各種官能基のヨウ化サマリウムによる迅速還元反応

九州大学学術情報リポジトリ

Kyushu University Institutional Repository

各種官能基のヨウ化サマリウムによる迅速還元反応

蒲地, 保子

https://doi.org/10.11501/3071392

出版情報：Kyushu University, 1993, 博士（薬学）, 論文博士 バージョン：

権利関係：

II-6節 考察および反応機構

SmI2-Acid系による還元反応は芳香族では効率よくは進行し， Base添加時と 比較して反応は極めて速く， カルボン酸， エステル， 酸アミド， ニトリル等の 還元反応は秒単位で終了した。 この事実は本反応系においては酸により基質の 還元電位が低下し， Sm ( II )からの電子移動が容易に起こり得ることを示して

m

〔ん川/同

川門 →

川一 ハU

M川

附 →

いる。

安息香酸の還元反応で数種の酸について検討し(Table 16)， プロトン酸が 反応を促進するごと， また pKaの小さな酸(強酸)よりもリン酸のような弱 酸(pKa 2.1) の方が高収率で還元成積 体 を与えるごとを見出した。 こ れは Sm ( II )からの電子移動が， 配位する配位子に関係するごとを示しており， 用 いた酸の共役塩基の配位能が， Sm ( II )の還元能の増大に関与していることを 示唆している。 以下カルボン酸， エステル類の反応機構については Scheme 6 に示す経路でアルコールが生成したと考えられる。

Scheme 7

ニトリルの還元においては， 最初にリン酸がシアノ基に反応しイミドイルリ ン酸となりその後Smんからの電子移動で Scheme 8の経路でアミンが生成す る。

H3P04 SmI') - -

R-CN RーやNH - ^J R-?-NH-smd+

O-�=(OH)2 0・f=(OH)2

。 。

SmI2/H+

q〆』 4'

内ノι

m )+

QU

'ICU Nn

一

m H門 「/』

MN -- R -+

pi--nu Hn-A

nU1nu . J n代 il

? 2 SmI吋勺 ?F2+uy-^...111' �m�. 2 ... ，，+ HT ca\_，O-Sm'-(^ r�L+ 2+

T

j

R-C-O・X '- R-C-O-X 一一一--R-C凡+ハ0・X R-CH 一一一�R-CH心-Sm'-T H

- O=P(OH)っOSm2+'- R田CH-NH-Sm+ �. 2SmI2+ Lvlll12

一一一

H+/H勺O

ι� R-CH2...NH '�rI2 2 Sm 1 _� R-CH-O-Sm _;: � . 一一一一ーR-CH 申0・SmLTH T + 2 � . H T 2+ ^{0 r} 0 H -/ H � 0 L R-CH�OH

X: H， OCH3， OCOPh

Scheme 8

Scheme 6 本反応における最も興味ある結果は， SmI2-H3P04系による芳香族酸アミドよ

りアルデヒドの生成である。

一般にアミドからアルデヒドへの還元は成積体のアル

デヒドが容易にさらに 還元されるため困難な場合が多い。 アミドからアルデヒドへの還元法としては いAIH4 (三級アミ ド)30)， LiAIH2 (OEt) 2 (三級ア ミ ド)31>， PC1s/SnC12

(Sonn-Mül1er法)32)および、Na-liqNH3 ( 三級アミド)3 3 )等が報告されている。

しかし， ヒドリドによる一級アミドからアルデヒドへの還元はヒドリドが一級 次に本反応における酸アミドよりアルデヒドの生成は Scheme 7に示したよ

うに， 酸アミドは極めて弱い塩基性を示すが， 強い酸の存在下ではプロトン化 し， その際プロトン化は共鳴による安定化等のため酸素に起ごり， 次いでSmI2 からの電子移動によりカルバアニオンが生成した後， プロトン化されNH2Sm2+

の脱離を経てアルデヒドが生成する。

アミドの活性水素によって消費されるため必ずしも有利な還元法とは云い難 い。

現在迄SmI2 によるアミドの還元についての報告例はなく， 前述のように高 収率， 迅速性および緩和な反応条件での簡便な方法によるこれらの新規アルデ

ヒド合成法は合成化学的に極めて有用であると考えられる。

第 III 章 SmI2-H20 系による各種官能基の還元反応

III ^- 1節 目 的

SmI2単独では還元が進行しないとされてきたカルボン酸， エステル， アミド およびニトリル等がSmI2-Base系またはAcid系による還元反応において室温下 迅速に好収率にて還元されることを前章までに明らかにした。 これらの条件下 でSm(II )の還元能が大幅に向上する原因として， 反応系中に存在するイオン ( または酸分子)がSm(II )に配位するためSm(II )からのー電子移動が容易

になるごとが一因であることを推論してきた。

しかし， ごれらの反応系が室温下極めて短時間のTHF溶媒中の反応であると は云え， 添加する塩基また酸によって二次的変化が予想される化合物では液性 が塩基性または酸性に傾くことは好ましい反応条件とは言い難い。 SmI2を用い る以上の還元反応が中性条件下で進行するならば， 生化学分野への応用等を含

