BULE試験

◼ 有効性

◆ OS：23ヶ月

（95%CI：6.2-10ヶ月）

◆ PFS：8.2ヶ月

（95%CI：6.2-10ヶ月）

◼ 副作用

全Grade（Grade3以上）

◆ 貧血：60%（8%）

◆ 疲労：39%（8%）

◆ 悪心：35%（6%）

◆ 高血圧：33%（12%）

［Clin Colorectal Cancer, 2016, 15, 236-242.］

◼ LV/UFT+Bmab as 1st-line

for 高齢患者（≧75歳）の切除不能・再発大腸癌

（多施設共同第Ⅱ相臨床試験）

◆ PFS

◆ OS

二次治療

◼ XELOX →NO16967試験

◼ XELOX+Bmab →ML18147試験

◼ FOLFOX+Bmab →E3200試験

◼ FOLFIRI+Bmab →ML18147試験

◼ FOLFIRI+Rmab →RAISE試験

◼ FOLFIRI+Aflibercept →VELOUR試験

◼ FOLFIRI+Cmab

◼ FOLFIRI+Pmab →20050181試験

◼ IRIS →FIRIS試験

◼ CPT-11+Cmab →EPIC試験

◼ CPT-11+Pmab →GERCOR試験

◼ Cmab単剤 →NCI CTG CO.17試験

◼ Pmab単剤 →20020408試験

NO16967試験

◼ XELOX vs FOLFOX4 as 2nd-line (FOLFIRI等施行後)

（無作為化比較第Ⅲ相試験）

◼ 有効性

◆ OS：11.9ヶ月 vs 12.5ヶ月

◆ PFS：4.7ヶ月 vs 4.8ヶ月

◼ 副作用

全Grade (Grade3以上)

◆ 神経毒性：71.4% (8.7%) vs 73.1% (8.4%)

◆ 悪心・嘔吐：65.9% (5.5%) vs 62.0% (4.9%)

◆ 下痢：56.9% (19.9%) vs 48.7% (4.9%)

◆ 手足症候群：22.5% (3.5%) vs 5.8% (0.6%)

◆ 好中球減少症：18.0% (4.5%) vs 48.4% (35.1%)

◆ 口内炎：13.5% (0.3%) vs 30.2% (1.3%)

［Ann Oncol, 2008, 19, 1720-1726.］

◆ OS

◆ PFS

LV/5FUとCPT-11の併用療法施行後（二次療法）においても、

XELOXのFOLFOXに対する非劣性が示された

FOLFIRI+Rmab/Aflibercept療法

◼ 投与量・投与スケジュール

1 14

CPT-11 180 mg/m²30-90min^※

(days)

