STEPP試験（HGCSG1001試験）

抗EGFR薬

J- STEPP試験（HGCSG1001試験）

◼ 予防療法 vs 対症療法

（Pmab as 3rd-line in Japan）

［Future Oncol, 2015, 11, 617-627.］

＜予防療法群＞

Pmab投与開始時より、保湿剤およびステロイド (プレドニゾロン0.5%) を1日2回、顔、手足、首、背、胸に塗布し、日焼け止め (SPF:

30、PFA: 4～8) を外出時に塗布。

そしてミノサイクリン (100mg/日) を内服する

＜対症療法群＞

Pmab投与開始時より保湿剤を塗布し、皮膚障害が発現した後にステロイドを塗布し、

ミノサイクリンを内服する

Grade2以上の皮膚障害の発現までの期間は、予防療法群の法が対症療法群より有意に長かった

（PFSに有意差はなかった）

抗EGFR薬による低Mg血症と有効性

［Ann Oncol, 2011, 22, 1141-1146.］

低Mg血症の発現は、抗EGFR薬の効果と関連が示唆されている

抗EGFR薬と電解質異常

◼ 抗EGFR薬により低Mg 血症を発現しやすい

◼ 低K血症や低Ca血症も発現しやすくなる

［Tumour Biol, 2015, 36, 3471-3482.］

抗EGFR薬による低Mg血症

◼ 発現機序

◆ 尿細管細胞でのEGFRの働きが阻害され、ヘンレ係締上行脚ならびに遠位尿細管曲部等におけるTRPM6によるMg再吸収が阻害されることによる、

腎性Mg喪失が一つに考えられている

◼ 症状（低Mg血症に伴う代表的な症状）

◆ 嘔気

◆ 嘔吐

◆ 食欲不振

◆ 脱力感

［Lancet Oncol, 2007, 8,387-394.］

※抗EGFR薬による低Mg血症は治療期間の長期化でリスクが高くなり、

6ヶ月以上の投与で頻度が増す

◆ 眠気

◆ 筋肉の痙攣

◆ ふるえ

◆ 不整脈など

［J Clin Invest, 2007, 117, 2260-2267.］

［ベクティビックス^®副作用アーカイブ電解質異常第4版, 武田薬品工業(株), 2016.7］

［ベクティビックス^®適正使用ガイド第6版, 武田薬品工業(株), 2017.3］

抗EGFR薬による低Mg血症

◼ 血清中電解質のモニタリング

◆ 投与前に測定し、投与中及び投与終了後最短8週間の定期的モニタリング、毎月のモニタリングが推奨されている

※電解質異常の初期段階には症状が観察されないこともあり、投与前に症状を伴わない血清中Mg減少等の電解質異常を有する患者では投与により電解質異常を悪化させる可能性ある