めてその有用性は格段に拡大することが考えられる。

Sm (II )の酸素親和性(緒論参照)の大きさを考慮すると， 当然H20が配位 子として機能するごとが考えられる。 高配位数(8"-' 12)をとり得るSm(Il )へ の立体障害の小さいH20の配位(能)はTHF等と比較して容易( 配位能大)と 推定し得る。 したがって， H20 存在下で生成が予想されるSm(II)(H20)n の還 元能はSm( II ) (THF 中)よりも増大すると考え， 以下のように各種官能基に対 するSmI2-H20系の反応を検討し， Scheme にその還元結果を略示した。

SmI2斗�20 System

R-CONH2

SmI�-THF， H�O， RT 2-1111， "2

SmI�2. ' THF-H�OII11 " 2 ， RT

R-CH20H R: Aryl R': Me

R-CHZOH R: Aryl

smI2• THF-H20� RT nk pu Hn 勺/』 ハU 什門 ・守 nk nu ハν MN UH 勺〆』 R: Aryl

かった(Entry 8，10および12)。 これらの結果 は Smlz-Base系による結果 ( ₁ -2-2， Table 4参照) と類似するものでSmlz-H3P04系 ではC1 の脱離がおこ ら ないこ とと対照的であり( _II -2-2， Table 1 8 参照)， これらの原因の詳細 については不明な点が多いが， カルボキシル基のオルト位の近傍効果および配 位環境の差異による Sm( _II )の還元能の変化を示 すものとして興味深い 。 o-Acetamidobenzoic acid(37)においてはカルバモイル基の還元が認められた (Entry 14)。

R-CN SmI2• THF-HZO. RT

R-CH...，NH 21�"2

Q

Q-

H

Q

��

。

〈〉

� 。判巴

H

III-2節 Smlz-HzO系によるカルボン酸の還元

R: Aryl

R: H， Alkyl， Aryl

Table 24. Reduction of Aromatic Carboxylic Acids with Sml2 in the Presence of H20a)

R: Cl， 2- or 4-NH2，

2- or 4-CN Entry R-C6H4COOHb) Sm l "lc) 2 H20 Time (No. ) R (No.) (mol eq) (ml) (mi n)

H (1) 4 0.75

2 H ( 1 ) 4 0.5 3

3 H ( 1 ) 4 0.25 40

4 2-Me (32) 4 9.5

5 3-Me (154) 4 2.7

6 4-Me (46) 4 7.5

7 2 -Cl (39) 4 0.5

Yield訂 Product (No.)

(完)

PhCH20H (2 ) 89

PhCH20H (2 ) 80

PhCH20H (2 ) 64

2-MeC6H4CH20H ( 43 ) 88

3-MeC6H4CH20H ( 1 55 ) 90 4・MeC6H4CH20H ( 45 ) 90

PhCH20H ( 2) 13

PhCOOH ( 1 ) 24

2-C1C6H4CH20H ( 56 ) 38

PhCH20H (2 ) 60

PhCOOH ( 1 ) 8

2・C1C6H4CH20H (56) 29

3・C1C6H4CH20H ( 57 ) 92 3・C1C6H4CH20H ( 57 ) 96

PhCH20H (2 ) 6

4・C1C6H4CH20H (58) 65

PhCH20H (2 ) 15

4-C1C6H4CH20H (58) 83 R: CONH2， COOH

III-2-1 Smlz-HzO系による芳香族カルボン酸の還元

前述のように Smlz単独によるTHF溶液中の反応ではカルボン酸の還元反応 の進行 は認められないが ( ¹ -2-2， Table 3 参照)， Table 24に示すように benzoic acid 1 およびSmlz (4当量)のTHF溶液に室温にてHzO (1 m1)を添加 すると， 速やかに(45秒) 還元反応が進行し89%の好収率でbenzy1 alcohol 2 が得 られた (Entry1)。 しか し， HzOの添加量 減少にとも なって長い反応時間

を要し ， アルコール収率も減少した(Entry2および3)。

さ らに， Table に示した各種芳香族カルボン酸の同様な反応か ら も速やかに 好収率にてそれぞれ対応するアルコールが生成した。 クロロ安息香酸 (39_� 41)の反応ではオルトおよびパラ位のClが還元されたアルコール2が生成し， 特に39から は 2 が主成積体として得られたが， メタ位のClは還元されな

8 2-Cl (39) 6 1.5 3

9 3-Cl (40) 4 O. 1

10 3-Cl (40) 6 1.5 2.5

11 4・Cl (41) 4 0.6

12 4-Cl (41) 6 1.5 1.3

13 Z-NHZ (156) 4 14 Z-AcNH (37) 4

15 2-Ac (157) 4

16 4-Ac (161) 4 36

17 Z・COOH (18) 8 2 60

18 4-COOH (164) 8 2 164

19 2・(2'ーC6H4COOH)(165) 8 2 76 1.5 2

88 深く， 反応機構上 ， 分子内アシルオキシ基が配位した Sm(II )の分子内脱オキ シ還元能増大を示唆するものとして注目される。

Z-HZNC6H4CHZOH (51) 2・H1NCcHACOOH (156) 2'�V6"4 Z-H2NC6H4CHZOH (51) 2・AcNHCcHACH10H (52) 6"4V"2 2・EtC6H4CH20H (158)

2-MeCH(OH)C6H4CH20H (159) 36 37 9

28 III-2-2 SmI2-H20 系 による脂肪族カルボン酸の還元

1 .7 11

o p

前項で述べたように芳香族カルボン酸のSmI2-H20系の還元反応では種々の胆 昧ある結果が得られたが， 脂肪族カルボン酸の同様な条件下の反応では還元反 応の進行はいずれも認められなかった(Table 25)0 cinnamic acid (12)の反 応では二重結合の還元のみが円滑に進行し， 定量的収率で3-phenylpropionic acid (25) が得られた(Entry 1および2)。

41

4四EtCcHACH，OH (163) 6" 4V"2

2-MeC6H4CH20H (43) 27 1，Z-C6H4(CH20H)2 (42) 42 4-MeC6H4CH20H (45) 18 1，4・C6H4(CH20H)2 (44) 52 2-(2・-MeC6H4}C6H4CH20H (166) 9

/0"

O=

Q ?

