分子標的治療薬と効果予測バイオマーカー Organ Subtype Target Drug Predictive biomarkers NSCLC EGFR Erlotinib Gefitinib EGFR mutation NSCLC ALK Crizotinib ALK fusion Melan

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臨床の立場からの提言

PMDA ワークショップ：「コンパニオン診断薬 – 開発および評価の考え方と課題」 国立がん研究センター早期・探索臨床研究センター大津敦 2014/09/01 東京

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Organ Subtype Target Drug Predictive biomarkers

NSCLC EGFR Erlotinib

Gefitinib EGFR mutation

NSCLC ALK Crizotinib ALK fusion

Melanoma BRAF Vemurafenib BRAF mutation

Breast Cancer HER2 Trastuzumab HER2 overexpression

Breast Cancer HER2

EGFR Lapatinib HER2 overexpression

Gastric Cancer HER2 Trastuzumab HER2 overexpression

CRC EGFR Panitumumab

Cetuximab NO KRAS mutation

CML Bcr‐Abl

Imatinib Dasatinib

Nilotinib Bcr‐Abl fusion

ATL CCR4 magalmulitumab CCR4 overexpression

分子標的治療薬と効果予測バイオマーカー

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コンパニオン診断薬をめぐる諸問題：アカデミア

 組織・血液検体管理保管などの標準化の問題  診断手法の質の保証の問題 ・ISO、CAPなどの世界基準の認証が十分ではない  研究と実臨床(患者へ戻すデータ）の切り分け ・validationが必要な検査をどこまで施設内で実施するのか？ ・米国でのCLIA基準のようなものを導入すべきか外注で実施すべきか？  診断薬開発研究のサポート体制  開発臨床試験および薬事規制への理解

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Which should be an adequate biomarker for RCT?

Gene amplification / ISH?

mRNA?

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至適バイオマーカー選定上の問題：胃癌での解析結果

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早期開発試験段階でのコンパニオン診断薬開発の難しさ

（＝限られた症例数の中で行わなければならない）

 “right target” is determined by clinical outcomes (response,

PFS etc)

 No. of patients during early clinical trials are usually too

small to investigate correlations between marker

candidates and clinical outcomes

 Issues in intratumoral heterogeneity, validation of cut‐off

level, etc

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[TITLE]

Rilotumumab (anti-HGF Ab) vs placebo + ECX for mGC: rP-II

Oliner KS, et al. ASCO, 2012

rP-IIレベルの臨床データがあればある

程度の適切化は可能？

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Kim YH, Sato T et al: GI cancer symp 2011

Nimotuzumab (anti-EGFR Ab) rP-II for mGC: Forrest plot for PFS

Irinotecan +/- nimotuzumab RCT for EGFR-positive GC: on-going

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NCCE Hospital Hospital Hospital Hospital Hospital Hospital Hospital Central Labo

Central pathology in Japan‐Korea joint IND registration study

(ENRICH study)

Central Diagnosis

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大腸癌抗EGFR抗体耐性機序として

複数のバイオマーカーの検討

大腸癌抗EGFR抗体耐性機序として

複数のバイオマーカーの検討

P membrane membrane ligand EGFR P PIP2

Transduction _{Apoptosis Angiogenesis}Cell Survival

Grb hSOS MEK1 MEK2 ERK1/2 PI3K/AKT Pathways

RAS

Pathway

Transcription Cell Survival Proliferation Angiogenesis Migration RAF ß-catenin p53 NRAS PI3K PTEN PIP3 AKT1/2 Signaling PDK1/2 KRAS HRAS

Engleman JA. Nat Rev Cancer. 2009;9:550-562. Hagis KM, et al. Nat Genet. 2008;40:600-608.

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Phase RAS WT RAS MT

MST (m) ⊿ HR % MST HR

PRIME III FOLFOX+Pmab 26 +5.8 0.78

17% 17.1 1.29

FOLFOX 20.2 18.3

181 III FOLFIRI+Pmab 16.2 +2.3 0.80

18% 11.8 0.914

FOLFIRI 13.9 11.1

FIRE3 III FOLFIRI+Cmab 33.1 +7.5 0.70

16% 16.4 1.2

FOLFIRI+BV 25.6 20.6

CRYSTAL III FOLFIRI+Cmab 28.4 +8.2 0.69 15% 16.4 1.05

FOLFIRI 20.2 17.7 408 III Pmab 14.1w +7w 0.36 18% 7.4w 0.97 (PFS) BSC 7w 7.3w PEAK II FOLFOX+Pmab 41.3 +12.4 0.63 22% 27 0.41 FOLFOX+BV 28.9 16.6 OPUS II FOLFOX+Cmab 20.7 +2.9 0.83 31% 14.8 1.41 FOLFOX 17.8 17.8

