投与を中止するネフローゼ症候群血栓性微小血管症投与を中止する投与前の尿中蛋白／クレアチニン比（UPCR）に基づき、上の表を参考に対応する。UPCRが1を超える場合、次回は1日尿蛋白量に基づき判断する［ザルトラップ®_{適正使用ガイド, サノフィ(株), 2017.5］}

(79)

20050181試験

◼

FOLFIRI+Pmab vs FOLFIRI as 2nd-line

（オープンラベル無作為化比較第Ⅲ相試験）＜KRAS WTにおける結果＞

◼

有効性

◆ OS：14.5ヶ月 vs 12.5ヶ月（ｐ=0.12） ◆ PFS：5.9ヶ月 vs 3.9ヶ月（p=0.004） ◆ 奏効率：35% vs 10%（p<0.001）

◼

副作用

Grade3以上 ◆ 皮膚障害：36.8% vs 2.3% ◆ 好中球減少：19.5% vs 23.1% ◆ 下痢：13.6% vs 9.1% ◆ 粘膜炎：7.6% vs 2.7% ◆ 低カリウム血症：6.6% vs 1.0% ［J Clin Oncol, 2010, 28, 4706-4713.］二次療法においても、FOLFIRIにPmab 併用の有用性が示された ◆ OS ◆ PFS

(80)

IRIS療法

◼

投与量・投与スケジュール

◼

メリット

◆ 投与が簡便（持続点滴が不要で、点滴時間も短い）

◼

デメリット

◆ 服薬コンプライアンスに影響を受ける ◆ 下痢、骨髄抑制などの副作用が強い S1 80 mg/m2_/day 1 14 28 (days) CPT-11 125 mg/m2 _{90 min} _{CPT-11 125 mg/m}2 _{90 min} CPT-11 S1:.25m2_未満 _S1:1.25m2_以上1.5m2_未満 _S1:1.5m2_以上初回投与量 125 mg/m2 _40mg/回 _50mg/回 _60mg/回 1段階減量 100 mg/m2 _- _40mg/回 _50mg/回 2段階減量 80 mg/m2 _- _- _60mg/回［IRIS療法, 大鵬薬品工業(株), 2013.7］ 14日休薬 4週1サイクル

(81)

FIRIS試験

◼

副作用

全Grade (Grade3以上) ◆ 下痢：79.5% (20.5%) vs 59.2% (4.7%) ◆ 貧血：74.3% (10.0%) vs 54.5% (6.6%) ◆ 白血球減少：73.3% (18.1%) vs 80.6% (15.6%) ◆ 倦怠：72.9% (8.6%) vs 68.2% (3.3%) ◆ 食欲不振：67.1%(11.0%) vs 61.1%(5.2%)

二次療法において、IRISのFOLFIRI

に対する非劣性が示された

［J Clin Oncol, 2010, 28, 4706-4713.］

◼

IRIS vs FOLFIRI as 2nd-line

（オープンラベル無作為化比較第Ⅱ/Ⅲ相試験）

◼

有効性

◆ OS：17.8ヶ月 vs 17.4ヶ月(p=0.003）* ◆ PFS：5.8ヶ月 vs 5.1ヶ月（p=0.039） ◆ 奏功率：18.8% vs 16.7% ◆ PFS ◆ OS

データセミナー 精神科

消化器癌 Reference book

～大腸癌編～

目次①

◼

総論

◼

早期大腸癌の治療

◼

化学療法

◼

MSI・MMR

目次②

◼

参考

◼

索引

疫学

◼

大腸癌の死亡率は女性では第1位、男性では肺癌、胃癌、肝

癌についで第4位となっている

◼

大腸癌の死亡率（人口10万人に対する割合）は昭和33

（1958）年には男性5.1、女性5.3であったが、平成25（2013）年

には男性42.2、女性33.9にまで増加している

◼

年齢別階級別死亡率は、男女ともに60歳以降で増加している

大腸癌の特徴

◼

リスク因子

◼

症状

◼

大腸癌検診

大腸癌の分類

◼

T-原発腫瘍の壁深達度

大腸癌の分類

◼

N-リンパ節転移

◼

M-遠隔転移

◼

進行度分類

大腸癌の分類

早期大腸癌に対する内視鏡治療

◼

適応の原則

◼

内視鏡的摘除の適応基準

早期大腸癌に対する内視鏡治療

◼

ポリペクトミー

◼

内視鏡的粘膜切除術（EMR）

◼

内視鏡的粘膜下層剥離術（ESD）

術後補助化学療法①

◼

LV/5FU

◼

FOLFOX

◼

UFT

◼

LV/UFT

◼

Capecitabine

◼

Capecitabine+RT

術後補助化学療法②

◼

XELOX・CapeOX

◼

S1

◼

FOLFOX+Bmab

◼

Capecitabine+Bmab

◼

データセミナー精神科

_）療法

_{/ユーエフティ}

_）療法

_{）±RT療法}