0トベ0)

2，2・ー(C6H4CH20H)2 (168) 29

Table 25・ Reduction of Aliphatic Carboxylic Acids with SmI2 in the Presence of H20a)

Entry

巳型町

PhCH=CH (12) 2 PhCH=CH (12)

4 6

司J nu phJ phJ F3 7l nu nu nU 3 8 5

m

3 7 8 9 4a-- 2 a) H')O was added to a solutlon of carbo.xyllc acld end Sml') In THf and reactlons were

carrlé'd out at room temperature under argon. b) R-COOH; 0乃mmol. c)O.lM In THf. d) Isolated yleld.

3 PhCト12CH2 (11) 4 4 PhCH2 ( 10) 4

5 EtCH(阿e) (169) 4

2-acetylbenzoic acid (157)の同様な還元反応ではラクトン(160) およびア ルコール(159) のほかに脱オキシ還元成積休の2-ethylbenzyl alcohol(158)が 生成したが(Entry 15)， 4-acetylbenzoic acid (161)の反応でも同様に脱オキ シ還元成積体(163)が副生した(Entry 16)。 興味あることに， phthalic acid (18)， tereph tha1ic acid (164)およびbiphenyl-2，2'-dicarboxy1ic acid (165)等のジカルボン酸の反応 においてはカルボキシル基がメチル基まで還元 されたアルコール(43，45および166)がそれぞれ副生した(Entry 17 '"'-'19)。 カ ルボキシル基のメチル基への還元については1 -2-3 (Table 5)にてその可能性 が推定されたが， 以上の結果は Sm(II )の還元能の特性を示すものとして興味

1

6 Me(CH2)6 (8) 7 Me( CH2) 5 (7) 8 Me(CH2)4 (6) 9 C6H11 (4)

84 瓜円『

λ斗 凋斗

Product (No.) Yield訂 (完)

PhCH2CH2COOH (25) PhCH2CH2COOH (25)

recovery recovery recovery recovery recovery recovery recovery

>99

>99

法12日:戸

III-3節 SmI2-H20系によるエステルの還元

エステルおよびラクトンのSmI2-HzO系による還元反応においても好収率でそ れぞれ対応するアルコールが生成したが ， H20の添加量増加によりアルコール 収率の向上および反応時間の短縮が認められた(Table 26， Entry 1""'-'3)。 ごれ らの置換べンゼンカルボン酸エステル誘導体の反応においてはエステル基より もC 1 ，NO 2およびc=cの方が優先して還元された成積体が得られた(Entry 7， 11，12，14および 15)。

try

o. ) (完)

Table 26. Reduction of Esters with SmI� in the Presence of H�Oa) 2

R-COO川eb) SmI"C) 2 H"O "2 Time Product (No.) Yieldd) R (N o. ) ( mo 1 _{e q ) ( m 1 ) ( m i n )}

Ph (70) 2 Ph (70) 3 Ph (70) 4 2・Me (170) 5 4・Me (171) 6 2・Cl (172)

n斗 凋H『

刈斗 凋斗 AH『

凋H『

0.5 0.25

7 _2-Cl (172) ⁶ (Tab1e 26 は p 54に記載。)

III-4節 Smlz-H20系によるアミドの還元

8 4・Cl (173) 9 4-Cl (173) o 2・NH2 (174)

2・N02 (175)

1 .5

2 n斗

rO 凋斗 nHU

アミドの還元反応においては，Smlz-Base系ではアルコールと共に少量のア ミンを得(Table 10)， また SmI2-Acid系ではアルデヒド(Tab1e 18)を得たの に対し， Smlz-H20系による本反応ではアルコールのみが得られた。 Benzamide (86)の還元について水の添加量と反応時間および収率の関係を検討したが， 他 の官能基ほどの差異はなく，すべて短時間， 好 収率で還元反応が進行した (Entry 1，..，_， 3)。 他の置換べンズアミドにおいても好収率で還元反応は進行し たが 2-ch1orobenzamid e(134) の場合は還元的な脱塩素化も進行した(Entry 7 および 8)。 第2級アミド(89)の還元においては第2級アミン(93)とアルコー

ル2を 1. 2 : 1の比で得た(Entry 15)。

2 2

「ノι 句、J nH『

phJ fhu

マ，，

2・C6H4COOMe (178) ₈

PhCH2COOEt (181) 4

02

0.5 PhCH20H (2) PhCOOMe (70) 2・C1C6H4CH20H (56) 3 s 4・C1CcHACH�OH_6114VIIZ (58) 8 4冒C1C6H4CH20H (58) 0.5 Z・HZNC6H4CH20H (51) 1.5 2-H2NC6H4CH20H (51) 2-H2NC6H4COOMe (174) 4-HZNC6H4COOMe (177)

