１ HIV感染症の臨床経過 １. ５ HIV感染症の検査／診断 ２. １０ 抗HIV療法 ３. ２１ HIV薬剤耐性とその検査 ４. ２６ HIV感染症と肝炎 ５. ３２ 血友病患者の診療 ６. ３５ AIDS関連症候群（ARC）の診断と治療 ７－１. ４３ カンジダ症 ７－２. ４６ クリプトコックス症 ７－３. ４９ クリプトスポリジウム症 ７－４. ５２ サイト ロメガロウィルス（CMV）感染症 ７－５. ５４ 非結核性抗酸菌症 ７－６. ５７ ニューモシスチス肺炎 ７－７. ５９ 結核症 ７－８. ６２ サルモネラ感染症 ７－９. ６３ イソスポラ症 ７－１０. ６５ リンパ性間質性肺炎（Lymphoidinterstitialpneumonitis:LIP） ７－１１. ６７ 本邦ではまれなARC ７－１２. ６９ HIV－１ 消耗性症候群 ７－１３. ７０ 原発性リンパ腫 ７－１４. ７２ HIV－１ 脳症 ７－１５. ７５ 進行性多巣性白質脳症（PML） ７－１６. ７７ ト キソプラズマ脳症（Cerebraltoxoplasmosis）
７－１７. ８０ HIV感染者の皮膚症状 ８. ８６ 妊娠・新生児のHIV ９. ９５ 小児のHIV感染症 １０. １０５ 眼科のHIV感染症 １１. １０８ HIV感染血友病患者の関節症の治療 １２. １１４ HIV感染症患者のリハビリテーション １３. １１８ HIV感染症の口腔病変と歯科治療 １４. １２３ HIV感染症患者の心理的支援 １５. １３２ HIV感染症患者の看護 １６. １４３ 外科領域での安全対策 １７. １４６ 検査部領域での安全対策と検査項目 １８. １５１ 病理診断領域での安全対策 １９. １５５ 汚染事故時の対応 ２０. １７０ 医療福祉制度のてびき ２１. １７９ HIV感染症と医療情報 ２２. １８３ 相談室について ２３. １８７ 抗ウィルス薬 ２４. ２２０ 治験薬・国内未販売薬 ２５. ２２９ 付 録
目
次
HIV感染症の臨床経過 1
HIV（humanimmunodeficiencyvirus）感染症の臨床経過は、(1)感染初期（急性期）、(2)無 症候期、(3)AIDS（acquiredimmunodeficiencysyndrome）発症期の３期に分けられる。HIV に感染すると多くの症例では２～３週間後にインフルエンザ様の急性期症状があり、その後長期 間の無症候期に入る。この間に HIVは宿主内で盛んに増殖し、CD４陽性リンパ球数は徐々に減 少していく。CD４陽性リンパ球数の減少により細胞性免疫不全が進行していくと、表在リンパ節 が腫脹したり発熱や下痢を繰り返したり、体重の減少がみられるようになる。さらに CD４陽性 リンパ球数が減少していき、２００個 /μ渥以下となると様々な日和見感染症を発症する。表１に我 が国における AIDS診断の診断基準を示すが、ここにあげた２３の指標疾患のどれかが現れたとき はじめて AIDSと診断する。 (1) 急性期 HIVに感染すると、HIVは宿主内で急速に増殖し、CD４陽性リンパ球数は一過性に減少す る。この時期には感染者の約９０％に何らかの急性レトロウイルス症候群の徴候を認めるが（表 ２）、多くの症状はインフルエンザ様で非特異的であるため HIV感染と認識されないことが多 い。問診などから積極的に HIV感染を疑い、HIV-RNAの増加が確認できれば「急性 HIV感 染症」と診断可能である。その後、宿主の免疫反応により血中ウイルス量は低下し、２～３週 間で急性感染の症状は消退する。CD４陽性リンパ球数も回復し、抗 HIV抗体が陽性となり（s e-roconversion）無症候期に移行する。低下した血中ウイルス量は感染約６ヶ月後にはある一定 のレベルに保たれるようになる（セットポイント）。 図１ HIV感染症の経過（模式図）
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V感染症の臨床経過
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V感染症の臨床経過の全体像
1
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V感染症の臨床症状
2
HIV感染症の臨床経過 2 (2) 無症候期 急性期を過ぎた後、５～１５年（平均８年）の症状のない時期をさし、一般に潜伏期とも呼ば れる時期である。この間も HIVは盛んに増殖を繰り返しているが、宿主の免疫反応により長期 間の平衡状態が保たれる。CD４陽性リンパ球数は徐々に減少していくが、その減少スピードは HIVのウイルス量に依存している。 (3) AIDS発症期 HIVの増殖と宿主の免疫反応による平衡状態が破綻すると急速に HIV-RNAが増加し、CD４ 陽性リンパ球数も減少し細胞性の免疫不全が顕著となってくる。CD４陽性リンパ球数が２００ ～５００/μ渥の時期は細菌性肺炎、肺結核、帯状疱疹、口腔カンジダ症、口腔毛状白板症やカポ ジ肉腫などを合併する。更に CD４陽性リンパ球数が２００/μ渥以下に低下すると消耗が進行し、 様々な日和見感染症、悪性腫瘍や神経症状を合併するようになり（表１）、AIDSと診断される。 AIDS指標疾患を発症した時の CD４陽性リンパ球数の中央値は６０～７０/μ渥である。AIDSの 診断基準を満たす日和見感染症などの症状や診断・治療法については各論に詳述する。適切な 抗 HIV療法が行われなかった場合、CD４陽性リンパ球数が２００/μ渥以下に低下してからの生存 期間中央値は３.７年、AIDSを発症してからの生存期間中央値は１.３年と報告されている。しか し HAART（highlyactiveantiretroviraltherapy）の導入により、例え AIDSを発症しても 適切な治療により免疫系の再構築が成され、感染症の回復、社会生活への復帰が可能となって いる。実際に、HAART後に CD4陽性リンパ球数を 500/μ渥以上に維持できた患者は、健常 者と同じ生命予後を得ることも報告されている。 表２ 急性 HIV感染症の症状と徴候 割 合 症 状 ９６％ 発 熱 ７４％ リンパ節腫脹 ７０％ 咽頭炎 ７０％ 発 疹 ５４％ 筋肉痛と関節痛 ３２％ 下痢 ３２％ 頭 痛 ２７％ 悪心、嘔吐 １４％ 肝脾腫 １３％ 体重減少 １２％ 口腔カンジタ １２％ 神経症状 発 疹：顔面及び体幹の他、ときに手掌・足底を含む四肢に病変を 有する紅斑性丘疹 ときに口腔、食道または生殖器に及ぶ皮膚粘膜潰瘍を形成 神経症状：髄膜脳炎または無菌性髄膜炎 末梢神経障害または神経根障害／顔面神経麻痺 ギラン・バレー症候群／上腕神経炎 認知障害または精神障害
HIV感染症の臨床経過 3 Ａ .真菌感染症 １ カンジダ症（食道、気管、気管支または肺） ２ クリプトコッカス症（肺以外） ３ コクシジオイデス症 ①全身に播種したもの ②肺、頚部、肺門リンパ節以外の部位に起こったもの ４ ヒストプラズマ症 ①全身に播種したもの ②肺、頚部、肺門リンパ節以外の部位に起こったもの ５ ニューモシスチス肺炎 Ｂ .原虫症 ６ トキソプラズマ脳症（生後１ヶ月以後） ７ クリプト スポリジウム症（１ヶ月以上続く下痢を伴ったもの） ８ イソスポラ症（１ヶ月以上続く下痢を伴ったもの） Ｃ .細菌感染症 ９ 化膿性細菌感染症（１３歳未満で、ヘモフィルス、連鎖球菌等の化膿性細菌により以下 のいずれかが２年以内に、２つ以上多発あるいは繰り返して起こったもの） ①敗血症 ②肺炎 ③髄膜炎 ④骨関節炎 ⑤中耳・皮膚粘膜以外の部位や深在臓器の膿瘍 １０ サルモネラ菌血症（再発を繰り返すもので、チフス菌によるものを除く） １１ 活動性結核（肺結核叉は肺外結核）※ １２ 非結核性抗酸菌症 ①全身に播種したもの ②肺、頚部、肺門リンパ節以外の部位に起こったもの Ｄ .ウイルス感染症 １３ サイトメガロウイルス感染症（生後１ヶ月以後で、肝、脾、リンパ節以外） １４ 単純ヘルペスウイルス感染症 ①１ヶ月以上持続する粘膜、皮膚の潰瘍を呈するもの ②生後１ヶ月以後で気管支炎、肺炎、食道炎を併発するもの １５ 進行性多巣性白質脳症 Ｅ .腫瘍 １６ カポジ肉腫 １７ 原発性脳リンパ腫（年齢を問わず） １８ 非ホジキンリンパ腫 LSG分類により ①大細胞型 免疫芽球型 ② Burkitt型 １９ 浸潤性子宮頸癌※ Ｆ .その他 ２０ 反復性肺炎
２１ リンパ性間質性肺炎／肺リンパ過形成：LIP/PLH complex（１３歳未満） ２２ HIV脳症（痴呆叉は亜急性脳炎）
２３ HIV消耗性症候群（全身衰弱叉はスリム病）
※Ｃ１１活動性結核のうち肺結核およびＥ１９浸潤性子宮頚癌については、HIVによる免疫不 全を示唆する症状および所見がみられる場合に限る。
HIV感染症の臨床経過
4
参考文献
1) HIV感染症治療研究会編． HIV感染症「治療の手引き」第 12版．2008年 12月
