MMR・MSI
L- OHPによる血管痛に対する対策
◼ 温庵法（ホットパックを当てる、溶液を温める）
◼ 太めの血管を選択
◼ 溶解液量を増やす（5%ブドウ糖液250mL→500mL）
◼ デキサメタゾン（DEX)を少量（１.65～3.3mg）添加
◆
ｐHを6.5～7.2に調整でき、溶液のｐHが低いことにより引 き起こされる疼痛を軽減できる
◆
L-OHP100mgを5%ブドウ糖注射液500ｍLに溶解し、デキ サメタゾン3.3mgを添加した場合のL-OHP含有率は24時 間後で98.28%
◼ CV port造設 など
［癌と化学療法, 2011, 38, 411-414.］
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参考
CPT-11の代謝と副作用
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CPT-11の体内における代謝
SN-38 glucuronide
肝
抗腫瘍効果
（活性代謝物）
腸管
［Br J Clin Pharmacol, 1999, 48, 265–277.］［トポテシン®適正使用ガイド, 第一三共(株), 2014.3.］
SN-38
胆汁排泄
（MRP2等）
腸肝循環
β-glucuronidase
（腸内細菌）
→下痢
カルバミル基 がChE阻害作 用を示す
非イオン型
（ラクトン体）
イオン型
（カルボキシル体）
アルカリ性 酸性
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UGT1A1の遺伝子多型
5’ 3’
Promotor Exon
遺伝子多型 UGT1A1*28 UGT1A1*6
領域 Promotor Exon1
塩基変化 (TA)7TAA 211G → A
アミノ酸変化 なし G71R
作用 UGT1A1発現低下 UGT1A1活性低下
◼ UGT1A1はCPT-11の薬物代謝を行うUDP-グルクロン酸転移酵素(UGT)
の1つであり、UGT1A1の活性が低下している患者ではCPT-11による副 作用の発現リスクが高まる
◼ UGT1A1遺伝子多型のうち、アジア人において重篤な副作用と関連する
遺伝子多型はUGT1A1*6、UGT1A1*28である
［大腸癌FRONTIER, 2009, 2, 44-48.］
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UGT1A1の変異頻度
表A UGT1A1*6のアレル頻度 表B UGT1A1*28のアレル頻度
人種 頻度 評価
例数 出典
日本人
0.130 301 Saeki et al. 2006 0.097 150 Kaniwa et al. 2005 0.086 116 Kanai et al. 2005 韓国人 0.127 324 Ki et al. 2003
0.068 81 Han et al. 2006
白人
0.388 147 Kaniwa et al. 2005 0.337 132 Innocenti et al.
2005
0.295 101 Lampe et al. 1999
アフリカ系 アメリカ人
0.446 149 Kaniwa et al. 2005 0.426 101 Beutler et al. 1998 0.380 200 Guillemette et al.
2000
人種 頻度 評価
例数 出典
日本人
0.177 116 Kanai et al. 2005 0.157 151 Kaniwa et al. 2005 0.153 301 Saeki et al. 2006 0.130 101 Akaba et al. 1998 韓国人 0.241 81 Han et al. 2006
0.213 324 Ki et al. 2003
白人
0.007 150 Kaniwa et al. 2005 ND 132 Innocenti et al. 2005 ND 92 Thomas et al. 2006 アフリカ系
アメリカ人 ND 150 Kaniwa et al. 2005
◼ 日本人においてUGT1A1*6は13.0～17.7%、UGT1A1*28のヘテロあるいは ホモ接合体は8.6～13.0%に検出される
ND：検出されず
［Current Pharmacogenomics, 2007, 5, 49-78］
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UGT1A1の変異と副作用の関連性
◼ Grade3以上の好中球減少
［Br J Cancer, 2015, 112, 1709-1716.］
◼ Grade3以上の下痢