1， Z・C6H4(CH20H)Z (42) PhCHZCH2COOMe (180) PhCH2CH2COOMe (180) 3 s

0.5 3 0.7 2.5 3 s

1.5

2.3 0.7

95 1 .5 30

PhCH20H (2) PhCH20H (2) PhCH20H ( 2) 2-MeCcHACH"OH (43) 6114VIIZ 4・MeC6H4CHZOH (45)

PhCH20H (2)

PhCOOMe (70) 71 2・C1C6H4CH20H (56) 6

Recovery

1，2・C6H4(CH20H)2 (42) qJ 司ノι 組斗 凋斗 Q，d 司ノ』

nHJ nHU rhu nuJ nHu n-，L

53 10 23 74e) 89 f) 66 40 32 89 73 99 99

94 80

3 s

a) H"O was added to a solution of ester and Smln In THF and reactlons were carried out at room temperature under argon. b) _{Ester; 0.5 mínol. c) O.lM in THF.} d) lsolated yleld.

e) By-product; PhCH20H 2， 3%. f) By-product; PhCH20H 2， 5%.

(Tab1e 27 は p 55に記載。)

Table 27. Reduction of Amides with SmI2 in the Presence of H20a)

v;"，rid)

Entry R-CONH2b) sml2C) H20 T1me 一7・7gnu-nono MN一rtrk

nk一hHhH，門γnγ

勺ノι

(No. )

3 Ph (87) 4 2 ・CCHAMe_6"4 (182) 5 3・C6H4Me (183) 6 4-C6H4Me (184) 7 2-C6H4Cl (134)

、‘.，，晶U守司3.••• ，a・‘、司，a­ρυ 必4.Hn rhu nu 「/』

no

9 3国Cr_6"4 H ACl (135) 10 3・CcHACl_6"4 (135) 11 4・C6H4Cl (136) 12 4-C6H4Cl (136) 13 2-C6H40H (133) 14 2・C6H4CONH2 (185) 15 Ph. N-Ph (89)

16 PhCH=CH (186) 17 PhCH=CH (186) 18

19

、.，，---­ny ，， •. ‘、、‘，a'nu q，乙QJ

H門 rt nu 司/』

円ノ』

けn H門 ρu nu hH hH nr p・

Product (No.) (mol eq) m 1.，

( s)

III-5節 ^SmI2-H20系によるヒドラジドおよび ヒドロキサム酸の還元

( %) MMX

引

%

幻

円行犯初日MUM引

別 引 別

引

卯何日""

ヒドラジド( 149および150 )およびヒドロキサム酸(151および152)の還元反 応においても， SmI2-Acid系での還元と同様にアルコール2および(181)の生 成と共にアミド 86および 133 が生成した(Tab1e 28)υ

Table 28. Reduction of Hydrazides and Hydroxamic Acids with SmI2 in the Presence of H20a)

、f'

nu -­

勺/』

m川 H門 'ー

マ‘，，、‘，，

F」

nu「

2 e

，.，a--

m

­ cu o

m ，fE、 Product (No.) 巴ld訂

(完) AU寸

絹川『

必斗 A斗 凋H『

AU守 凋斗

3 PhCH20H (2)

Entry

Substrate (No. )b) Time

(No. )

PhCONHNH2 (149)

70 0.5

0.25

10 PhCH20H (2) 3 min PhCH20H (2) 10 2-MeC6H4CH20H (43) 30 3・MeC6H4CH20H (155) 10 4・MeC6H4CH20H (45)

3 PhCH20H (2) 2-C1C6H4CH20H (56)

PhCONH2 (86) 5 PhCH20H (2)

2-C1CLHACH�OH (56) 6n4vI12

5 3-C1C6H4CH20H (57) 10 3圃C1C6H4CH20H (57)

3 4・C1C6H4CH20H (58) 10 4・C1C6H4CH20H (58) 3 2-HOC6H4CH20H (187) 60 1.2-C6H4(CH20H)2 (42)

10 _PhCH20H (2) PhCH2NHPh (93) 30 PhCH2CH2CONH2 (91) 30 PhCH2CH2CONH2 (91)

9 min Recovery 12 min Recovery

4 5 s PhCH20H (2)

PhCONH2 (86) ²⁸ 2 2-HOC6H4CONHNH2 (150) _{4 2 min} 2-HOC6H4CH20H (187) ₄₅ 6

刈且『

rb 絹川『

rO Aμ『

nO 凋斗・

aEE・

aE.，

a1・1

2-HOC6H4CONH2 (133) ₅₄

3 PhCONHOH (151) ⁴ _{10 s PhCH20H} (2) ₅₉

凋斗 凋U寸 A斗 凋斗

PhCONH2 (86) 40 4 2-HOC6H4CONHOH (152) ₄

1 min 2-HOC6H4CH20H (187) 49 2-HOC6H4CONH2 (133) ₄₇

a) H"O was added to a solutlon of substrate and SmI" ln THF and reactlons were carrled out aî: room temperature under argon. b) Substrate; 0.5" mmol. c) O.lM ln THf. d) Isolated yleld.