2) BartlettJG etal.MedicalManagementofHIV Infection 2007Edition.Publishedby JohnsHopkinsMedicineHealthPublishingBusinessGroup,2007
3) DHHS.GuidelinesfortheUseofAntiretroviralAgentsinHIV-1-InfectedAdultsand Adolescents.November3,2008
4) 平成 20年度厚生労働科学研究費補助金エイズ対策研究事業 服薬アドヒアランスの向上・ 維持に関する研究班編．抗 HIV治療ガイドライン．2009年 3月
5) LewdenC,CheneG,MorlatP,RaffiF,DuponM,DellamonicaP,PellegrinJL,KatlamaC, DabisF,LeportC;ANRSStudyGroup.HIV-infectedadultswithaCD4cellcountgreater than500cells/mm3onlong-term combinationantiretroviraltherapyreachsamemortal -ityratesasthegeneralpopulation.JAcquirImmuneDeficSyndr．46：72-77，2007．
HIV感染症の検査／診断 5
(1) スクリーニング検査
酵素抗体法（ELISA法）、粒子凝集法（PA法）、免疫クロマトグラフィー法（IC法）により HIV-１及び HIV-２に対する抗体を測定または同定する。感度は高いが、特異度は低いため、０.１ ～１％程度の疑陽性が生じる。一方、感染してから抗体が検出されるまで通常３～４週間かか るため（window period（WP））、結果が陰性でも急性感染を否定できない。感染初期数週間 は HIV抗原（ｐ２４抗原）が上昇し ELISA法で検出可能となる。WPを短縮するため現在、北 海道大学病院ではスクリーニング用検査として HIV-１、２抗体価と HIV-１抗原同時測定検査（第
４世代検査キット、アボット社の HIVAg/AbCombo,CLIA法）を使用している。 (2) 確認検査
Westernblot法（WB法）、間接蛍光抗体法（IFA法）により HIV-１と HIV-２それぞれに対 する特異的な抗体タンパクの存在を確認する検査である。院内では HIV-１WBと HIV-２WBの 検査が可能。特異度は高いが、感度は低いため、感染初期には検出できない。HIV-１WBと HIV-２WBの間には交叉反応が生じるため判定には注意を要する。
(3) HIV抗原検査
〈HIV-１RNA定量〉
PCR法と核酸 hybridization法を組み合わせて HIV-１の RNAを高感度に検出できる検査 で、従来は AmplicorHIV-１Monitorv１.５（RT-PCR）を使用していたが、北大病院では２００８ 年２月からロシュダ イアグノスティクス社のコバス TaqManHIV-１オート（TaqManPCR 法）を導入している。HIV-RNAの定量は急性感染の診断に不可欠であるが、HIV-２は検出 できない。病勢、治療効果のモニタリングとしても有用である。TaqManPCR法による HIV-１RNAコピー数の測定範囲は、４０-１.０×１０７コピー /mlで、従来の Amplicor法よりも
高感度となっており、さらに ４０コピー /ml以下の場合に定性法での評価も可能となってい る。しかし、TaqManPCR法では従来の方法よりも結果が高値に測定される傾向があると 指摘されており、結果の解釈に注意を要する。
〈HIV-１proviralDNA〉
リンパ球を検体として PCR法にて細胞内の proviralDNAを検出する検査であり、極めて 感度は高いが、測定系が標準化されていないため普及していない。抗体検査での判定困難例 や WP時期での感染確認、治療中の潜伏感染ウイルスの評価に用いられる。本邦では母子感 染の早期診断として保険適応がある。 〈ｐ２４抗原〉 HIV-１のコアタンパクであるｐ２４を ELISA法で検出する。特異度は高いが、感度が低い ため、感染初期数週間と感染後期にしか検出できない。前述の抗体価測定と組み合わせてス クリーニングで用いられる。 (4) 簡易迅速抗体検査キット 前述の IC法により抗 HIV抗体を同定するキット。本邦ではダ イナスクリーン・HIV-１/２が 使用されている。１５分で結果が得られるため、即日検査として保健所、各種医療機関で２００１ 年以降導入され、自発検査や早期発見、感染不安をもつ人への利便性により普及している。偽
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V感染症の検査／診断
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V関連検査の種類と特徴
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HIV感染症の検査／診断 6 陽性が約１％あるため、結果が陽性の場合、通常のスクリーニング検査と同様に確認検査の追 加が必要である。院内では針刺し等の緊急時にのみ用いられる。 (5) HIV薬剤耐性検査 血液中に存在する HIVの抗 HIV薬に対しての耐性、感受性を調べる検査であり、genotype 検査（遺伝子型解析）と phenotype検査（表現型解析）の２種類がある。院内では genotype 検査が可能。検査の詳細については「４．HIV薬剤耐性とその検査」の項を参照。
(1) スクリーニング検査
院内では HIV-１、２抗体価と HIV-１抗原同時測定検査（HIVAg/AbCombo）に加えて、追 加スクリーニング検査としてアボット社のダ イナスクリーン・HIV-1/2（IC法）、バイオラッ ド富士レビオ社のジェネディア HIV-1/2ミックス PA（PA法）の異なる２法を実施。初期ス クリーニング検査を含めた３法中、２法以上が陰性の場合に「陰性」、２法以上が陽性の場合に 「陽性」と判定する。 〈「陽性」または「保留」と判定された場合〉 確認検査を行う。 〈「陰性」と判定された場合〉 感染のリスクが無い場合には「感染無し」と診断する。感染のリスクがある場合や急性感 染を疑う場合には RT-PCRによる HIV-１RNA定量検査を行う。この結果が「陰性」でも期 間を空けて再検査を行う。 (2) 確認検査 日本エイズ学会では確認検査として HIV-１WB法と HIV-１RNA定量検査を同時に行うこと を推奨している。（表１） 〈HIV-１WB法が「陽性」〉 HIV-１の感染者と判定する。但し HIV-１RNA定量検査が陰性の場合は高感度法で再検査 を行う。高感度法でも陰性であれば HIV-２WB法を実施し、「陽性」であれば HIV-２の感染 を否定できない。HIV-２WB法が「陰性」または「保留」であれば HIV-１proviralDNAの 測定を行う。 〈HIV-１WB法が「陰性」または「保留」で HIV-１RNA定量検査が「陽性」〉 HIV-１急性感染者と考えるが、確定診断には後日 HIV-１WB法の「陽性」を確認する必要 がある。 〈HIV-１WB法が「陰性」または「保留」で HIV-１RNA定量検査が「測定感度以下」〉 HIV-２WB法を実施し、「陽性」であれば HIV-２の感染者と判定。HIV-２WB法が「陰性」 または「保留」であれば、２週間後にスクリーニングからの再検査を勧める。 (3) 母子感染の診断 母親から児へ抗体が移行するため、抗体検査は有用でない。HIV-１抗原（ｐ２４抗原）、HI V-１RNA定量検査、HIV-１proviralDNAを実施し判定を行う。
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V感染症診断法の実際
HIV感染症の検査／診断 7 (1) 進行を把握するための指標 〈CD４陽性リンパ球数〉 HIVにより破壊された宿主の残存免疫力を反映し、病態の進行度や治療開始を考慮する重 要な指標となる。測定はフローサイトメトリーを用いて行われ、健常人では５００～１４００/μ渥 であり、HIV感染者で２００/μ渥未満になると種々の日和見疾患のリスクが高まる。未治療者 では３～６ヶ月毎、治療中の患者では初期は毎月、その後は２～４ヶ月毎に検査を行う。測 定値の変動が大きいため複数回の検査で評価する。 〈血中 HIV-RNA定量〉 血中のウイルス量は CD４の低下速度と相関しており、予後予測の指標となる。また治療 効果を判定するのにも重要な指標となる。男性に比べ女性では低値となる。未治療者では３ ～４ヶ月毎、治療開始または変更した患者では開始２～８週後とその後は ４～８週毎に測 定し、検出限界以下に到達したら３～４ヶ月毎に測定する。２倍または０.３log１０コピー /ml 以上の変動は有意な変化と見なされる。感度以下に低下しても体内から HIVが消失したこ とにはならない。 (2) 初回時に必要な検査 ・末梢血一般（白血球分画も） ・生化学（ART施行前には空腹時血糖値および血清脂質値） ・Ｔ細胞サブセットおよび CD４陽性リンパ球数 ・HIV-１RNA定量 ・肝炎ウイルスマーカー（HAV抗体、HBs抗原、HBs抗体、HBc抗体、HCV抗体） ・梅毒血清反応（RPR、TPHA） ・サイトメガロウイルス IgG、トキソプラズマ IgG、水痘・帯状疱疹ウイルス IgG ・ツベルクリン反応（結核の既往、BCG接種後の結果が不明の場合） ・胸部レントゲン写真