緑：WT(*1/*1),
黄色：hetero(*1/*6, *1/*28) ピンク：homo(*6/*6, *6/*28,
*28/*28)
国内多施設共同オープン ラベル前向き観察研究 進行 or 転移CRC
・FOLFIRI
・IRIS
・SIR
・Bi-weekly CPT-11 を受けた患者を対象
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CPT-11による下痢への対応：薬物療法
◼ 半夏瀉心湯
構成生薬であるオウゴンが含有するバイカリンが、腸内細菌のβ-グルクロニダーゼを阻 害し、SN-38の腸管循環による下痢の遷延・重篤化を防ぐ
◼ 腸管運動抑制薬：抗コリン薬（ブチルスコポラミン臭化物）、ロペラミド 細菌感染を疑う下痢に対しては禁忌。
◼ 収斂薬：タンニン酸アルブミン、次硝酸ビスマス
腸でタンニン酸を遊離して収斂作用を示すが、ロペラミドを吸着して効果を減弱するため、
併用する場合は2時間以上ずらす。
◼ 吸着薬：天然ケイ酸アルミニウム
有害物質を吸着後、腸管粘膜を被膜。ニューキノロン系抗菌薬との同時投与は避ける。
◼ 整腸薬：乳酸菌製剤
乳酸を産生して酸性化することで病原菌の増殖を抑制するため、CPT-11の下痢に対する 使用は懸念もある。
◼ オクトレオチド
腸管壁からの電解質や水分の分泌抑制・吸収促進、蠕動運動の抑制により効果を示す。
◼ 抗菌薬：ニューキノロン系抗菌薬
G3以上の下痢やG1-2でも感染症が疑われる場合、ロペラミドを投与しても症状が改善 しない場合に推奨される。
［日本大腸肛門病会誌, 2014, 67, 919-927.］
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参考
手足症候群
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薬剤による手足症候群の違い
キナーゼ阻害薬
（スチバーガ® など）
フッ化ピリミジン系薬剤 (5-FU、ゼローダ® など) 早期症状 限局性の紅斑
通常疼痛を伴う。
・早期には感覚異常が認められ、
視覚的変化は伴わない事もある。
・びまん性の紅斑
・進行に伴い光沢が生じ、指紋が消失 する傾向がみられると疼痛を生じる。
所見 以下の所見が単独あるいは混在して認められる；
①紅斑②色素沈着③過角化・落屑・亀裂④水疱・びらん･潰瘍
①、③、疼痛→④へ ①、②→③、④へ
回復 中止後、速やかに回復 中止後、穏やかに回復
手足症候群の予防のポイントは
保湿・刺激除去・角質処理
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Capecitabineによる手足症候群
◼ 発現機序
◆ 不明な点が多いが、カペシタビンに関連するHFSについては、皮膚基底 細胞の増殖能の阻害やエクリン腺の障害が認められることから、エクリン 腺からの薬剤分泌が原因ではないかと考えられている
◆ 5-FUの分解酵素であるDPDの分布との関連が指摘されており、5-FUの
代謝産物がその発症に関与している可能性も示唆されている
◼ 予防
◆ 物理的刺激を避ける：足に合った柔らかい靴を履く。激しい運動は控える
◆ 熱刺激を避ける：熱い風呂やシャワーは控える
◆ 皮膚の保護：保湿剤の塗布。木綿の靴下を履く。靴は中敷きを使用する
◆ 直射日光を避ける：日傘・帽子・手袋を着用。日焼け止めクリームを塗布
◼ 対応
◆ ステロイド外用剤（薬効が中程度のものから強いもの）を塗る
◆ 国内臨床試験では尿素軟膏及びビタミンA剤が単独または併用された
◆ ピリドキシン塩酸塩（ビタミンB6）の投与で軽減するとの報告もある
［Mebio, 2010, 27, 131-136.］［手足症候群アトラス 第4版, 中外製薬(株), 2017.1 ］
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Capecitabineによる手足症候群への対応
【Grade1】
◼ 保湿剤を塗布
◆ ヘパリン類似物質含有製剤（ヒルドイド®ソフト軟膏等）
◆ 尿素含有製剤（ウレパール®、ケラチナミン®等）
◆ ビタミン含有製剤（A：ザーネ®軟膏、E:ユベラ®軟膏等）
◆ グアイアズレン含有製剤（アズノール®軟膏等）
◆ 白色ワセリン
【Grade2以上】
◼ 直ちにゼローダを休薬し、ステロイド外用剤を併用する
◆ ストロング以上を推奨
◆ 手掌や足底はステロイド外用剤の副作用が出現しにくいため、ストロ ンゲストから使用し、症状が軽快してきたらランクを下げる（但し、顔 面には使用しない）
◆ 最初に保湿剤を塗布したうえで、ステロイド外用剤を塗布する