凹-6節 SmI2-H20系によるニトリルの還元

a)H O was added to a solution of amide and Smb in THF and reactions were carried out at rJL^m tempemure under argon- b)Amide;0・5---

J^m�1. c) 0・1M in THf. d) Isolated yield. benzonitri1e (108 ) のSmI2-H20系による還元反応{Tab1e 29)では， ァ、

ドの場合と異なり水の添加量により反応時間および収率に顕著な差異が認めら れた(Entry 1--- 3)。 塩素置換誘導体(111および 112)では還元的脱塩素化と

ニトリルの還元が進行した(Entry 6"'-" 9)。 ヒドロキシ置換誘導体(113および 114 )では対応するアミンの収率は低下したが， これは基質のヒドロキシ基の電

Table 29. Reduction of Nitriles with SmI� in the Presence of H10a) 2

ntry R-CND) smI2C) H20 Time n_�..I.._Pγoduct � I(No.) .I� \ Yieldd) R (No.) (mol eq) (ml) (min)

No. ) (完)

子供給性によりニトリルの還元 電位が高まる為と考えられる( Entry 10および

11)0 phthalonitrile (189)では一方のシアノ基がアルカン迄還元 された2-

methylbenzonitrile 109 および脱シアノ化が進行したbenzonitrile 108が 少量得 られた。 これは phthalic acid 18の還元 反応において2-methyl­

benzyl alcohol 43の生成(Table 24)， および phthalamide 185 よりは1，2- dihydroxymethylbenzene 42 (Table 27)を得たのに対して異なる興味ある結果

である(Entry14)

Ph (108)

2 Ph ( 108)

3 Ph (108) 4 2・MeC6H4 (109) 5 4-MeC6H4 (110) 6 2-C1C6H4 (111) ₄

7 _2・C1C6H4 (111) ⁶

λ斗、.E，q'ι aEE・4.， ，，E、AH守Hn ro pU 1E' nu 瓜斗

円。 fhu 、』，qL a---aE・・，E・‘、組斗Hn rhu ρU 1.， ρU 凋斗門吋J

o _2帽HOC6H4 (113) ₄

4・HOC6H4 (114) 4 2 1・Naphthyl (115) 4

3 2・Naphthyl (116) ₄ 4 PhCH=CH (188) ₄ 5 PhCH=CH (188) ⁶ 6 PhCH2 (117) 7 2 -NCCcHA _6" (189)

4

aq 必q a斗 必U『

凋4

5 0.5 10 0.25 60

1 13

14

、.E，、.• ，，

白O AU -- 司Jι

eE・・aEa­

，，t、

，aE、

、.，，、、』，、.，，

qL q'ι q，ι

?』

司Jι nuJ nHJ ny Hn Hn 't rt rt M川

M川

司Jι qJι

「ζ 勺L q/』

MH UH UH UH UH ρu pu 川内 MN MN 凋口『

瓜斗 qζ

「/』

勺ノ』

け門 un H H H

6 6 nu nu nu nu ρυ h川 hH hH ρ」

ρ』

nr nr nr M門

M門

-

­ フ』

凋斗

円む

「ノι rO 泊斗 7' nO

「3

ny nむ

1.5

1.5

1.5 4

8 2

0.5 PhCH2NH2 (92) 25

2-C1C6H4CH2NH2 (122) ₄₆

PhCN (108) 4

0.8 PhCH2NH2 (92) ₃₇

2-C1C6H4CH2NH2 (122) 62

0.8 PhCH2NH2 (92) 20

4・C1C6H4CH2NH2 (123) ₅₄

PhCN (108) ₅

0.5 PhCH2NH2 (92) ₃₃

4・C1C6H4CH2NH2 (123) ⁶⁶ 10 2・HOC6114VcHACH�NH1 (107) " 21l112 52 20 4-HOC6H4CH2NH2 (124) ₁₄

0.7 1-Naphthylmethylamine (125) ₉₅ 0.3 2・Naphthylmethylamine (126) ₉₄ 2 PhCH1CH1CN _2V"2 (190) ₉₉ 3 PhCH1CH1CN _2V"2 (190) ₉₉ 30 Recovery

III-7節 Smlz-HzO系によるピリジン環の還元

ピリジン環の還元 は他の含窒素異項環化 合物の還元 と比較して困難である。

現在ピリジン環の還元 方法は金属ナトリウムとアルコールによるLadenburg還 元 341， 液体アンモニア中ナトリウムと塩化アンモニウムによる方法351， 酸 化白金36)， またはラネーニッケル触媒37) による接触還元 ， AIH338) による 還元 法等があるが簡便な方法によるピリジン環の還元 剤の開発は合成化学上有 用性が高い。 強いルイス酸性を有するSmlzの単独使用でもピリジン環は還元さ れる のではないかと推測されるが 単独使用では還元 反応は進行せず， SmI2-

Base系においては反応に長時間を要し， またSmI2-Acid系においては還元的二 量化が進行した。 しかし， SmI2-H20系においては効率よくピリジン環の還元反 応が進行し， また置換ピリジン類においては置換ベンゼン類とは異なる興味あ る結果が得られた。 以下ピリジンおよびピリジン誘導体の SmI2-H20系による

還元 について述べる。

1.5 2-MeC6H4CN (109) PhCN (108)

91 4

a) H ，.. O was added to a solution of nitrile and SmI，.， in 2 THF and reactlons were carrled out at ro"'om temperature under argon. b) Substrate; 0.5 mmol. c) O.lM in THF. d) Isolated yield.