・子宮頚部 Papanicolau塗末細胞診（女性のみ）
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V感染者の検査
HIV感染症の検査／診断 8 表１ HIV-１／２感染症診断のためのフローチャート ＊ 明らかな感染のリスクがある場合や急性感染を疑う症状がある場合は RT-PCRによる 確認検査を行う必要がある（ただし、現時点では保健適応がない）。 ＊＊ HIV-１感染者とするが、高感度 RT-PCR法による再検査を推奨する。高感度 RT-PCR法 も測定感度未満の場合は HIV-２WB法を実施し、陽性であれば HIV-２の感染者であるこ とが否定できない（交差反応が認められるため）。HIV-２WB法も陰性または保留の場合 は、HIV-１プロウイルス DNA（PCR法）を測定する。この様な症例に遭遇した場合は、 専門医に相談することを推奨する。 ＊＊＊ 後日、WB法の陽性を確認する必要がある。 ＊＊＊＊ ２週間後の再検査において、スクリーニング検査が陰性であるか、HIV-１/２の確認検査 が陰性 /保留であれば、初回のスクリーニング検査は疑陽性であり、「非感染（感染はな い）」と判定する。 ＊＊＊＊＊ 感染のリスクがある場合や急性感染を疑う症状がある場合は保留として再検査が必要で ある。また、同様な症状を来たす他の原因も並行して検索する必要がある。 注１ 急性感染症を疑って検査し、HIV-１/２スクリーニング検査と WB法が陰性または保留で、 RT-PCR法の陽性により感染と診断した場合は、後日、HIV-１/２スクリーニング検査と WB法にて陽性を確認する。 注２ 母子感染の診断は、移行抗体が存在するため抗体検査は有用でなく、児の血液中の HI V-１抗原、HIV-１RNAまたは HIV-１プロウイルス DNAの検査により確認する必要がある。 （「HIV-１／２感染症の診断法２００３年版（日本エイズ学会推奨法）」より抜粋）
HIV感染症の検査／診断 9
参考文献
1) BartlettJG etal.MedicalManagementofHIV Infection２００７ Edition.Publishedby JohnsHopkinsMedicineHealthPublishingBusinessGroup，２００７
2) 日本エイズ学会．HIV-１/２感染症の診断法２００３版（日本エイズ学会推奨法）．日本エイズ学 会誌５：１３６-１４０，２００３
3) DHHS.GuidelinesfortheUseofAntiretroviralAgentsinHIV-１-InfectedAdultsand Adolescents.November３，２００８
4) 平成２０年度厚生労働科学研究費補助金エイズ対策研究事業 服薬アドヒアランスの向上・ 維持に関する研究班編．抗 HIV治療ガイドライン．２００９年３月
5) HIV感染症治療研究会編．HIV感染症「治療の手引き」第１２版．２００８年１２月
抗 HIV療法
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現在行われている多剤併用での抗 HIV療法（antiretroviraltherapy=ART）による HIV増殖 抑制効果は強力であり、治療開始早期に HIVウイルス量を測定感度以下に押さえ込み、徐々に CD４リンパ球数を回復させ、免疫機能を回復・維持することが可能である。しかしながら HIV が潜伏感染している休止期 CD４リンパ球の半減期が極めて長いために、ARTの継続によっても HIVの体内からの完全な排除には平均７３.４年かかると推定されており、事実上、一度治療を開始 すれば、生涯に渡り治療を継続する必要がある。また、十分な服薬遵守（アドヒアランス）が維 持できなければ、薬剤耐性ウイルスが誘導され、結果的に治療の失敗に繋がる。また ARTの長 期継続により軽視できない種々の副作用が出現してくる。以上の理由から、以前は ARTの開始 をできるだけ遅らせるという考え方が主流であった。しかし、最近の大規模試験において、ART を早期に開始することにより、CD4陽性リンパ球数を高く維持できる、HIV増殖によってもたら される可能性のある心血管疾患や腎・肝疾患のリスクを減らせる、CD4陽性リンパ球数が高くて も発症する可能性のある HIV関連疾患のリスクを減らせるなど、早期治療が予後をより改善する ことが示され、さらに飲みやすく副作用の少ない薬剤が増えたことなどの理由から「CD4陽性リ ンパ球数＜３５０/μ渥」の患者で治療開始が推奨されることとなった。米国保健福祉省（Depart -mentofHealthandHumanServices=DHHS）、InternationalAIDSsociety-USA（IAS-USA）、 BritishHIVAssociation（BHIVA）のガイドラインでは以下のような開始基準を推奨している。 治療開始に際しては患者の状態、服薬アドヒアランスへの意識・理解度、副作用および薬物相互 作用なども考慮し、入念なカウンセリングや教育を行った上で判断を下す必要がある。 〈ART開始基準〉 ① AIDSおよび HIVに関連する重篤な症状がある場合 CD４陽性リンパ球数・血中ウイルス量の数値にかかわらず → 治療開始 ②無症状の場合 CD４陽性リンパ球数 ・３５０/μ渥以下 → 治療開始（CD４陽性リンパ球数が２００/μ渥以下の場合はより推奨度が 強い） ・３５０/μ渥以上 → 一部の患者では治療を考慮すべきだが、その妥当性については結論 がでていない CD４陽性リンパ球数にかかわらず ・ 妊婦 → 治療開始 ・ HIV腎症の患者 → 治療開始 ・ HBV重複感染者で HBV感染治療を必要とする場合 → 治療開始
抗 HI
V療法
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治療開始時期
1
抗 HIV療法 11 欠 点 利 点 服薬による QOLの低下、重篤な副作用 免疫機能の保持（無症候期の延長） 将来の治療選択肢の範囲が狭まる 他人への伝播のリスクを低下出来る可能性 内服不十分による耐性獲得の危険 （耐性ウイルス伝播のリスク） CD４>３５０でも発症する可能性のある HIV関 連合併症（結核、非ホジキンリンパ腫、カポ ジ肉腫、末梢神経障害、HPV関連悪性腫瘍、 HIV関連認識機能障害等）のリスクを減らす ことができる アドヒアランス維持のために必要な服薬開始前 の準備期間が短くなる HIV増殖により発症・増悪する可能性のある 疾患（心 血 管系疾 患、腎 疾 患、肝疾 患、非 AIDS関連悪性腫瘍・感染症等）のリスクを減 らすことができる 将来さらに強力で低毒性の ART開発の可能性
１９９５年より導入されたいわゆる Highlyactiveantiretroviraltherapy=HAARTは数種類の 抗 HIV薬を併用することにより、薬剤耐性ウイルスの出現を極力抑えることを目標としている。 豊富な臨床データの蓄積により現在支持されている併用療法は「１種類の非核酸系逆転写酵素阻 害剤薬（NNRTI）＋２種類の核酸系逆転写酵素阻害薬（NRTI）」または「１～２種類のプロテア ーゼ阻害薬（PI）＋２NRTI」である。以下に DHHS、IAS-USA、BHIVAのガ イドラ インで推 奨される初回治療 regimenを示すが、患者のライフスタイル、合併症、他の薬剤との薬物相互作 用、薬剤耐性検査の結果などを総合して個々の患者に最も適切と考えられる regimenを選択すべ きである。またガイドラインは最新の臨床データに基づいて定期的に更新されるため、治療も最 新の情報に基づいて決定されるべきである。 