◆ 毎月の測定ができない場合、少なくとも3か月に1回の測定が必要

◆ 低Mg血症を発現した症例では、治療により血中Mg濃度が正常値に戻った後毎週測定することが推奨される

◆ Mg濃度は急激に増減することは少なく、時間をかけて対処すればよいので、当日に結果がなくても、次回より対処を始めれば十分対処できる

［ベクティビックス^®副作用アーカイブ電解質異常第4版, 武田薬品工業(株), 2016.7］

［ベクティビックス^®適正使用ガイド第6版, 武田薬品工業(株), 2017.3］

低Mg血症への対応

血清マグネシウム濃度測定

≦0.9mg/ｄL ≦1.2ｍｇ/ｄL ＞1.2ｍｇ/ｄL

心電図計測

治療を要する心電図異常なし

治療を要する心電図異常あり

心電図計測

治療を要する心電図異常なし

治療を要する心電図異常あり

抗EGFR抗体投与による治療の継続

抗EGFR薬中止または中断

抗EGFR薬中止または中断抗EGFR薬

減量または休薬

※治療を要する心電図異常：QTｃの著名な延長等の、治療が必要な心電図の異常を指す

［ベクティビックス^®副作用アーカイブ電解質異常第4版, 武田薬品工業(株), 2016.7］

［ベクティビックス^®適正使用ガイド第6版, 武田薬品工業(株), 2017.3］

Mg補充療法

◼ 硫酸マグネシウム10mmolを緩徐に（60分かけて）静注する

◼ 血清マグネシウム濃度が1.2mg/dLを超えるまで、毎週行う

◼ マグネシウム補充療法を行った場合、翌週モニタリングすることが推奨される

◼ 翌週通院できない場合、非常に吸収しづらいことを十分に説明したうえで、硫酸マグネシウムの内服を処方する方法がある（例：硫酸マグネシウム 5g/眠前）

◼ マグネシウム補充療法の効果は2～3日しか持続しないため、

重症例（0.9mg/dL以下）に対しては、週2回から連日投与が必要となる

◼ 低カルシウム血症を併発している場合、乳酸カルシウムの内服を処方する（例：乳酸カルシウム 6g/分3毎食後）

［ベクティビックス^®副作用アーカイブ電解質異常第4版, 武田薬品工業(株), 2016.7］

［ベクティビックス^®適正使用ガイド第6版, 武田薬品工業(株), 2017.3］

参考

フッ化ピリミジン系薬の代謝と作用機序

◆ 消化管より未変化体のまま吸収され、肝臓でカルボキシルエステラーゼにより5'-DFCRに代謝される

◆ 主として肝臓や腫瘍組織に存在するシチジンデアミナーゼにより5'-DFURに変換される

◆ 腫瘍組織に高レベルで存在するチミジンホスホリラーゼ（TP）により活性体である5-FUに変換され抗腫瘍効果を発揮する

Capecitabineの5-FUへの変換

肝肝

腫瘍細胞

［ゼローダ^®インタビューフォーム第17版, 中外製薬(株), 2016.8］［Cancers (Basel), 2010, 2, 1717-1730.］

Doxifluridine

（フルツロン^®）

Tegafurの5-FUへの変換と5-FUの代謝

◼ TegafurはCYP2A6により徐々に5-FUに変換される

◼ 5-FUは代謝酵素DPDにより分解される

◼ CDHPやUracilはDPDの作用を阻害す

ることにより5-FUの濃度を上げる

［PLoS One, 2015, 10, e0124818.］［Patient Prefer Adherence, 2012, 6, 741-748.］

DPD

Gimeracil(CDHP)