KRASからall RAS wild typeへ

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KRAS codon 61 Q61K, Q61E, Q61L, Q61P, Q61R, Q61H KRAS codon 146 A146T, A146S, A146P, A146E, A146V, A146G BRAF codon 600 V600E NRAS codon 12 G12S, G12C, G12R, G12D, G12V, G12A NRAS codon 13 G13S, G13C, G13R, G13D, G13V, G13A NRAS codon 61 Q61K, Q61E, Q61L, Q61P, Q61R, Q61H PIK3CA exon 9 E542K, E545K, E546K, PIK3CA exon 20 H1047R, H1047L

大腸癌での新しい遺伝子診断パネルの開発

IVD for KRAS codon 12 and 13 Multi‐gene cancer panel Bando H et al: BMC Cancer (2013) PI in both projects: Yoshino T

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RAS 遺伝子変異の部位別頻度:臨床性能試験

（Result of MEBGEN

TM

_{RASKET KIT）}

Mutations in KRAS exon 3 and 4 and NRAS exon 2 and 3 were detected in 15% of KRAS exon 2 wild‐type（mutation‐negative）populations.

KRAS Exon 2 Exon 3 Exon 4

NRAS Exon 2 Exon 3 Exon 4

37.1% （114/307）（5/191）2.6% （10/191）5.2% 3.1% （6/191）（8/191）4.2% （0/191）0% 12 13 12 13 59 61 117 146 59 61 117 146 Kudo,T et al: 2014 WCGC #P‐0195. 13

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新しいエビデンスを実臨床にどう反映させるか？

IVDとしての承認取得

学会のガイドラインなどでの啓蒙

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主な固形がんでの治療標的候補遺伝子異常: NGS解析

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Tumour Gene (mutation) Prevalence of gene alteration (%) FDA‐ approved drug Year approved Response rate in mutant tumours (%) CML BCR‐ABL (translocation) >95 Imatinib 2001 >95 GIST KIT (mutation), PDGFRA (mutation) 85 (KIT), 5–8 (PDGFRA) Imatinib 2002 >80 NSCLC(aden ocarcinoma) EGFR (mutation) 10 Gefitinib, erlotinib 2003, 2004 70 CML(imatini b‐resistant) BCR‐ABL (translocation) >95 Dasatinib 2006 >90 Melanoma BRAF (mutation) 40–70 Vemurafenib 2011 >50 NSCLC EML4‐ALK (translocation) 2‐7 Crizotinib 2011 57 Driver gene と特異的阻害剤

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多数の治療標的(druggable)遺伝子の発見と治療薬開発： 肺腺がん

Suzuki A, Tsuchihara K, et al. PLoS One, 2013

HER2 BRAF PIK3CA AKT1 MAP2K1 ROS1 RET EGFR Unknown Unknown Vandetanib, Sorafenib, Cabozantinib Crizotinib Selumetinib Everolimus Vemurafenib, Dabrafenib, Trametinib Lapatinib

Gefitinib, Erlotinib, Afatinib Selumetinib Crizotinib Acletinib Lung adenocarcinoma 希少fractionの集合体＝臨床試験を実施するには大規模スクリーニングが必要

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それぞれ個別に検索していたら実臨床が進まない＝包括的解析で結果を各社共有する必要性

genome pre-screening：LC IHC pre-screening：GC

ゲノム・分子異常解析に応じた開発試験：(umbrella type study)

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Multiplex診断法開発における諸問題

 CoDxとしての開発が可能なのか？

 複数の臨床試験結果の組み入れが同時に必要？

 現実にはretrospectiveな診断結果と治療効果の相関を見

て行くしかない？

 各開発企業とのデータ共有をどう進めるか？

(21)

臨床試験登録迅速化の取り組み：全国スクリーニングNWの構築

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大規模ゲノムスクリーニングネットワーク構築による開発試験（医師主導/ 企業治験)登録の迅速化 産学連携コンソーシアムを構築中 （1,000例/年以上のペース） 大腸がん新規開発遺伝子パネルを用いた全国スクリーニング: GI‐SCREEN 23 387 例

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ゲノムスクリーニングNWの問題点

 包括的スクリーニング後に中央診断が必要

 契約の問題：スクリーニング施設との治験契約は必要か？

＝今後CoDx診断薬として申請の場合、治験実施施設以外の

スクリーニング施設への実地調査などは必要か？

 データ管理業務の担い手と情報の透明性

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Clinical sequencing: genomics-driven cancer medicine.