〈抗 HIV薬の種類〉 左から略号、一般名、商品名 プロテアーゼ阻害剤 （PI） 核酸系逆転写酵素阻害剤 （NRTI） クリキシバン ｉｎｄｉｎａｖｉｒ IDV レト ロビル ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ AZT インビラーゼ ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ SQV ヴァイデックス ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ ddI ノービア ｒｉｔｏｎａｖｉｒ RTV エピビル ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ ３TC ビラセプト ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ NFV ゼリット ｓｔａｖｕｄｉｎｅ d４T カレト ラ ｌｏｐｉｎａｖｉｒ/ｒｉｔｏｎａｖｉｒ LPV/RTV ザイアジェン ａｂａｃａｖｉｒ ABC レ イアタッツ ａｔａｚａｎａｖｉｒ ATV ビリアード ｔｅｎｏｆｏｖｉｒＤＦ TDF レクシヴァ ｆｏｓａｍｐｒｅｎａｖｉｒ FPV エムト リバ ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ FTC プリジスタ ｄａｒｕｎａｖｉｒ DRV コンビビル AZT/３TC インテグラーゼ阻害剤 エプジコム ABC/３TC アイセントレス ｒａｌｔｅｇｒａｖｉｒ RAL ツルバダ TDF/FTC 侵入阻害剤 （CCR５阻害剤） 非核酸系逆転写酵素阻害剤 （NNRTI） シーエルセントリ ｍａｒａｖｉｒｏｃ MVC ビラミューン ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ NVP ストックリン ｅｆａｖｉｒｅｎｚ EFV レスクリプター ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ DLV インテレンス ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ ETR 〈治療を早期に開始した場合の利点と欠点〉
初回抗 HI
V療法
2
抗 HIV療法 12 (1) DHHSガイド ライン（２００８年１１月版）で推奨される初回療法の組み合わせ カラムＡとＢから一つずつ選択 カラムＢ（NRTI） カラムＡ（NNRTIorPI） ・TDF/FTC＊＊＊＊ NNRTI PI ・EFV＊ ・ATV＋ RTV（１日１回） ・DRV＋ RTV（１日１回）＊＊ ・FPV＋ RTV（１日２回） ・LPV/RTV（１日１回又は 2回）＊＊＊ 推奨療法 ・ABC/3TC＊＊＊＊，＊＊＊＊＊＊＊ ・ddI＋ 3TCorFTC ・AZT/3TC＊＊＊＊ NNRTI PI ・NVP＊＊＊＊＊ ・ATV（１日１回）＊＊＊＊＊＊ ・FPV（１日２回） ・FPV＋ RTV（１日１回） ・SQV＋ RTV（１日２回） 代替～ 推奨療法 ＊ EFVは妊娠第一期または避妊していない妊娠の可能性がある女性には推奨されない。 ＊＊ DRVは本邦では、「他の抗 HIV薬にて十分な効果が期待できない場合、忍容性に問題が あると考えられる場合に限り使用すること」となっている。 ＊＊＊ LPV/RTVは１日２回が基本。米国でのみ初回療法で１日１回投与が認可されている。 ＊＊＊＊ ３TCと FTCは代替可能。 ＊＊＊＊＊ CD４値が女性で２５０/μ渥以上、男性で４００/μ渥以上の場合は使用しない。 ＊＊＊＊＊＊ TDFとの併用時は ATVの AUCが低下するので RTV併用が必要。 ＊＊＊＊＊＊＊ HLA-B＊ ５７０１が陰性の患者に対してのみ。 (3) BHIVAガイド ライン（２００８年１０月版）で推奨される初回治療の組み合わせ カラムＡとＢとＣから一つずつ選択 カラムＣ（NRTI） カラムＢ（NRTI） カラムＡ（NNRTIorPI） ・３TC ・FTC ・TDF ・ABC ・EFV 推奨 ・ddI ・AZT ・LPV/RTV ・FPV＋ RTV ・ATV＋ RTV ・SQV＋ RTV 代替 ・NVP＊ 特定の集団で推奨 ・ATV＊＊ ＊ CD４値が女性で２５０/μ渥未満、男性で４００/μ渥未満の場合のみ使用。 ＊＊ 心血管合併症の高リスク患者で PIを使用する場合。 (2) IAS-USAガイド ライン（２００８年８月版）で推奨される初回療法の組み合わせ ・１NNRTI＋２NRTIまたは RTV-boosted１PI＋２NRTIを推奨
推奨される薬剤 PI NNRTI ２NRTI ・LPV/RTV ・EFV ・TDF/FTC ・ATV＋ RTV ・ABC/３TC ・FPV＋ RTV ・DRV＋ RTV ・SQV＋ RTV
抗 HIV療法 13 〈常に推奨されない治療法・組み合わせ・薬剤〉 組み合わせ 治療法 ・ ATV+IDV（高ビリルビン血症↑） ・ ddI＋d４T（末梢神経障害などの毒性↑） ・ NNRTI２剤（副作用） ・３TC+FTC（単剤と同じ効果） ・ ETR+UnboostedPI（副作用） ・ ETR+boostedATV，FPV，TRV（副作用） ・d４T+AZT（HIVに対する拮抗作用） ・NRTIまたは NNRTI単剤（妊婦への AZT以外）
・NRTI２剤
・NRTI３剤（ABC＋ AZT＋３TCorTDF＋ AZT ＋３TC以外） →何れも耐性誘導し治療失敗のリスク↑ 薬剤 ・妊娠初期、妊娠可能性への EFV（催奇形性） ・CD４高値＊への NVP（急性肝障害↑） ・PIとして DRV,SQV,TRV単剤（効果不良） ＊ CD４値が女性で２５０/μ渥以上、男性で４００/μ渥以上 (5) １日１回療法 血中または細胞内半減期の長い薬剤の開発により、１日１回投与可能な薬剤のみの組み合わ せで ARTを組み立てることが可能となり、アドヒアランスの向上さらには患者の QOL改善が 期待されている。但し、１日１回療法と同薬剤の１日２回療法の治療効果を比較した長期臨床 試験はまだ十分に行われていない。また飲み忘れによる耐性誘導のリスクが上昇することが懸 念されるため、服薬指導が従来以上に重要となる。 〈１日１回投与が可能な薬剤〉（ ）内は投与剤数 PI NNRTI ２NRTI ・ATV±RTV＊＊ (2～ 3) ・FPV＋ RTV＊＊＊(3～ 4) ・LPV/RTV＊＊＊＊ (4) ・EFV(1or3) ・TDF/FTC(1) ・ABC/３TC(1) ・ddI＊＋３TCorFTC(2) ＊ カプセル剤（ヴァイデックス EC）のみ ＊＊ TDFとの併用時は ATVの AUCが低下するので RTV併用が必要。 ＊＊＊ １日１回投与は国内では初回療法のみの適応。 ＊＊＊＊ 米国でのみ初回療法で１日１回投与が認可。消化器症状の発現頻度が上昇。 (4) 推奨されない治療 〈初回治療に推奨されない薬剤、組み合わせ〉 PI NNRTI NRTI
・ UnboostedDRV（Data不足） ・ IDV（錠数多、尿路結石） ・ NFV（効果不良） ・ RTV単剤（錠数多、消化器症状） ・ UnboostedSQV（効果不良） ・ TRV＊＊ （効果不良） ・ DLV（効果不良、錠数多） ・ ETR（Data不足） ・ABC/３TC/AZT（NRTI３ 剤治療； 効果不良） ・ABC＋ ddI（Data不足） ・ABC＋ TDF（Data不足） ・ddI＋ TDF（効果不良） ・d４T＋３TC（副作用） 融合阻害剤 ・ T-２０＊（Data不足、不便） ・ MVC（Data不足） インテグラーゼ阻害剤 ・ RAL（Data不足）
＊ Ｔ-２０（enfuvirtide）：国内未承認。注射剤で１日２回の皮下注射を要す。 ＊＊ TRV（tipranavir）：国内未承認。
抗 HIV療法 14 全ての抗 HIV薬で副作用が報告されており、治療の変更や中止、アドヒアランスの低下の重要 な要因となっている。副作用の中には継続することで徐々に軽減するものから重篤となり死に至 るものまで様々であるが、各薬剤の副作用の種類と発現時期、その対処法について十分熟知し、 患者にも投薬前に十分説明して理解を得る必要がある。以下に発現時期別に主要な副作用につい て概説する。個々の薬剤の副作用については「２４．抗ウイルス薬」の項を参照。 (1) 開始直後から出現 〈消化器症状〉 AZT，TDF，ddIとすべての PIで悪心、嘔吐、腹痛が出現することがある。また NFV， LPV/RTV，ddIでは下痢の頻度が高い。いずれも継続と共に軽快することが多いので、初期 は制吐剤や止痢剤などで対応する。 〈EFVによる中枢神経症状〉 EFVの投薬により半数以上の症例で眠気、不眠、異常夢、めまい、集中力低下が出現する が、２～４週で減弱消失する。症状が持続する場合には薬剤の変更を考慮する。 〈高ビリルビン血症〉 ATVと IDVの内服により高率に間接型ビリルビンの上昇が認められるが、これは肝臓で グルクロン酸包合に係わる酵素を薬剤が阻害するためであり、臨床的に問題となることはほ とんど無く継続投与が可能である。 (2) 開始後数日～数週で出現 〈皮疹〉 NNRTIでの発現頻度が高い。PIでは ATV，FPV，NFVで発現頻度が高い。多くは軽～ 中等度であるが、稀に Stevens-Johnson症候群や中毒性表皮壊死症などの重症型薬疹に進展 することがあるため、発熱や粘膜の潰瘍を伴う場合には直ちに投与を中止する。 〈ABCによる過敏症〉 投与から６週間以内に高熱を伴う皮疹、全身倦怠感、消化器症状、呼吸困難などを呈す。 発症の中央値は９日目。発現時は全ての抗 HIV薬を中止し、ABCの再投与は禁忌である。 発症と HLA-B＊５７０１，DR７，DQ３と関連があると報告されており、日本人ではこの遺伝子 型は少ないため発症頻度は低いと考えられている。 〈NVPによる過敏症・急性肝障害〉 発現時期は投与開始から１６週以内で、多くは６週以内に出現。症状は消化器症状、黄疸、 発熱、皮疹で、急速に肝壊死が進行し肝不全に至る可能性がある。CD４値が女性で２５０/μ渥 以上、男性で４００/μ渥以上で有意に発現率が高いため投与は避ける。発現時は全ての抗 HIV 薬を中止する必要があるが、肝障害が進行する場合もある。再投与は禁忌である。 (3) 開始後数週～数ヶ月で出現 〈AZTによる骨髄抑制〉 AZT投与から数週から数ヶ月後で貧血や好中球減少が認められる。高度の場合は多剤へ の変更を考慮する。 〈腎障害〉 TDF投与後に腎尿細管障害が出現することがあり、多くは無症候性だがまれに急性腎不 全を生ずる場合があるため、既に腎障害のある場合は投与を避ける。IDVでは薬剤の結晶に より高率に腎結石を生じ、さらに膿尿を伴う腎不全を合併することがあるため、予防的に１