5-FU bolus 400 mg/m²

5-FU ci 2,400 mg/m²46hr l-LV 200 mg/m²120min

Rmab 4 mg/kg 60min

※本邦におけるCPT-11 の承認用量は150 mg/m² or Aflibercept 8 mg/kg 60min

◼ 副作用

＜高頻度＞

◆ 高血圧

◆ 蛋白尿

◆ 骨髄抑制

◆ 下痢

◆ 鼻出血

＜頻度は低いが重篤なもの＞

◆ 消化管穿孔

◆ 消化管出血

◆ 動脈・静脈血栓塞栓症

E3200試験

二次療法においても、FOLFOXに Bmab併用の有用性が示された

◼ FOLFOX4+Bmab vs FOLFOX4 as 2nd-line

（無作為化比較第Ⅲ相試験）

◼ 有効性

◆ OS：12.9ヶ月 vs 10.8ヶ月（p=0.0011）

◆ PFS：7.3ヶ月 vs 4.7ヶ月（p<0.001）

◆ 奏効率：22.7% vs 8.6% （p<0.001）

◼ 副作用（

Grade3以上：75.3% vs 61%）

◆ 神経障害：16.3% vs 9.2%

◆ 嘔吐：10.1% vs 3.2%

◆ 高血圧：6.2% vs 1.8%

◆ 血栓塞栓症：3.4% vs 2.5%

◆ 出血：3.4% vs 0.4%

A：FOLFOX4+Bmab, B：FOLFOX4, C：Bmab

◆ OS

◆ PFS

RAISE試験

二次治療として、FOLFIRIにRmab併用の有効性が示された

◆ OS _◆ PFS

［Lancet Oncol, 2015, 16, 499-508.］

◼ FOLFIRI+Rmab vs FOLFIRI as 2nd-line

（プラセボ対照二重盲検無作為化比較第Ⅲ相試験）

◼ 有効性

◆ OS：13.3ヶ月 vs 11.7ヶ月 (p=0.0219）

◆ PFS：5.7ヶ月 vs 4.5ヶ月 (p=0.0005）

◆ 奏効率：13.4% vs 12.5%

RAISE試験

全Grade (Grade3以上）

［Lancet Oncol, 2015, 16, 499-508.］

副作用 (%) FOLFIRI+Rmab群（n=529） FOLFIRI群（n=528）

好中球減少症 58.8 (38.4) 45.6 (23.3) 血小板減少症 28.4 (3.0) 13.6 (0.8)

下痢 59.7 (10.8) 51.3 (9.7)

疲労 57.7 (11.5) 52.1 (7.8)

悪心 49.5 (2.5) 51.3 (2.7)

食欲減退 37.4 (2.5) 27.3 （1.9）

鼻出血 33.5 (0) 15.0 (0)

口内炎 30.8 （3.8） 20.8 （2.3）

脱毛症 29.3 (0) 31.3 (0)

嘔吐 29.1 （2.8） 27.3 （2.5）

便秘 28.5 （0.9） 22.7 （1.5）

腹痛 26.5 （3.4） 26.3 （3.6）

高血圧 26.1 （11.2） 8.5 （2.8）

末梢性浮腫 20.4 （0.2） 9.1 (0) 粘膜の炎症 17.4 （2.6） 9.8 （1.7）

蛋白尿 17.0 （3.0） 4.5 （0.2）

貧血 16.3 （1.5） 20.8 （3.6）

VELOUR試験

◼ FOLFIRI+Aflibercept vs FOLFIRI as 2nd-line

（プラセボ対照無作為化第Ⅲ相試験）

◼ 有効性

◆ OS：13.5ヶ月 vs 12.1ヶ月（p=0.0032）

◆ PFS：6.9ヶ月 vs 4.7ヶ月（p=0.00007）

◆ 奏効率：19.8% vs 11.1% （p=0.0001）

◼ 副作用

全Grade (Grade3以上)

◆ 貧血： 82.3% (3.8%) vs 91.1% (4.3%)

◆ 下痢：69.2% (19.3%) vs 56.5% (7.8%)

◆ 好中球減少：67.8% (36.7%) vs 56.3% (29.5%)

◆ 蛋白尿：62.2% (7.8%) vs 40.7% (1.2%)

◆ 全身倦怠感：60.4% (16.8%) vs 50.2% (10.6%)