III-7-1 SmI2-H20 系によるPyridine の還元

HzO共存下， 6当量のSmI2を用いて， pyridine (127 )の還元 反応に詳細な 検討を加え， Table 30 に示すような収率 でpi peridine (129)を得たが反応

Table 30.

Entry (No. ) 1 _d)

2d) 3d) 4e) 5e)

6e) 7

Reduction of Pyridine (127)川th SmI2 in the Presence of H20a) (128) SmI b)

2 ( mmo 1) _(mo 1 _eq)

6 6 6 6 6 6 6

H20 (ml) 0.5

1.5 0_.5

1.5 none

Time YieldC)

Product (No.)

(mi n) ( %)

3 Piperidine (128) 68 2^.5 Piperidine (128) 5₉ 2 Piperidine (128) 5₉ 90 Piperidine (128) 95 8.5 Piperidine (128) 96

4 Piperidine (128) 94 180 _Recovery

a) H20 was added to a solutlon of pyridlne and Sml2 In THF and reactlons were carrled out at room temperature under argon. b) O.lM In THF. c) Isolated yleld. d) A solution of pyridine in H20 was added to a THF solution of Sml2・ e) After THF solutlon of Sml2 was added to pyrldlne， H20 was added.

時， 基質と還元剤およびH20の加える)1頃序またはH20の量によって異なる結果 が得られた。 pyridineとH20の混合物をSmI2へ加えた場合， H20 の量による 反 応時間および収率 の差異は殆どみら れなかった(Entry 1---- 3)。 しかし，

pyridineとSmI2-THF溶液の混合物へH20を加える場合は， H20 の量により反応 時間は大きく異なりH20の0.5 ml添加では90分を要したのに対し， HzOを倍 量加えると反応時間は大幅に短縮され8.5分で終了した(Entry 4----6)。 このこ とは最初にルイス酸性の強い Smlz がピリジン環 の窒素と錯体 を形成し， 次い でH20がSm ( II ) に配位した結果， 電子移動が起こ りやすくなったことを示唆 している。

III-7-2 SmI2 -H20系によるアルキルピリジン および アリールピリジンの還元反応

メチルピリジン(131 ， 132および191 )および2-phenylpyridine (192) はSmI2

のみではやはり還元反応は進行せず， 192 より2-phenylpiperidine (196)が 極少量得られたのみである。 一方， H20 共存下における反応ではTable 31に

示 す 様 に ピ リ ジ ン 環 が 還 元さ れ たメチ ル ピペリ ジ ン(193---- 195)お よ び 2-phenylpiperidine (196) を好収率で得 たが， 副次的に還元的二量化が進行

し， テトラヒドロ体のdimerが副生した。

Table 31. Reduct1on of A1kyl and Arylpyr1d1nes W1th sml2 1n the Presence of H20

Pyridine(No ・)b)Sm 12C)H20 T1me (mo 1 eq) (ml) (mi n )

2・Met h y 1 ( 131 ) 6 2・Methyl (131) 6

3-Methyl (191) 6

4-阿ethyl (132) 6

2-Phenyl (192)e)6 2-Phenyl (192) 6

None 210 6

18

14

None 290

0.5 ₆

Product (No.)

Recovery

2司阿ethYlniperidine (193)

Yield訂 (完)

8₉ 2-Methyltetrahydropyridine dimer 6 2-MethYlpiperidine dimer 4 3・Methylpiperidine (194) 95 3-Methyltetrahydropyridine dimer 4 4-Methylpiperidine (195) ₉₂ 4・Methyltetrahydropyridine dimer 3

2-Phenylpiperidine (196) 2-Phenylpiperidine (196)

2 99

a) Reactions were carrled out at room temperature under argon. b) Substrate: 0.5 mmol c) O.lM In THF. d) Yield was determlned by gas伽oma同ra向・ e) Reco附yi 98%

III -7 - 3 SmI2 -H20系による 2-Vinylpyridine の還元

2-vinylpyridine(197)の反応においてはTable 32に示す様に， H20無添 加の場合， 反応時間は2"'-' 3 時間を要し， 側鎖の二重結合の還元が先行し，

2-ethylpyridine(198 )およびピリジン環が還元的二量化 したdimer が主成分 として得られたほか， 興味あるごとに c= cの還元的関裂を起ご した 成積体 2-methylpyridine(131)が得られた 。 一方 197のH20共存下の反応において

は反応時間は短縮され， 8当量のSmI2を使用した場合ビニル基およびピリジン 環 の還元成積体(199)が主成分として83完で得られたほか， 131と共にピリジ

ン環の還元が先行した2-vinylpiperidine が少量副生した。 本反応においても 少量では あるが2-位ビニル基の c= cの還元的関裂が生起しており ， これらの 結果および関連する反応については更に検討する必要がある。 現在までにSmI2

によるc=c二重結合の還元的関裂 の報告は なされておらず， 上記の結果は興味 ある知見と思われる。

Table 32. Reduction of 2・Vinylpyridin巴(197) with smI2a)

。

CH=CH2 H20 or none (197)

Entry SmI b) 2 ( No.) (eq mo 1 )

2

2 4

3 6

4 2

5 4

6 8

H2 0

(ml )

None None None 0.2 0.4 0.5

。 O

0

Me Et H=CH2 of198 P1per1dY 1ne

H

(131) (198) (199) (A) (8)

Time Product / Yield (完)c) Recovery (s) (131) (198) (199) (A) ( 8) (% )

2 h 2 25 33 39

3 h 11 1₈ 32 38

4 h 4 42 48 4

3 3 31 59 5

6 0 2 57 10 13 12 5

170 2 83 2 6 6

a) Reactlons were carrled out at room temperature under argon. b) O.IM In THf. ^{c) Yleld} was determined by gas chromatography.