抗 HI
V薬の副作用
3
抗 HIV療法 15 日に２Ｌ程度の水分摂取の継続が必須となる。 〈膵炎〉 ddI単独投与で１～７％に合併の報告があり、d４Tや TDFとの併用では更に頻度が上昇す る。直ちに ddIを中止し、適切な管理を行う。 〈PIによる出血傾向〉 すべての PIによって、特に血友病患者で出血傾向増強が認められることがある。凝固因子 製剤の使用頻度を高めるか、高頻度であれば NNRTIへの変更も考慮する。 〈免疫再構築症候群〉 厳密には薬剤の直接的な副作用ではないが、ARTによる免疫回復に伴い、軽快していた日 和見感染症（OI）が逆に増悪したり、新たな OIが顕在化する現象を指す。ART開始から数 ヶ月以内（多くは８週間以内）に発症し、ART開始前の CD４数は通常５０/μ渥未満である。 頻度の多いものは CMV網膜炎、MAC感染症、結核であるが、B型や C型肝炎の報告もあ り注意を要する。ARTは原則継続し、OIに対する治療と NSAIDsの投与で対応するが、炎 症所見が高度であれば PSL３０～６０mg/日の併用による過剰免疫の抑制も考慮する。ART の中止を余儀なくされる場合もある。 (4) 開始後数ヶ月～数年かけて出現 〈乳酸アシドーシス /肝脂肪変性〉 NRTIによるミトコンド リア障害が原因で、非特異的な消化器症状を前駆症状として呼吸 困難、ギランバレー症候群様の症状が進行する重篤な副作用である。発症頻度は０.５-１.０％程 度であるが、一度発症すればその死亡率は高い。理論的には全ての NRTIで起きる可能性が あるが、とりわけ d４Tと ddIでの報告が多い（AZTではまれ）。血清乳酸値５mM（４５mg/dl） 以上では直ちにすべての ARTを中止する必要があるが、回復までは ４～４８週必要とされ る。ビ タミン B１,B２など の投与が有効とする報告もある。但し、無症候性の高乳酸血症 （２mM（１８mg/dl）以上）は８～２０％に認められるため、ルーチンの測定は推奨されない。 〈lipodystrophy/インスリン抵抗性 /高脂血症〉 ARTの長期継続により引き起こされる代謝異常。体幹と内臓に脂肪は蓄積する一方で、 四肢と皮下の脂肪は萎縮する。更にインスリン抵抗性と高脂血症も合併し、結果的に心筋梗 塞などの心血管イベントのリスクが高まることが報告されている。原因としては NRTI、PI との関連が報告されているが、その作用は各薬剤間でも異なり、NRTIの中では d４Tで脂肪 萎縮や中性脂肪の上昇の頻度が高く、一方 PIでは ATVは代謝への影響が少ない。治療方針 は確立していないが、運動・食事療法、薬物療法、影響の少ない治療 regimenへの変更など が有効とされる。 〈骨壊死 /骨粗鬆症〉 ARTの長期継続により０.０８～１.３３％に症候性の骨壊死が合併、さらに MRIで確認される 無症候性の骨壊死は１.３３～４.４％に合併すると報告されている。多くは大腿骨頭病変を有 す。アルコール、高脂血症、糖尿病、ステロイド使用などの関与が疑われているが、特定の 抗 HIV薬との関係は明らかでない。骨密度の低下は ART導入前の HIV感染者でも報告があ る。 (5) 薬物相互作用について NNRTIと PIはすべて肝のチトクロームＰ４５０（CYP）により代謝を受けるため、抗 HIV薬 同士、または同じ CYPで代謝される薬剤との併用では相互作用が生じる可能性がある。また NRTIでも同様の薬物相互作用が報告されている。代謝低下により抗 HIV薬の濃度が上昇すれ
抗 HIV療法
16
ば、副作用の出現や増強が生じ、一方、代謝促進により抗 HIV薬の濃度が低下すれば、十分な アドヒアランスが維持できていても、治療の失敗に繋がる可能性があるため、投薬に際しては 薬物相互作用に十分な注意が必要である。薬物相互作用が疑われる場合には後述する TDMが 有用である。個々の薬剤の薬物相互作用について DHHSguidelineの Table１５を参照。 (6) ARTの治療中断について 種々の抗 HIV薬の副作用やその他の理由で ARTの中断を余儀なくされる場合には、薬剤耐 性の発現を阻止するために、すべての抗 HIV薬を原則、同時に中止する。但し、NNRTIの EFVと NVPは半減期が極めて長いため、同時に中止すると、事実上 NNRTIの単剤治療を行 っていることとなり、NNRTIに対する耐性変異を誘導する結果となる。このため EFVと NVP 中止時には、NRTIを１週間長く継続してから中止するか、代わりの PIを１週間追加投与して から、全ての薬剤を中止する方法が推奨される。 ARTを計画的に中止したり再開したりすることで、HIV特異的免疫反応を刺激し、ウイルス 抑制能を高め、結果的に ARTによる長期毒性を回避する目的で計画的治療中断法（Struct ued-treatmentinterruptions=STI）が試みられてきたが、大規模な studyである SMARTstudy の中間解析では、治療継続群に比較し STI群で有意に OI発症率と死亡率が増加し、試験は中 止された。この結果からも、現時点では治療安定期における STIは推奨されないと考えられ る。急性 HIV感染症治療後、妊婦における ART後の治療中断についても有益性は確立してい ず、現時点では推奨されない。 (1) 急性 HIV感染症 急性感染期中に治療を開始することによる長期的な有益性は現時点で不明であるため、急性 感染での治療開始は任意と考えるべきである。もし、治療を開始した場合には慢性感染の治療 と同様に HIV-RNA量を５０コピー /ml以下に到達させるのが目標となる。また治療開始前の 薬剤耐性検査の実施を考慮する。急性感染症の適切な治療期間についても明確な結論は得られ ていない。 (2) 妊婦に対する抗 HIV療法 児への感染を予防するために、基本的には CD４数に係わらず全ての妊婦に対して治療を行 う。 HIV感染妊婦からの母子感染予防は、以下の３つの治療で構成される。 ①母体に対する ARTによる子宮内感染の予防 ②分娩中の AZT点滴投与＋選択的帝王切開術による産道感染の予防 ③人工栄養による母乳感染の予防と児に対する AZT投与 妊婦が ARTを行っていない場合で、HIVの治療適応がある場合は、緊急性がない限り妊娠 １４週から AZTを含んだ HAARTを開始し、分娩中や出産後も継続する。HIVの治療適応が ない場合でも母子感染予防の観点から妊娠１４週から AZTを含んだ HAARTを開始する。ウイ ルス量が１０００コピー /ml未満の症例については AZTの単剤投与を検討しても良い。分娩時は 抗 HIV療法を継続するが、出産後は治療継続の必要性を再検討する。妊娠判明以前から ART を行なっている場合は、一般的に器官形成期の間（妊娠１４週まで）も ARTを中止すべきでは ない。妊婦に使用する抗 HIV薬については以下の表を参照。
特別な状況での抗 HI
V薬療法
4
抗 HIV療法 17
具体的な治療方針については「９．妊婦・新生児の HIV」の項を参照。
「HIV母子感染予防対策マニュアル第５版」（http://api-net.jfap.or.jp/から download可能）、 米国 CDCのガイドライン「PublicHealthServiceTaskForceRecommendationsforUseof AntiretroviralDrugsinPregnantHIV-１-InfectedWomenforMaternalHealthandInter -ventionstoReducePerinatalHIV-１TransmissionintheUnitedStatesOctober１２，２００９」 （http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/PerinatalGL.pdf）も参考になる。