UFT^®の配合成分

DPD：Dihydropyrimidine dehydrogenase

（フトラフール^®）

5-FUの作用機序

［5-FU^®注インタビューフォーム第5版, 協和発酵キリン(株), 2017.5］

dUMP TMP TDP TTP

CH₂THF ^Ternary

Complex

DNA

TS：Thymidylate synthase

Oteracil Potassium(Oxo) S1の配合成分

◼ 5-FUはFUTPに変換され、Uracilと同じくRNAに取り込まれてF-RNA を生成し、RNAの機能を障害する

◼ Oxoは消化管に分布するOPRTを

阻害し、消化管障害を軽減する

◼ 5-FUはFdUMPに代謝され、Uracil由来のdUMPと拮抗し、チミジル酸合成酵素

（TS)によるDNA合成経路を阻害する LV

BCM：Biochemical Modulation BCM

5-FUの投与方法と血中濃度①

5-FU 48hr持続点滴

［癌と化学療法, 17, 1309-1314.］

◼ 単回投与

◆ 癌患者5名に5-FU 500mg/bodyをone shot 静注後の平均血中濃度は、15分後 15.3、

30分後3.9、60分後0.35μg/mLと推移し、

投与後90分には検出限界以下になった

◼ 持続投与

◆ StageⅣの胃癌患者14名に5-FU 30 mg/

kg/24hrを電解質輸液1,500mLに溶解し、

末梢血管より48hr持続点滴により投与

◆ 投与開始6hrでほぼ定常状態(0.6μg/mL) に達し、点滴終了2hrでほぼ血中から消失

◆ 消化器障害、中枢神経障害などは、血中濃度が1μg/mLを超えると頻度・程度がともに増強することが明らかにされている

◆ 5-FU 30 mg/kg/24hrで持続投与した時、

血中濃度は徐々に上昇し、第3日には第1 日の1.6倍となることが報告されている

［5-FU^®注インタビューフォーム第5版, 協和発酵キリン(株), 2017.5］

5-FUの投与方法と血中濃度②

［Cancer Res, 1980, 40, 2223-2228.］

◼ 5-FUの骨髄中濃度と血清中濃度は、

急速静注では同様であったが、持続静注では、骨髄中濃度は低かった

◼ 有効性は、急速静注のレジメンより持続静注のレジメン方が高かった

［J Clin Oncol, 1998, 16, 301-308.］

◼ 副作用は、血液毒性は急速静注の方が強く、手足症候群は

持続静注の方が現れやすかった

参考

腎障害時における投与量

腎障害時の投与量：S1

［Gastric Cancer, 2016, 19, 876-886.］

Dose as FT =

target AUC of 5-FU×(21.9 + 0.375×CLcr)×BSA

Recommended total daily doses of S1 as tegafur, according to CLcr estimated by the Cockcroft–Gault equation and BSA in Asia for the approved dose of 80 mg/m² as tegafur

腎機能(mL/min) S1用量

60≦CLcr＜80 初回基準量(必要に応じて1段階減量)

30≦CLcr＜60 原則として1段階以上の減量(30～40未満は2段階減量が望ましい)

CLcr＜30 投与不可

※最低投与量40mg/回とする

Gimeracil(CDHP)が腎排泄型のため、

腎機能低下例では減量の必要あり

［ティーエスワン^®総合情報サイト, 大鵬薬品工業（株）］

腎障害時の投与量：Capecitabine（ゼローダ

^®

）

◼ CLcrの低下に伴い、5’-DFURおよびFBALのAUC増加が認められた

◼ CLcr≦50mL/minの患者ではGrade3/4の副作用発現率が高く、CLcr＜

30mL/minの患者ではGrade4の副作用発現率が高いことが報告されている

◼ 国内臨床試験においては、血清クレアチニン値が施設正常値上限の1.5倍以上及びCLcr≦50mL/minの患者は除外されている

腎障害の程度 CLcr (mL/min) Capecitabine投与量

軽度 51～80 初回減量は不要

中等度 30～50 75%用量(減量段階1)で開始

重度 30未満投与禁忌

CLcr (mL/min) n Capecitabine 5'-DFCR 5'-DFUR 5-FU FBAL

＞80 6 6.24±2.06 11.6±4.12 13.7±2.62 0.87±0.45 39.6±14.6 51-80 8 5.98±3.06 12.4±2.25 13.8±3.57 0.57±0.17 42.6±12.8 30-50 6 7.88±4.32 13.5±7.18 19.4±7.16 0.78±0.27 73.5±28.2

＜30 4 7.79±4.43 12.0±2.09 23.4±5.38 1.07±0.43 142±53.2

腎機能障害度別のCapecitabine及び代謝物のAUC(μg・h/mL) (mean±SD)

［ゼローダ^®適正使用ガイド, 中外製薬（株）, 2016.8］

腎障害時の投与量：L-OHP

dysfunction group

Dose (mg/m²)

Cy cle

n C_max(μg/mL) AUC_0-48 (μg·h/mL)

AUC_0-inf (μg·h/mL)

V_ss(L/m²) CL (L/h/m²)

Ultrafiltrate renal clearance (L/h/m²)

Renal excretion over 0-24h (%) A>60mL/mi

n (control)

130 1 11 1.31 ±0.19 9.14 ± 2.72 16.4 ±5.03 361 ± 184 4.20 ± 1.25 3.73 ±1.21 36.6 ± 6.74 2 8 1.36 ±0.32 9.79 ± 1.46 23.2 ± 9.7 500 ± 332 3.11 ± 1.02 3.58 ±2.04 40.0 ± 5.31 B 40-59

mL/min (mild)

105 1 3 0.841 ±0.562 13.5 ± 3.5 32.7 ±16.2 224 ± 133 1.80 ± 0.73 1.35 ±0.57 19.9 ± 17.8 2 2 1.13 ±0.45 10.9 ± 3.5 26.8 ± 1.1 347 ± 18 1.92 ± 0.08 0.73 6.64 130 1 6 1.31 ±0.51 17.4 ± 5.5 39.7 ±11.5 136 ± 58 1.74 ± 0.60 1.39 ±0.61 24.2 ± 7.16