［J Clin Oncol, 2012, 28, 3499-3506.］

二次治療として、FOLFIRIに

Aflibercept併用の有用性が示された

◆ OS

◆ PFS

FOLFIRI+Rmab療法：投与・減量基準

各サイクルにおけるFOLFIRIの投与基準好中球絶対数(ANC) ≧1.5×10⁹/L

血小板数(PLT) ≧100×10⁹/L

FOLFIRIに関連する消化管毒性 ≦Grade1

用量(mg/m²) CPT-11 l-LV 5-FU bolus 5-FU infusion 初回投与量 180 200 400 2,400 46-48hr

1段階減量 150 200 200 2,000 46-48hr

2段階減量 120 200 - 1,600 46-48hr

3段階減量 100 200 - 1,200 46-48hr

好中球減少症又は血小板減少症

Grade2 次の投与予定日までにANC≧1.5×10⁹/L、PLT≧100×10⁹/Lに回復

→前回の用量レベルで再開、基準を満たさない→1段階減量

Grade3 再開時1段階減量

Grade4、FN 再開時2段階減量

FN：好中球減少症

［サイラムザ^®適正使用ガイド, 日本イーライリリー(株), 2016.6］

FOLFIRI+Rmab療法：投与・減量基準

高血圧

Grade＜3

〇無症状の場合：サイラムザの投与を継続し、降圧療法を開始する

〇有症状の場合：症状が消失するまでRmabを中断し降圧治療を開始する

▼高血圧（症候性高血圧、降圧治療に反応しない著しく上昇した血圧）のためにRmabの投与を中断する場合：再投与時には6mg/kgに減量する

▼さらに投与の延期が必要な場合：2回目の減量(5mg/kg)を行う Grade3

（SBP≧160mmHg or DBP≧100mmHg；内科的治療を要する；

2種類以上の薬物治療又は以前よりも強い治療を要する）

〇無症状の場合：より強力な降圧療法を併用し、Rmabの投与を継続する追加の降圧療法開始後、2週間を超えてSBP≧160mmHg or

DBP≧100mmHgの場合、適切な降圧療法を継続しRmabの投与は中断する

〇有症状の場合：症状が消失するまでRmabの投与は中断し、降圧療法を開始する

▼高血圧（症候性高血圧、降圧治療に反応しない著しく上昇した血圧）のためにRmabの投与を中断する場合：再投与時には6mg/kgに減量する

▼さらに投与の延期が必要な場合：2回目の減量(5mg/kg)を行う

Grade4 or 難治性

Grade4の高血圧（生命を脅かす、例：悪性高血圧、一過性又は恒久的な神経障害、高血圧クリーゼ又は緊急処置が適用される）or 適切な経口治療

（最高用量において経口剤を3剤以上）にもかかわらずコントロール不十分な高血圧（4週間を超える期間にわたってSBP＞160mmHg or DBP＞

100mmHg）の場合、Rmabの投与を中止する

［サイラムザ^®適正使用ガイド, 日本イーライリリー(株), 2016.6］

Rmabによる蛋白尿への対応

※随時尿の尿蛋白/クレアチニン比は、1日尿蛋白排泄量と良好な相関を示すことが知られている

蛋白尿検査及び尿蛋白発現時の対処方法定性検査

1+以下

ラムシルマブ投与

2+ 3+以上

患者の症状（浮腫・体重増加など）や状態

（低アルブミン血症の有無など）を踏まえ、

ラムシルマブ投与の可否を検討

ラムシルマブ投与

24時間蓄尿を用いた全尿検査が望ましいが、

実施困難な場合には尿中の蛋白/クレアチニン比を測定定量検査

ラムシルマブ投与休薬

2g/日未満に低下するまで休薬し、減量して再開

2g/日未満 2g/日以上 3g/日未満 3g/日以上又は

ネフローゼ症候群を発現

投与中止ラムシルマブ投与なし

［サイラムザ^®適正使用ガイド, 日本イーライリリー(株), 2016.6］

FOLFIRI+Aflibercept療法：投与・減量基準

◼ 好中球減少：1,500/mm³以上に回復するまで休薬する

◼ 血小板減少：75,000/mm³以上に回復するまで休薬する

◼ 高血圧

［ザルトラップ^®適正使用ガイド, サノフィ(株), 2017.5］

程度処置

Grade 2の場合投与を継続し、降圧剤による治療を行う。

Grade 3の場合 150/100mmHg（高血圧を合併する場合は収縮期血圧180mmHg）以下に回復する

まで休薬し、降圧剤による治療を行う。

・2週間以内に回復した場合

－1回目：減量せず投与する。－2回目：2mg/kgに減量する。

・2週間を超え4週間以内に回復した場合、2mg/kgに減量する。

・4週間以内に回復しない場合及び2mg/kgに減量しても再発した場合、投与中止 Grade 4又は高

血圧に伴う臓器障害が認められた場合

投与を中止する。

程度処置

軽度及び中等度直ちに投与を中断し、回復した場合、投与を再開する。

重度直ちに投与を中止する。

◼ infusion reaction

FOLFIRI+Aflibercept療法：投与・減量基準

◼ 蛋白尿

程度処置

今回の投与今回投与後の尿蛋白量（最高値）

次回の投与

（投与直近値で判断）

次々回の投与

（投与直近値で判断）

1<UPCR≦2で、

血尿が認められない場合

投与を継続する

＜3.5g/日 ≦2g/日：投与を継続する

＞2g/日：休薬する ≦2g/日：2mg/kgに減量する

＞2g/日：投与を中止する