(3) HIVと HBVの重複感染時の抗 HIV療法
抗 HIV薬の内、３TC，FTC，TDFは抗 HBV活性も併せ持つ薬剤であり、３TCは単剤で HBV 治療薬としても使用される。HIV/HBV重複感染患者に HBV治療目的に３TCが単剤で投与さ れた場合には、２年で４０％、５年で９０％に３TC耐性が誘導されたと報告されている。このた め HIV/HBV重複感染患者に ARTを行う場合には、３TC，FTC，TDFを単独で含む regimen は避け、TDF＋ FTCまたは TDF＋３TCを NRTI２剤として用いることが推奨される。３TC， FTC，TDFの単剤使用が避けられない場合には entecavir（バラクルード、抗 HBV活性のみ 有す）の併用を考慮する。また何らかの理由で３TC，FTC，TDFを含む ARTを中止する場 合には、HBVの再活性化による肝炎の急性増悪に注意が必要であり、予防的な entecavirや adefovir（ヘプセラ、抗 HBV活性のみ有すが TDFの耐性誘導の可能性有り）の投与を考慮す る。しかし、entecavirは HIVに対する活性も有し、重複感染者に単独で使用すると M１８４V を誘導する可能性がある。また、adefovirは抗 HBV活性のみ有するが、TDFの耐性誘導の可 能性があるとされている。治療開始時の CD４数が低値の場合には、免疫再構築症候群による 肝炎の増悪が起きる場合がある。詳細は「５．HIV感染症と肝炎」の項を参照。 (4) HIVと HCVの重複感染時の抗 HIV療法 HIV/HCV重複感染患者では HCV単独感染患者に比較し、肝炎の進行が急速であり早期に 肝硬変、肝癌への進展がみられ、主要な死因となっている。このため HIV/HCV重複感染患者 では肝疾患の進行を阻止するために、より早期に ARTを導入することを推奨する意見もある。 また、CD４数が低下していると抗 HCV療法の有効率が低下するため、CD４数が２００/μ渥未満 では、先に ARTを開始し、免疫能を回復させてから抗 HCV療法を導入する。現在、ペグ イ ンターフェロンとリバビリン（RBV）の併用療法が標準的な抗 HCV療法であるが、ddIや d４T は RBVとの併用で乳酸アシドーシスや膵炎、急性肝不全などの重篤な副作用の報告があり、ま た AZTは RBVによる貧血が高度となる可能性があるため、これらの薬剤との併用は避けるこ とが推奨される。当院では「HIV・HCV重複感染症診療ガイドラ イン第３版（２００８年１１月 改訂）」を作成しており、詳細はこちらを参照（http://aidsweb.med.hokudai.ac.jpから down-load可能）。 その他 PI NNRTI NRTI 推奨度 ・LPV/RTV ・NVP ・AZT・3TC 第一選択 ・IDV+RTV ・NFV・RTV ・SQV+RTV ・ddI・FTC ・d4T・ABC 第二選択 ・RAL ・MVC ・ATV・FPV ・DRV ・TDF データ不十分 ・EFV・DLV 推奨できない 〈HIV感染妊婦における抗 HIV薬の使用〉
抗 HIV療法 18 (5) 結核合併時の抗 HIV療法 活動性結核の合併時には速やかに結核治療を開始する必要があるが、結核では ARTによる 免疫再構築症候群の合併頻度が高く、また使用薬剤による副作用の発現頻度も高いことから、 結核の治療を先行することが望ましい。DHHSガイドラインでは CD４数が１００未満の場合に 抗結核治療開始から２週間遅らせて ARTを開始し、CD４数が３５０以上の場合は抗結核療法開 始から８～２４週後または抗結核治療終了後に ARTを開始することを推奨している。BHIVA のガイドラインでは CD４数が１００未満と低下している場合には可能な限り早期に ARTを開始し、 反対に CD４数が２００以上に保たれている場合には、６ヶ月の結核治療を完遂してから ARTを開 始することを推奨している。また結核治療に重要な薬剤である rifampicinは CYP誘導作用が あるため、全ての PIまたは NNRTIと薬物相互作用を生じる。薬物相互作用のため rifampicin の使用が困難な場合には、rifabutin（エイズ治療薬研究班 http://www.iijnet.or.jp/aidsdrugmhw/ から入手可能）への変更を検討する。またこれらの薬剤の併用時には投与量の調整が必要であ り、具体的な投与量については DHHSguidelineの Table１５を参照。具体的な治療法について は「７-８．結核症」の項を参照。 (1) 治療反応性のモニタリング 〈HIV-RNA量〉 治療開始時と開始２～８週後に測定する。十分な治療効果とアドヒアランスが維持されて いれば少なくとも月に１.０log１０コピー /ml以上の減少が期待出来る。その後は４～８週毎に 測定し、開始１６～２４週後に５０コピー /ml以下に到達させるのが目標となる。検出限界以 下に到達したら３～４ヶ月毎に測定する。 〈CD４ リンパ球数〉 治療開始時と開始後は初期は毎月、その後は２～４ヶ月毎に測定する。通常は上記 HI V-RNA量と同時に測定する。HIVの抑制が十分であれば通常、年に１００/μ渥の割合で上昇が みられる。 (2) ART失敗の定義 〈ウイルス学的失敗〉 ・治療開始２４週後の HIV-RNA４００コピー /ml以上 ・治療開始４８週後の HIV-RNA５０コピー /ml以上 ・一度抑制後に再び持続して HIV-RNA４００コピー /ml以上に上昇＊ ＊５０～５００コピー /mlの一過性の上昇で、治療の変更無く、４～６週以内に５０コピー /ml 以下に戻る一過性のウイルス血症の場合は“blip”であり、治療失敗とは関連無いと考える。 〈免疫学的失敗〉 ・治療開始１年後に治療前から CD４数が２５～５０/μ渥の上昇を示さな い。 ・治療中に CD４数が治療前以下に低下 〈臨床的進行〉 ・少なくとも３ヶ月の治療実施後に HIVに関連症状の出現、再発 （免疫再構築症候群は除外） (3) ART失敗時のアプローチ ART失敗の原因を究明することが重要であり、以下の評価を行う。 〈アドヒアランス〉 アドヒアランスが不十分な場合にはその根本的な原因（服薬方法、副作用など）を特定し、
治療効果判定と薬剤変更
5
抗 HIV療法 19
それに対処する。可能であれば１日１回療法の様な処方の簡略化を行う。 〈副作用〉
副作用が原因でアドヒアランスの低下が生じる可能性も考慮する。 〈薬物血中濃度モニタリング（TherapeuticDrugMonitorig=TDM）〉
服薬時間の非遵守（食後投与など）や薬物相互作用、遺伝学的な個体差などにより抗 HIV 薬の濃度が目標レベルに到達していないことが予想される場合に行う。本邦では「抗 HIV薬 の血中濃度に関する臨床研究」班（ホームページ http://www.psaj.com）を通して測定が 可能である（測定可能な薬剤は DLV以外の NNRTIと PI）。NRTIについては細胞内濃度が 重要であり、細胞内濃度と血漿中濃度の関係が確立していないが、上記研究班では TDFのみ 血中濃度測定が可能である。 〈薬剤耐性検査〉 ウイルス学的失敗が認められた患者において、治療方針を決定する際には、特に薬剤耐性 検査が有用である。薬剤非存在下では野生株が優勢となり、変異株が検出されなくなるた め、検査は治療中または治療中止後４週間以内に実施する。HIV-RNAが１０００コピー /μ渥 未満では実施できない。検査の詳細については「４．HIV薬剤耐性とその検査」の項を参照。 〈ART治療歴〉 現在は服用していないが、過去に使用した抗 HIV薬に対しては、薬剤耐性検査では耐性が 検出されなくても耐性株が存在している可能性があることを念頭に置く必要がある。 (4) 薬剤変更の実際 〈薬剤耐性が認められない場合〉 少数の変異株の存在を完全に否定は出来ないが、アドヒアランスと服薬について再評価を 行い、この結果に基づいて必要があれば薬剤の変更を行う。変更後は早期に薬剤耐性検査を 再検する。 〈薬剤耐性検査の結果と過去の治療歴から少なくとも二つ以上の有効な薬剤が存在する場合〉 少なくとも２種類（可能なら３種類）の薬剤を含んだ治療法に速やかに変更し、これ以上 の耐性変異の拡大を抑え、HIV-RNA５０コピー /ml以下に到達することを目標とする。初回 治療失敗時の推奨される薬剤変更を以下に示す。 推奨される変更時の組み合わせ 初 期 治 療 ・有効な２NRTI＋１PI± RTV ２NRTI+１NNRTI ・有効な２NRTI＋１NNRTI ・有効な２NRTI＋有効な代替１PI+RTV