2 5 1.49 ±0.31 15.3 ± 5.8 40.5 ±13.1 154 ± 118 1.74 ± 0.63 3.59 ± 0.969 30.1 ± 6.01 C 20-39

mL/min (moderate)

80 1 2 0.634 ±0.302 13.3 ± 0.3 29.5 100 1.33 0.56 ±0.71 18.1 ± 15.3

2 3 0.660 ±0.084 12.7 ± 3.04 30.1 ± 7.1 115 ± 100 1.34 ± 0.32 0.80 ±0.52 15.2 ± 9.09 105 1 2 1.45 ±0.23 19.2 ± 0.5 42.0 ± 1.2 99 ±12 1.23 ± 0.03 0.74 ±0.25 15.6 ± 9.90

2 1 0.728 12.1 25.1 156 2.05 1.49 22.3

130 1 5 1.39 ±0.58 20.5 ± 5.1 44.6 ±14.6 144 ± 59 1.61 ± 0.71 0.93 ±0.24 19.0 ± 4.34 2 5 1.61 ±0.21 22.1 ± 7.5 48.9 ±13.4 108 ± 43 1.39 ± 0.39 1.04 ±0.39 19.8 ± 5.13 D<20mL/mi

n (severe)

60 1 1 0.716 9.67 32.2 135 0.911 0.49 7.13

2 1 0.650 6.88 25.8 136 1.14 0.73 10.1

［Clin Cancer Res, 2007, 13, 4832-4839.］

◼ 腎機能低下患者ではL-OHPのクリアランスが低下するが、毒性の増加は認められず、ＣL

＞20mL/minであれば必ずしも減量は必要ない

◼ 欧州の添付文書では、CL＜30mL/minの患者は投与禁忌とされている

［Eloxatin^®製品特性］

索引

臨床試験一覧

臨床試験一覧①

臨床試験名試験内容頁

MOSAIC試験 FOLFOX4 vs LV5FU2 as Adjuvant 15

NSAS-CC試験 UFT vs OPE単独 as Adjuvant 18

NSABP-C06試験 LV/UFT vs LV/5FU as Adjuvant 20

JFMC33-0502試験 LV/UFT 18ヶ月 vs 6ヶ月 as Adjuvant 21

X-ACT試験（M66001試験) Capecitabine vs bolus LV/5FU as Adjuvant 24 NSABP-R04試験 CAP+RT vs 5FU+RT vs XELOX+RT vs FOX+RT