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Slide 6

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包括的スクリーニングの必要性 ＝施設内クリニカルシーケンスシステムの構築：NCCE ABC Study Challenge toward precision medicine nomics Advanced Solid Tumor including malignant lymphoma Informed Consent Registration Multiplex test by NGS

Anti‐HER2 therapy EGFR ‐TKI

Best Overall Response Response Evaluation PD SD<6weeks PD, SD<6weeks CR PR SD≧6weeks CR, PR, SD≧6weeks Comprehensive Stage) Comprehensive Analysis Stage (C‐ Stage) Informed Consent Progression Expert Panel Biopsy Biopsy HER2(+) gastric Ca HER2(+) breast Ca EGFR mut(+) NSCLC Other carcinomas ★Compare the samples of pre‐ and post‐ treatment Expert Panel 最適な治療薬の 開発試験へ Since July 2012 Novel Targets Target Sequencing Stage (T‐stage) Actionable/Druggable Mutations

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Clinical sequencing実施上の諸問題

 施設内で実施 or 受託検査会社への外注？  わが国ではLDTに関するQC/QA基準がない ＝CLIA認証取得が必要？  研究と実臨床の境界をどう区分けするのか？  最終的に保険償還を目指すのか？自費診療（先進医療）で実施するのか？＝検査コストはかなり下がりつつある

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胃がんでの開発治験：NCCE XP/FP/SP+T P3:RILOMET‐2 XP+‐ Rilotumumab SP/XP/FP/FL/S1 P3: GATSBY TDM1 vs PTX/DTX PTX/DTX/Iri (+T) PTX/DTX/Iri HER2 + MET IHC+ None HER2 + None MET IHC+ CCR4 ‐ P2: METmab LY2875358 P1b:anti‐CCR4 Mogamulizumab FGFR IHC+ P1b:FGF2mab BAY1179470 P1b:Anti‐TEM4 MoRAB 004 None PTX/DTX/Iri PI for all comer MET amp+ P1: MET‐TKI SAR125844 PD1 + P1b: Anti‐PD1 MK3475 P3:JACOB XP+T+‐Pertuzumab P3:ENRICH Iri+‐nimotuzumab P3: JCOG 1013 DCS vs CS(SP) P3: JCOG 1108 FLTAX vs FL P1b→P3: BBI608 wPTX+‐BBI608 P3:ABSOLUTE wPTX vs Abraxane EGFR IHC+

1st-line 2nd-line 3rd-line or later

FGFR alteration P1b:FGFR‐TKI BGJ398 P1b: Anti‐PDL1 MSB0010718C None EPHA2+ _DS8895aP1b: Several early study incorporating predictive biomarkers

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No. 薬剤対象 phase 資金 Status 登録数/目標数

1103 TAS-102 胃癌 II 厚労科研費登録終了 35/34

1302 Regorafenib GIST EAP アクセス事業費登録終了 14/30

1206 GBS-01 膵癌 II 厚労科研費登録終了 39/38 1205 ペプチドワクチン小児固形癌 I 厚労科研費登録中 12/12 1207 Vandetanib 肺癌（RET） II 厚労科研費登録中 12/17 1208 Sulfasarazine 胃癌 I 厚労科研費登録終了 11/6-24 1209 Olaparib+ eriblin 乳癌 Ib 厚労科研費登録中 19/48 1303 BKM120 食道癌 IIa 企業資金登録中 29/41 1306 GD2 神経芽腫 II 厚労科研費登録中 8/12-18 1304 TAS-102+ Bmab 大腸癌 Ib 企業資金登録中 11/25 1401 cabazitaxel 前立腺癌 EAP アクセス事業費登録中 2/10-15 1402 Neo eriblin 乳癌 II 企業資金準備中 - /43 赤字：アカデミア発シーズ アカデミア開発基盤整備：NCC‐EPOCでの未承認薬医師主導治験 (2014/05) EAP: expanded access program _{アクセス事業費:厚労省未承認薬アクセス対策事業費}

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どのように適正な診断薬開発を進めるか？

NCC Oncopanel

Single

multiplex

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まとめ

 NGSなどのゲノム解析技術の進歩により包括的な診断薬開発が望ま れている  複数企業の開発試験が絡むためCoDｘとしての開発をするには様々 な問題点があるが、現行のIVD（2,100点）の枠組みでも開発が難しい  Clinical sequencingの実施施設も増えつつあるが、LDTでの規制およ び保険償還をどう考えるか、方向性が不透明  アカデミアの開発基盤整備も進んでおり、産官学での対話と連携構築が極めて重要