・有効な NRTI＋１NNRTI＋有効な代替１PI＋ RTV ２NRTI+１PI± RTV 〈薬剤耐性検査の結果と過去の治療歴から二つ以上の有効な薬剤が存在しない場合〉 この場合の治療の目標は免疫機能を維持し、疾患の進行を防ぐことである。薬剤の変更は 行わずに、現行の治療を継続し、将来の有効な薬剤の出現を待つことが推奨されている。治 療の中止・短期間の中断は疾患の進行に繋がるため推奨されない。１種類の有効な薬剤の追 加は急速な耐性の誘導を促すため一般的には推奨されないが、CD４数が１００/μ渥未満で臨床 的進行のリスクが高い場合には、一時的な効果を期待して行われる。他の可能な治療選択を 以下に示す。 ・上記の様な変更の他に RALなどの新規作用機序の薬剤の使用も検討する
抗 HIV療法 20 ・non-boostedPI（NFVを除く）の場合は RTV-boostedを考慮 ・以前に使用していたが、副作用などで中止した（現在は対処可能）抗 HIV薬に変更 ・経験的な多剤併用療法（最大３PI、２NNRTIを含む） ・新規薬剤の投入（TRV、RAL、MVC、T-20）～但し最低１種類以上の他の有効薬剤と併用する 〈ウイルス学的には安定だが、免疫学的に失敗した場合〉 ウイルス量がコントロールされていれば治療の変更は行わない。HIV-２、HTLV-１の重複 感染や薬剤毒性などの評価も必要である。TDF+ddIで治療されている場合にはこれらの薬 剤の変更を考慮する。 参考文献
1) DHHS.GuidelinesfortheUseofAntiretroviralAgentsinHIV-１-InfectedAdultsand Adolescents.November３，２００８（http://aidsinfo.nih.gov/）
2) HammerSM etal.AntiretroviralTreatmentofAdultHIV infection：２００８ Recommen-dations of the InternationalAIDS Society-USA panel.JAMA ３００：５５５-５７０,２００８ （http://jama.ama-assn.org/cgi/reprint/３００/５/５５５）
3) GazzardBetal.BritishHIVAssociation（BHIVA）guidelinesforthetreatmentofHI V-１-infected adults with antiretroviral therapy ２００８.HIV Med ９：５６３-６０８,２００８ （http://www.bhiva.org/）
4) BartlettJG etal.MedicalManagementofHIV Infection２００７ Edition.Publishedby JohnsHopkinsMedicineHealthPublishingBusinessGroup，２００７
5) HIV感染症治療研究会編．HIV感染症「治療の手引き」第１２版．２００８年１２月
6) StrategiesforManagementofAntiretroviralTherapy（SMART）StudyGroup.CD４+ count-guidedinterruptionofantiretroviraltreatment.NEnglJMed３５５：２２８３-９６，２００６ 7) McMahonM etal.Theanti-hepatitisBdrugentecavirinhibitsHIV-1replicationands
e-lectsHIV-1variantsresistanttoantiretroviraldrugs.14thConferenceonRetroviruses andOpportunisticInfections,LosAngeles,abstract136LB，2007．
8) 平成１９年度厚生労働科学研究費補助金エイズ対策研究事業 周産期・小児・生殖医療にお ける HIV感染対策に関する集学的研究班編． HIV母子感染予防対策マニュアル 第５版．
HIV薬剤耐性とその検査 21 抗 HIV薬剤が効かない HIVを薬剤耐性 HIVという。HIVは逆転写酵素により自身のゲノム RNAを DNAに変換し、それを宿主細胞遺伝子に組み込むことにより子孫の HIVを作り出す。そ の際に働く逆転写酵素は間違った塩基を取り込んでも、それを校正する機能を持たないため変異 HIVが生じる。複製エラーは高率（１０-４～１０-５、１回の複製につき１カ所変異する）に起き、生体 内では一日に１０９～１０１０もの HIVが産生されるため高度の多様性が獲得され、かつ、薬剤による 選択圧により薬剤耐性 HIVが出現する。薬剤耐性 HIVは抗 HIV薬剤治療中に出現し、特に不十 分な抗 HIV薬剤療法により出現する危険性が高い。近年では新規未治療感染者からも薬剤耐性 HIVが検出され、増加していることから注意が必要である。 (1) 薬剤耐性検査の特徴と意義 HIV薬剤耐性検査とは血液中に存在する HIVが、どの薬剤に感受性があるかを推定する検査 であり、 適切な治療を進める指標として必要な検査である。その意義については多くのコホ ート研究で、薬剤耐性検査の実施が良い治療効果を得る上で有効であることを報告している。 薬剤耐性検査には genotype検査（遺伝子型解析）と phenotype検査（表現型解析）の２種類 があり、それぞれに長所、短所がある（表１）。 phenotype検査（表現型解析） 特 徴 方 法 細菌に対する感受性に類似し た判定が行え る。 患者から分離した HIVを培養・増殖させ、 そのウイルスの増殖を阻止するのに必要 な抗 HIV薬の濃度を測定する方法で、通 常、薬剤に対する感受性はウイルス増殖 能５０％阻止濃度（IC５０）等で表現される。 交差耐性が確認できる。 検査方法が複雑で検査に長時間を要する。 genotype検査（遺伝子型解析） 特 徴 方 法 phenotype検査に比べ検査方法が簡便で、短時間（３～４日） で結果が得られる。 HIV遺伝子の塩基配列を決 定し、逆転写酵素、プロテ アーゼ、インテグラーゼ領 域のアミノ酸変異から耐性 薬剤を推定する（表２）。 標的酵素のアミノ酸変異から耐性を推測するには専門的な 知識・経験が必要である。 データ蓄積の少ない新薬などの未知の耐性変異は判定でき ない。
HI
V薬剤耐性とその検査
4
薬剤耐性 HI
Vはなぜ出現するのか？
1
HI
V薬剤耐性検査とは？
2
HIV薬剤耐性とその検査 22 (2) genotype検査（遺伝子型解析）について genotype検査は簡便かつ比較的短時間で結果が得られ、薬剤と変異に関するデータベース も充実しているため世界的に実施されている検査である。薬剤はいくつかの決まった変異を誘 導するため、誘導された変異をみることによって、耐性を示す薬剤の判定が可能となる。具体 的な方法は血清中 HIVより抽出した RNAを RT-nestedPCRにてプロテアーゼ、逆転写酵素、
インテグラーゼ領域を増幅し、DNA sequencingにより塩基配列を決定し、アミノ酸変異を判 定する。 genotype検査をおこなう際には、以下の事を知っておく必要がある。 1) 長期間の薬剤使用により耐性変異が集積された場合、変異同士の相互作用により変異と薬 剤の対応関係が崩れ、genotype検査による評価と実際の臨床経過の間に乖離が生じる場合 がある。 2) 血液中に優位に存在する HIVの耐性変異しかみることができない。 3) 検査可能なウイルス量の目安としては１０００コピー /ml以上である。 4) 抗 HIV薬投与中止後は野生株が増殖し、薬剤耐性 HIVの割合が減少しているため正確な結 果が得られないことがある。 5) 治療継続中であってもかつて投与したことがある抗 HIV薬に対する耐性株は検出できな いことがある。 薬剤耐性検査は、抗 HIV薬剤を変更する際に有効である。しかし、保険収載されたことにより 高額な自己負担が生じるため、必要以上の検査の実施を防ぎ、適切なタイミングで検査を行うこ とが重要である。我が国での薬剤耐性検査ガイドライン
（www.hiv-resistance.jp/pdf/HIV_resistance_test_guideline.pdf）で示された実施のタイミ ングを以下に示す。 1) HIV感染の新規診断時（急性感染例を含む） 2) 治療開始時 3) 治療開始後十分な治療効果が認められない時 4) 治療中薬剤耐性の出現が疑われた時 5) 治療中何らかの理由で薬剤を変更する時 6) 治療の中断と再開時 7) 母子感染において予防投与を行う時 捕捉：針刺し事故など感染者血液への暴露があった場合の予防的措置 判定は耐性変異と薬剤との関係が記載されている耐性変異表を基におこなう。判定表には IAS-USA（InternationalAIDSSociety-USA）が作成し ている DrugResistanceMutationsin HIV-１と StanfordHIVDrugResistanceDatabaseが広く用いられている。詳細は HP