III-7-4 SmI2-H20系によるアミノピリジンの還元

アミノピリジンの同様の反応において， Table 33 に示す様に2- ，3- および 4-aminopyridine(200 �202)のH20を添加しない反応ではやは り還元反応は進 行しない。 しかし， 2-aminopyridine(200 ) の H20共存下における反応で

は，2当量の SmI2によって， 還元的脱アミノ化成積体のpyridine 127 とそれ がさらに還元されたpiperidine 128 を少量伴ってテトラヒドロ体である iminopiperidine (203)が主成積体として得られた。 しかし， SmI2の使用量 を

増してゆくにつれて128 の収率が向上し10当量の使用では 128 が 94完の収

Table 33. Reduction of Aminopyridines with SmI2 in the Presence of H20d)

命

cil Q O

cp 。

+ + +

RT / Ar

H H H H

( 127) (128) (203) THpb) (204)

SmI d) Pyridine(No. )c) 011112 H20

( e q mo 1) (m 1 )

2-Amino (200) 6 None 3-Amino ( 201) 6 None 4-Amino (202) 6 None 2-Amino (200) 2 _.2 0

2・Amino (200) 4 .04 2-Amino (200) 6 .5 0

2-Amino (200) 8 .66 0

2-Amino (200) 1 0 0.83 3-Amino (201) 6 0.5 3-Amino (201 ) 10 0.83 4・Amino (202) 2 .2 0

4-Amino (202) 4 0.4 4-Amino (202) 6 0.5 4-Amino (202) 8 0.66 4-Amino (202) 10 0.83

Time Product / Yielde)/ (%) Recovery (min) (127) (128) (203) THpb)(204) (完)

170 ₁₀₀

1₈ 0 100

180 100

5 s 4 2 36 52

1.7 _{52 45}

4 51 29

6 82 16

10 _{94 2}

66 26 7

9 4 69 27

10 s 8 9 0

50 s 2 81

1.5 43 12 43

3.3 87 12

93 trace

����� J .?

L1: Fr;f V21J?ヶ;:

率で得られた。 また ， 4- aminopyridine(202lに おいては， SmI2 (6当量)-H20で は還元的脱アミノ化成積休である 127 が主成積体として得 られたがSmI2 (10当量) -H 20では2一位置換体の場合と同様に128 が93%の収率で得られ

た。 3-位置換体(201)での同様の反応では SmI2(6当量また は 10当量)-H20に より還元的脱アミノ化テトラヒドロ体の1，2，5， 6-tetrahydropyridine とピリジ ン環の還元のみが進行した3-aminopiperidine(204)が得られた。 これらの理

由に ついては町一7-9で詳述する。

SmI2-H20系によるシアノピリジンの還元 III-7-6

SmI2-H20系によるクロロピリジンの還元 III-7-5

2-および H20無添加のSmI2による還元反応は，

シアノピリジン(208---210)の Table 34に

H20の無添加のSmI2による反応は クロロピリジン(205---207)の

4-位シアノ置換体では6当量のSmI2使用により2 --- 3 時間で還元的脱シアノ化 時間)を要し還元的脱塩素化が進行した

5 反応に長時間

示す如く，

3₅ を得:た(Tab1e 127

の高収率でpyridine が効率よく進行 し92--- 94%

(206)では殆どが反応は進行せず，

を得たが3-ch1oropyridine pyridine 127

H20無添加条件の反応では還元的脱 3一位置換体の

7 )。 一方，

Entry 1 および が得られたにすぎなかった(Entry 1---3)0 H20 添加条件下の反応

少量の 127

の二量体および piperidine 128

127，

シアノ化成積体が二量化したpyridine 還元 的な脱塩素化とピリジン環の還元が同時に

9) ， においては(Entry 4，....，_.

の二量体が シアノ基がアルカン迄還元され二量化した3-methy1pyridine 191

が好収率で得ら を用いる条件 ではpiperidine 128

進行しSm 12 (8当量) - H20

H20添加時の反応におい の

SmI2 の割合で生成した(Entry _5)。

生成比1: 1: 4.5 れた。

Table 35. Reduction of Cyanopyridines with SmI2 in the Presence of H20a) Table 34. Reduction of Chloropyridines with SmI2 in the Presence of H20a)

Entry H20 Yield訂

(ml) (min) Time

TE，， 、BJ'

pu nu『

勺/』

ρ」

m l nb

φ 門代 M川 nu .hu m川

Yield訂 Time

H20 (ml)

。

f

こ

Entry Product (No. )

Product (No. ) (No. )

(No. ) (完)

，，，‘、

.‘，a' 、.EE，nH

(127) 78 Pyridine

5 h None

2・Chloro (205) 6

94 (127)