［手足症候群アトラス 第4版, 中外製薬(株), 2017.1 ］
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Regorafenibによる手足症候群
第一段階
◆ 限局性の紅斑
第二段階
◆ 皮膚が角化し、亀裂
◆ 疼痛により、日常生活に支障を及ぼす
第三段階
◆ 水疱や膿疱が形成
◆ 激しい疼痛により、
日常生活が不可能
［スチバーガ®適正使用ガイド 第6版, バイエル薬品(株), 2017.8］
［手足症候群の予防と対処, バイエル薬品(株), 2014.7］
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参考
血管新生阻害薬
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血管新生阻害薬の標的
◼ BmabによりVEGF-Aが阻害されると、他の血管新生因子（VEGF-Dや
PIGFなど）の血中濃度が上昇することが認められている
［Cancer Manag Res, 2013, 5, 103-115.］
［J Clin Oncol, 2010, 28, 453-459.］ ［Clin Cancer Res, 2008, 14, 6371-6375.］
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血管新生阻害薬の比較
Bevacizumab (アバスチン®) Ramucirumab (サイラムザ®) Aflibercept (ザルトラップ®)
分類 抗VEGF-A
ヒト化モノクローナル抗体
抗VEGFR-2
ヒト型モノクローナル抗体
抗VEGF
遺伝子組換え糖タンパク質
薬剤費* 378,598円/月 730,290円/月 464,398円/月
適応
・大腸癌（進行癌）
・乳癌（進行癌）
・非小細胞肺癌（進行癌）
・卵巣癌
・悪性神経膠腫
・子宮頸癌（進行癌）
・大腸癌（進行癌）
・胃癌（進行癌）
・非小細胞肺癌（進行癌）
・大腸癌（進行癌）
OS 標準治療+Bmab：11.2ヵ月 標準治療：9.8ヵ月
FOLFIRI+Rmab：13.3ヵ月 FOLFIRI：11.7ヵ月
FOLFIRI+Afli：13.5ヵ月 FOLFIRI：12.06ヵ月 PFS 標準治療+Bmab：5.7ヵ月
標準治療：4.1ヵ月
FOLFIRI+Rmab：5.7ヵ月 FOLFIRI：4.5ヵ月
FOLFIRI+Afli：6.9ヵ月 FOLFIRI：4.67ヵ月 奏効率 標準治療+Bmab：5.4%
標準治療：3.9%
FOLFIRI+Rmab：13.4%
FOLFIRI：12.5%
FOLFIRI+Afli：19.8%
FOLFIRI：11.1%
*薬剤費：FOLFIRI+血管新生阻害薬として、50㎏,160cm,1.5m2、支持療法あり、
CPT-11ジェネリックで算出
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Bmabによる高血圧
◼ 治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌を対象とした国内臨床試験に おける安全性評価対象例140例及び製造販売後の特定使用成績調査に おける安全性評価対象例2,696例の計2,814例の内、高血圧が認められた のは415例（14.6%)であった。
◼ 国内特定使用成績調査においては、高血圧を発現した363例のうち280例
（77.13%）に降圧薬が投与された。最も多く使用されたのはCa拮抗薬
（47.11%）であり、次いでARB（31.40%）、ACE阻害薬（6.89%）であった。
◼ 発現機序は未だ不明確な点が多いが、VEGFによるNO・PG産生の阻害、末梢血管抵抗増加・
微小血管の希薄化、腎におけるポドサイトや血管内皮細胞の障害などの説がある
◼ 高血圧はBmabの初回投与から4～6週間後に現れ、投与中止により、元の値に戻る
◼ Bmabの半減期は約20日（10～50日）とされており、定常状態に達するのは約100日である
◼ Bmabによる高血圧は、VEGFによるシグナリングの阻害効果の指標となると考えられている
［BioDrugs, 2011, 25, 159-169.］［アバスチン®適正使用ガイド, 中外製薬（株）, 2016.9］
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Bmabによる尿蛋白
いずれの時期に おいても発現が 認められ、一定の 傾向はなし
［アバスチン®適正使用ガイド, 中外製薬（株）, 2016.9］
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