（IAS-USA:http://www.iasusa.org/、StanfordHIVDrugResistanceDatabase:http://hivdb. stanford.edu/）を参照。どちらも、主要な耐性変異の判定は同じであるが、マイナー変異の解釈 が微妙に違うため、両耐性変異表を参照し、判断する必要がある。多くの耐性変異が集積して解
薬剤耐性検査をいつおこなうか
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薬剤耐性変異の判定
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HIV薬剤耐性とその検査 23 釈が困難な場合については専門医に相談することが望ましい。 HIV薬剤耐性検査は２００６年４月１日より保険適用となり、抗 HIV薬の選択および再選択の 目的で行った場合に、３カ月に１回を限度として６,０００点が算定できる。依頼はオーダリングシス テムから行う。 (1) 依頼方法 依頼画面は [６.感染 ]→ [HIV確認検査 ]→ [薬剤耐性検査 ] 依頼種は２種類あり、担当医の判断で選択する。 ① HIV薬剤耐性検査（保険適用） 治療薬剤選択および再選択を目的とする場合 ② HIV薬剤耐性検査（受託研究費） ・３カ月に２回以上おこなうとき ・治療選択目的以外でおこなうとき（含初診時） HIVRNA定量検査済の残余検体は検査終了後も５年間は凍結保存しているので、薬剤耐性 検査の後追い検査が可能である。保存検体で薬剤耐性検査を行いたい場合は遺伝子検査室（内 ５７１４、藤澤）に連絡する。必要量あることが確認できたらオーダリングシステムで依頼し、バ ーコードのみを検査室に提出する。 (2) 検体採取 採血管は EDTA２Na（紫シール栓、細長、７ml用）に５ml以上採血し、採血後はよく転倒 混和する。 (3) 検査と結果報告 薬剤耐性検査には HIVRNA量のデータが必要なため HIVRNA定量検査を経てから検査を 実施する。そのため所要時間は HIVRNA定量検査終了後、約１０日を要する。ただし所要日数 は短縮できることもあるので、もし結果を急ぐ場合は遺伝子検査室（内５７１４、藤澤）に連絡する。 結果は電子報告書（PDF形式）での報告となり、画像情報システム（PACS）で参照可能で ある。また、ウイルス量が少ない等により検査ができなかった場合にはオーダリングシステム で測定不可の報告となり、報告書はない。
報告書は IAS-USAと StanfordHIVDrugResistanceDatabaseでの判定を報告する。
（北海道大学院保健科学研究院 吉田 繁、検査・輸血部 藤澤 真一 ２００９.０８）
HI
V薬剤耐性検査の依頼方法
HIV薬剤耐性とその検査 24 表２ 薬剤耐性変異リスト と見方 核酸系逆転写酵素阻害剤（NRTIs） ２１９ ２１５ ２１０ １８４ １５１ １１６ １１５ ７７ ７５ ７４ ７０ ６９ ６７ ６５ ６２ ４１ アミノ酸番号 Ｋ Ｔ Ｌ Ｍ Ｑ Ｆ Ｙ Ｆ Ｖ Ｌ Ｋ Ｔ Ｄ Ｋ Ａ Ｍ AA（WT） ＱＥ ＹＦ Ｗ Ｒ Ｎ Ｌ 多剤耐性（TAMs） ＱＥ ＹＦ Ｗ Ｒ ins Ｖ Ｌ 多剤耐性（６９ins） Ｍ Ｙ Ｌ Ｉ Ｖ 多剤耐性（１５１） Ｖ Ｆ Ｖ Ｒ ABC Ｖ Ｒ DDI ＶＩ Ｒ FTC ＶＩ Ｒ ３TC ＱＥ ＹＦ Ｗ Ｒ Ｎ Ｌ d４T Ｅ Ｒ TDF ＱＥ ＹＦ Ｗ Ｒ Ｎ Ｌ AZT -YF W -R -L 結 果 変異なし 耐性に関わる アミノ酸変異 検体中 HIVのアミノ酸 2種類の変異アミノ酸が混在 変異アミノ酸（1文字表記） 野生株のアミノ酸 （１文字表記）
囎
券
献
献
献
元
犬
献
献
献
献
鹸
囎
▲ ▲ ▲ 非核酸系逆転写酵素阻害剤（NNRTIs） ２３０ ２２５ １９０ １８８ １８１ １７９ １３８ １０８ １０６ １０３ １０１ １００ ９８ ９０ アミノ酸番号 M P G Y Y E V V K K L A V AA（WT） H SA L CI I M N I EFV L SA CIV DFT A I EHP I G I ETR A CLH CI I AM N I NVP -YC -結 果 プロテアーゼ阻害剤（ＰＩｓ） ５４ ５３ ５０ ４８ ４７ ４６ ４３ ３６ ３５ ３４ ３３ ３２ ３０ ２４ ２０ １６ １３ １１ １０ アミノ酸番号 I F I G I M K M E E L V D L K G I V L AA（WT） LVMTA LY L V IL ILV Q IFV I I RMITV E IFVC ATV+/-RTV LVM V V IL I FIRV FPV/RTV ML V V F I I DRV/RTV V IL I I I MR IRV IDV/RTV VLAMTS L V VA IL F I I MR FIRV LPV/RTV IL I N FI NFV VL V I IRV SQV/RTV AMV V L T I G F MR V V TPV/RTV -I -結 果HIV薬剤耐性とその検査 25 ９３ ９０ ８９ ８８ ８５ ８４ ８３ ８２ ７７ ７６ ７４ ７３ ７１ ６９ ６４ ６３ ６２ ６０ ５８ アミノ酸番号 I L L N I I N V V L T G A H I L I D Q AA（WT） LM M S V V ATFI CSTA VITL LMV V E ATV+/-RTV M V AFTS V S FPV/RTV V V V P DRV/RTV M V AFT I V SA VT IDV/RTV M V AFTS V S VT P LPV/RTV M DS V AFTS I VT NFV M V AFTS I S VT V SQV/RTV M V D LT P K E TPV/RTV -M -V -結 果
変異は majormutations（灰色）と minormutationsに 分けられます。majormutationsとは薬剤特異的に最初に 出現する耐性変異で、耐性化に大きく関わる変異です。 minormutationsとは majormutationsに引き続き出現す る変異で、この変異のみでは明らかな耐性は示しません。 インテグラーゼ阻害剤 １５５ １４８ １４３ アミノ酸番号 N Q Y AA（WT） H HKR RHC Raltegravir
-H -結 果
HIV感染症と肝炎 26 ウイルス性肝炎は、輸血後肝炎（血清肝炎）と流行性肝炎（伝染性肝炎）に大別できる。前者 には、Ｂ型肝炎・Ｃ型肝炎が含まれるが、これらは HIVの感染経路と重複する可能性が少なから ず存在する。わが国の献血では、１９７２年からＢ型肝炎ウイルス（HBV）、１９８６年から HIVに対 するスクリーニングが開始されたが、Ｃ型肝炎ウイルス（HCV）が発見され、わが国での献血ス クリーニングが導入されたのは１９８９年である。したがって、１９８０年前後から濃縮製剤を使用さ れているわが国の血友病患者などでは HIVと HCVの重感染を起こす可能性が高率にある。さら に、HCV感染例では慢性化するものが多いため、HIVコントロールの進歩に伴って、特に C型 慢性肝障害への対策がクローズアップされてきている。また、HBV重複感染例では、抗 HBV作 用／抗 HIV作用を合わせ持った薬剤があり、その有効性以外に耐性出現に関する注意が必要とな っている。 わが国では、厚生労働省科学研究費補助金エイズ対策研究事業として、「HIV感染症に合併す る肝疾患に関する研究」班により、「HIV・HBV重複感染時の診療ガイドラ イン」（２００９年）、 「HIV・HCV重複感染時の診療ガイドライン」（２００５年）が著わされている。また、HIV感染症 治療研究会から「HIV治療の手引き」が毎年改訂されて発行されている。 当院では、HCVとの重複感染症例に関して「HIV・HCV重複感染症診療ガイドライン第３版」 （２００８年）が作成されている。 (1) 慢性肝炎 ６か月以上の肝機能障害とウイルス感染が持続する状態である。さらに、組織学的には、門 脈域はリンパ球を中心とした炎症細胞浸潤や線維増生による拡大がみられる。全身倦怠感・食 欲不振、肝腫大を認める場合もあるが、一般的には自他覚所見に乏しい。 (2) 肝硬変 病理学的に、慢性の肝細胞障害とそれに引き続く結合組織の増生および肝細胞再生の結果、 線維性隔壁で囲まれた再生結節（偽小葉）が肝全体にびまん性に形成された状態である。自他 覚所見としては、全身倦怠感・食欲不振・腹部膨満感・腹水・浮腫・黄疸・肝性脳症・手掌紅 斑・クモ状血管腫などを認める。 (1)Ｂ型肝炎ウイルスマーカー 1) HBV関連抗原抗体系 a) HBs抗原：HBV感染状態を表わす。 b) HBs抗体：過去の HBV感染を示す中和（防御）抗体。 c) HBe抗原：HBV量や感染力の高い状態を表わす。 d) HBe抗体：HBV量や感染力の低い状態を表わす。 e） HBc抗体：HBVの感染の事実（継続あるいは既往）を表わす。 キャリアでは、CLIA法で cutoffindex１０以上のことが多い。