as Adjuvant 25

XELOXA試験（NO16968試験） XELOX vs FOLFOX as Adjuvant 27

ACTS-CC試験 S1 vs LV/UFT as Adjuvant 32

ACTS-RC試験 S1 vs UFT as Adjuvant 33

NO16966試験 XELOX/FOLFOX4 vs +Bmab as 1st-line 42

OPUS試験 FOLFOX4 vs +Cmab as 1st-line 46

PRIME試験 FOLFOX4 vs +Pmab as 1st-line 48

V303試験 FOLFIRI vs LV5FU as 1st-line 51

CRYSTAL試験 FOLFIRI vs +Cmab as 1st-line 54

SOFT試験 SOX+Bmab vs mFOLFOX6+Bmab as 1st-line 56

赤字ボールド体：比較検証したレジメンの有意差がついたもの

臨床試験一覧②

臨床試験名試験内容頁

TRIBE試験 FOLFOXIRI+Bmab vs FOLFIRI as 1st-line 61

J-BULE試験 LV/UFT+Bmab as 1st-line 63

NO16967試験 XELOX vs FOLFOX4 as 2nd-line 65

E3200試験 FOLFOX4 vs +Bmab as 2nd-line 67

RAISE試験 FOLFIRI vs +Rmab as 2nd-line 68

VELOUR試験 FOLFIRI vs +Aflibercept as 2nd-line 70

20050181試験 FOLFIRI vs +Pmab as 2nd-line 76

FIRIS試験 IRIS vs FOLFIRI as 2nd-line 78

CORRECT試験 Regorafenib vs BSC as Salvage 82

J-003試験 TAS-102 vs BSC as Salvage 87

RECOURSE試験 TAS-102 vs BSC as Salvage 88

NSABP-C08試験 FOLFOX vs +Bmab as Adjuvant 96

AVANT試験 FOLFOX vs +Bmab vs XELOX+Bmab as Adjuvant 97

QUASAR2試験 CAP vs +Bmab as Adjuvant 98

N0147試験 FOLFOX vs +Cmab as Adjuvant 99

PETACC-8試験 FOLFOX vs +Cmab as Adjuvant 100

赤字ボールド体：比較検証したレジメンの有意差がついたもの

ドキュメント内データセミナー精神科 (ページ 157-177)

抗EGFR薬

J- STEPP試験（HGCSG1001試験）

◼ 予防療法 vs 対症療法

（Pmab as 3rd-line in Japan）

抗EGFR薬による低Mg血症と有効性

低Mg血症の発現は、抗EGFR薬の効果と関連が示唆されている

抗EGFR薬と電解質異常

◼ 抗EGFR薬により低Mg 血症を発現しやすい

◼ 低K血症や低Ca血症も 発現しやすくなる

抗EGFR薬による低Mg血症

◼ 発現機序

◼ 症状（低Mg血症に伴う代表的な症状）

抗EGFR薬による低Mg血症

◼ 血清中電解質のモニタリング

低Mg血症への対応

Mg補充療法

◼ 硫酸マグネシウム10mmolを緩徐に（60分かけて）静注する

◼ 血清マグネシウム濃度が1.2mg/dLを超えるまで、毎週行う

◼ マグネシウム補充療法を行った場合、翌週モニタリングする ことが推奨される

◼ 翌週通院できない場合、非常に吸収しづらいことを十分に説 明したうえで、硫酸マグネシウムの内服を処方する方法があ る（例：硫酸マグネシウム 5g/眠前）

◼ マグネシウム補充療法の効果は2～3日しか持続しないため、

重症例（0.9mg/dL以下）に対しては、週2回から連日投与が 必要となる

◼ 低カルシウム血症を併発している場合、乳酸カルシウムの 内服を処方する（例：乳酸カルシウム 6g/分3毎食後）

参考

フッ化ピリミジン系薬の代謝と作用機序

Capecitabineの5-FUへの変換

Tegafurの5-FUへの変換と5-FUの代謝

5-FUの作用機序

5-FUの投与方法と血中濃度①

◼ 単回投与

◼ 持続投与

5-FUの投与方法と血中濃度②

◼ 5-FUの骨髄中濃 度と血清中濃度は、

急速静注では同様 であったが、持続 静注では、骨髄中 濃度は低かった

◼ 有効性は、急速静注のレジメンより持続静注のレジメン方が 高かった

◼ 副作用は、血液毒性は急速静注の方が強く、手足症候群は

持続静注の方が現れやすかった

参考

腎障害時における投与量

腎障害時の投与量：S1

腎障害時の投与量：Capecitabine（ゼローダ

）

腎障害時の投与量：L-OHP

索引

臨床試験一覧

臨床試験一覧①

臨床試験一覧②

◼ 低K血症や低Ca血症も発現しやすくなる

◼ マグネシウム補充療法を行った場合、翌週モニタリングすることが推奨される

◼ 翌週通院できない場合、非常に吸収しづらいことを十分に説明したうえで、硫酸マグネシウムの内服を処方する方法がある（例：硫酸マグネシウム 5g/眠前）

重症例（0.9mg/dL以下）に対しては、週2回から連日投与が必要となる

◼ 低カルシウム血症を併発している場合、乳酸カルシウムの内服を処方する（例：乳酸カルシウム 6g/分3毎食後）

◼ 5-FUの骨髄中濃度と血清中濃度は、

急速静注では同様であったが、持続静注では、骨髄中濃度は低かった

◼ 有効性は、急速静注のレジメンより持続静注のレジメン方が高かった