≧3.5g/日 ≦2g/日：2mg/kgに減量する

＞2g/日かつ

≦3.5g/日：休薬する。

≦2g/日：2mg/kgに減量する

＞2g/日：投与を中止する

＞3.5g/日：投与を中止する

・1<UPCR≦2で、

血尿が認められる場合

・UPCR>2の場合

休薬する ― ≦2g/日：投与を継続する

＞2g/日かつ

≦3.5g/日：休薬する

≦2g/日：2mg/kgに減量する

＞2g/日：投与を中止する

＞3.5g/日：投与を中止する 2mg/kgに減量して

も再発した場合

投与を中止するネフローゼ症候群

血栓性微小血管症

投与を中止する

投与前の尿中蛋白／クレアチニン比（UPCR）に基づき、上の表を参考に対応する。UPCRが1を超える場合、次回は1日尿蛋白量に基づき判断する

［ザルトラップ^®適正使用ガイド, サノフィ(株), 2017.5］

20050181試験

◼ FOLFIRI+Pmab vs FOLFIRI as 2nd-line

（オープンラベル無作為化比較第Ⅲ相試験）

＜KRAS WTにおける結果＞

◼ 有効性

◆ OS：14.5ヶ月 vs 12.5ヶ月（ｐ=0.12）

◆ PFS：5.9ヶ月 vs 3.9ヶ月（p=0.004）

◆ 奏効率：35% vs 10%（p<0.001）

◼ 副作用

Grade3以上

◆ 皮膚障害：36.8% vs 2.3%

◆ 好中球減少：19.5% vs 23.1%

◆ 下痢：13.6% vs 9.1%

◆ 粘膜炎：7.6% vs 2.7%

◆ 低カリウム血症：6.6% vs 1.0%

［J Clin Oncol, 2010, 28, 4706-4713.］

二次療法においても、FOLFIRIにPmab 併用の有用性が示された

◆ OS

◆ PFS

IRIS療法

◼ 投与量・投与スケジュール

◼ メリット

◆ 投与が簡便（持続点滴が不要で、点滴時間も短い）

◼ デメリット

◆ 服薬コンプライアンスに影響を受ける

◆ 下痢、骨髄抑制などの副作用が強い S1 80 mg/m²/day

1 14 28 (days)

CPT-11 125 mg/m²90 min CPT-11 125 mg/m²90 min

CPT-11 S1:.25m²未満 S1:1.25m²以上1.5m²未満 S1:1.5m²以上初回投与量 125 mg/m² 40mg/回 50mg/回 60mg/回

1段階減量 100 mg/m² - 40mg/回 50mg/回

2段階減量 80 mg/m² - - 60mg/回

［IRIS療法, 大鵬薬品工業(株), 2013.7］

14日休薬

4週1サイクル

FIRIS試験

◼ 副作用

全Grade (Grade3以上)

◆ 下痢：79.5% (20.5%) vs 59.2% (4.7%)

◆ 貧血：74.3% (10.0%) vs 54.5% (6.6%)

◆ 白血球減少：73.3% (18.1%) vs 80.6% (15.6%)

◆ 倦怠：72.9% (8.6%) vs 68.2% (3.3%)

◆ 食欲不振：67.1%(11.0%) vs 61.1%(5.2%)

二次療法において、IRISのFOLFIRI に対する非劣性が示された

［J Clin Oncol, 2010, 28, 4706-4713.］

◼ IRIS vs FOLFIRI as 2nd-line

（オープンラベル無作為化比較第Ⅱ/Ⅲ相試験）

◼ 有効性

◆ OS：17.8ヶ月 vs 17.4ヶ月(p=0.003）^*

◆ PFS：5.8ヶ月 vs 5.1ヶ月（p=0.039）

◆ 奏功率：18.8% vs 16.7%

◆ PFS

◆ OS

*OSは最終解析の結果［J Cancer Res Clin Oncol, 2015, 141, 153-160.］

IRIS療法：休薬・減量・再開基準

項目休薬を考慮再開時に減量を考慮

白血球減少 ≧Grade3 2,000/mm³未満 ≧Grade4 1,000/mm³未満好中球減少 ≧Grade3 1,000/mm³未満 ≧Grade4 500/mm³未満血小板減少 ≧Grade2 75,000/mm³未満 ≧Grade3 50,000/mm³未満

T-Bil ≧Grade2 ULN×1.5以上 ≧Grade2 ULN×1.5(2mg/dL)以上

AST・ALT ≧Grade2 ULN×2.5以上 ≧Grade3 ULN×5(200IU/L)以上下痢 ≧Grade2 4回/日以上の排便

回数の増加；静脈内輸液を要する

≧Grade3 4回/日以上の排便回数の増加；静脈内輸液を要する

口内炎 ≧Grade2 Grade2の所見あるいはそれ以上の所見

≧Grade3 その他の非血

液学的項目

≧Grade2 ≧Grade3 ULN(目安1.2mg/dL) 以上

Cre ≧Grade1 ULN(目安1.2mg/dL) 以上

≧Grade1

CLcr 60mL/min未満 60mL/min未満

ULN：基準範囲上限［IRIS療法, 大鵬薬品工業(株), 2013.7］

三次治療以降

◼ Regorafenib →CORRECT試験

◼ TAS-102 →RECOURSE試験

Regorafenib（スチバーガ ^® ）療法

◼ 作用機序

血管新生に関わるキナーゼ（VEGFR1，VEGFR2，EGFR3，TIE2），腫瘍微小環境に関わるキナーゼ（PDGFRβ，FGFR），及び腫瘍形成に関わるキナーゼ

（KIT，RET，RAF-1，BRAF）を阻害することにより，腫瘍増殖を抑制する．

◼ 投与量・投与スケジュール

Regorafenib 160 mg/day

1 21 28 (days)

臨床検査項目（単位）基準値好中球数（/mm³） ≧ 1,500 ヘモグロビン（g/dL） ≧ 9

血小板数（/mm³） ≧ 100,000

AST （IU/L）＜ 100

ALT （IU/L）＜ 100

総ビリルビン（mg/dL）＜ 2.0

1日1回食後投与

空腹時、高脂肪食摂取後投与は血中濃度低下するため避ける

［スチバーガ^®錠投与基準ポケットガイド, バイエル薬品(株), 2013.11］

7日休薬

◼ 投与基準

ドキュメント内データセミナー精神科 (ページ 66-93)

◼ 有効性

◼ 副作用

◼ LV/UFT+Bmab as 1st-line

for 高齢患者（≧75歳）の切除不能・再発大腸癌

二次治療

◼ XELOX →NO16967試験

◼ XELOX+Bmab →ML18147試験

◼ FOLFOX+Bmab →E3200試験

◼ FOLFIRI+Bmab →ML18147試験

◼ FOLFIRI+Rmab →RAISE試験

◼ FOLFIRI+Aflibercept →VELOUR試験

◼ FOLFIRI+Cmab

◼ FOLFIRI+Pmab →20050181試験

◼ IRIS →FIRIS試験

◼ CPT-11+Cmab →EPIC試験

◼ CPT-11+Pmab →GERCOR試験

◼ Cmab単剤 →NCI CTG CO.17試験

◼ Pmab単剤 →20020408試験

NO16967試験

◼ XELOX vs FOLFOX4 as 2nd-line (FOLFIRI等施行後)

◼ 有効性

◼ 副作用

LV/5FUとCPT-11の併用療法施行後（二次療法）においても、

XELOXのFOLFOXに対する非劣性が示された

FOLFIRI+Rmab/Aflibercept療法

◼ 投与量・投与スケジュール

◼ 副作用

E3200試験

二次療法においても、FOLFOXに Bmab併用の有用性が示された

◼ FOLFOX4+Bmab vs FOLFOX4 as 2nd-line

◼ 有効性

◼ 副作用 （

RAISE試験

二次治療として、FOLFIRIにRmab併用の有効性が示された

◼ FOLFIRI+Rmab vs FOLFIRI as 2nd-line

◼ 有効性

RAISE試験

VELOUR試験

◼ FOLFIRI+Aflibercept vs FOLFIRI as 2nd-line

◼ 有効性

◼ 副作用

二次治療として、FOLFIRIに

Aflibercept併用の有用性が示された

FOLFIRI+Rmab療法：投与・減量基準

FOLFIRI+Rmab療法：投与・減量基準

Rmabによる蛋白尿への対応

FOLFIRI+Aflibercept療法：投与・減量基準

FOLFIRI+Aflibercept療法：投与・減量基準

◼ 蛋白尿

20050181試験

◼ FOLFIRI+Pmab vs FOLFIRI as 2nd-line

◼ 有効性

◼ 副作用

IRIS療法

◼ 投与量・投与スケジュール

◼ メリット

◼ デメリット

FIRIS試験

◼ 副作用

二次療法において、IRISのFOLFIRI に対する非劣性が示された

◼ IRIS vs FOLFIRI as 2nd-line

◼ 有効性

IRIS療法：休薬・減量・再開基準

三次治療以降

◼ Regorafenib →CORRECT試験

◼ TAS-102 →RECOURSE試験

Regorafenib（スチバーガ ® ）療法

◼ 作用機序

◼ 投与量・投与スケジュール

◼ 投与基準

◼ 副作用（

Regorafenib（スチバーガ ^® ）療法