Pyridine 120

None 2-Cyano (208) 6

(127) 3 Pyridine

4.5 h None

3-Chloro (206) 6 2

2-MethYlpyridine (131) 2 (127) 76

Pyridine 5 h

None 6

4-Chloro (207)

3 2 2-Cyano (208) 2 0.2 2 s Pyridine (127) 96

Piperidine (128) 79 0.5 10

2・Chloro (205) 6

4 90

8

a) H20 was added to a solutlon of cyanopyrldlne and SmI2 In THF at room temperature under argon. b) Substrate; 0・5 mmol. c) O.lM In THF. d) Yleld was determlned by gas­

chromatography. e) Recovery; 63%・ f) The mlxture ratlo of dlmers of pyrldlne 127，

piperldine 128 and 3-methylpyridlne 191 : 1/114.5. g) Recovery; 45%.

65 4

trace 92 95 98 trace

18 53

3 1.5

240 20 240

3 s 0.5 62

7

( 127)

2-川ethylpyridine (131) Piperidine (128) 2・阿ethYlpyridine (131) 阿ixture of dimersf) 3-阿ethylpyridine (191)

Pyridine (127) Pyri di ne ( 127) Pyridine (127)

4-MethYlpyridine (132) Pyridine (127)

Piperidine (128) 4-Methylpyridine (132)

Pyridine 10 s

0.4 2-Cyano (208) 4

3 2

92 0.5

None 0.5 None 0.2 Piperidine (128) 0.4

(127) Pyridine

(127) Piperidine (128)

6

ぷUFOrO司ノ』A『

13 0.5 4-Chloro (207) 6

8

Pyridine 23

0.66 2・Chloro (205) 8

3-Chloro (206)e)

5 2-Cyano (208)

3-Cyano (209) 3-Cyano (209) 4-Cyano (210) 4-Cyano (210) 4-Cyano (210) 4

5e) 69)

8 9 15

23 4 90 Piperidine (128)

3-Chlorotetrahydropyridine Piperidine (128)

(127) Pyridine

28

38 0.5

0.66 6

3-Chloro (206) 8 6

7

0.5 3 4-Cyano (210) 6

10 98

a) H20 was added to a THF solutlon of substrate and SmI2 at room temperature under argon.

b) Substrate; 0.5 mmoJ. c) O.IM ln THF. d) Yleld was determlned by gas chromatography.

e) Recoveryj 25%.

Piperidine (128) 0.66 18

4・Chloro (207) 8 9

ては Sm₁ z (2当量)- HzO条件下2一位および4-位置換体は容易に還元的脱シアノ 化され 2 _{，..._，} 3秒で127を与えたが， (Entry 2 および 8)， Smlz (4 当量)-HzOで はシアノ基の還元もわずかに進行し， methylpyridine 131および13 2 が少量 得られた(Entry 3および9)0 Smlz (6当量)-HzOの反応では還元的脱シアノ化 後ピリジン環の還元が進行し， 主生成物として piperidine 128を得たほか，

pyridineおよひ。methylpyridineが副生した(Entry 4および 10)0 3-位置換体に おいては3-methylpyridine(191) が微量得られたのみで大部分は， 原料回収で あった(Entry 6)。 以上シアノピリジン類については HzO共存下にては2 当量 のSmlzで脱シアノ化が迅速(2'"'-' 3秒 )に好収率で進行するという興味ある知見 を得たがごれらの結果については III-7-9で詳述する。

Table 36. Reduction of Pyridinecarboxamides with SmI2-H20 Systema)

φ

じ》

cb判

fiL

〔iM1

Entγy PyCONH2 SmI2訂H20 MeOH Time (No.) (No.)C)(mOl eq) (ml)(ml) (s)

Product(No. )/Yield (完)él (A) (8) (C)UJ (0) b)

Reco­

(j)

2・(143) 6 2 3・(211) 6 3 ^{4- (144) 6} 4 2・(143) 2 5 2・(143) 4 6 2- (143) 6

7 2・(143) 4 8 2- (143) 6 9 3- (211) 6

10 4・(144) 4 11 4- (144) 6

12 4・(144) 4 13 4- (144) 6

III-7-7 Smlz-HzO系によるピリジンカルボン酸アミドの還元

II -3-2でカルボン酸アミド におけるSmlzのみによる還元では 2 '"'"' 4当量の使 用でピリジンカルビノールがピリジンアルデヒドを伴って生成することを述べ たが， 6当量の使用ではTable 36に示すように2一位置換体においてはカルバ モイル基がアルコールに還元されたピリジンカルビノール(146)を89完， カル バモイル基がメチル基迄還元されたメチルピリジン(131)を8%得， 4-位置換体 にてはメチルピリジン(13 2)を92完の高収率で得た。 また3- 位置換体において はピリジンカルビノール( 213) およびカルバモイル基がアルデヒド基に還元さ れたピリジンアルデヒド( 212)をそれぞれ数%得たのみであった 。 Smlz- HzO 系の反応については2一位置換体ではSmI2 のモル数を増加して行くとメチルピ リジン(131 )の収率が増し， 同時に2-methy1dihydropyridine が生成した (Entry4 ""'-' 6)。 また， Smlz-MeOH/HzO系では 4当量のSmlzを使用した場合は アミド基がアルコールおよびメチル基に還元された146 および131が得られる が， 6当量使用すると， カルバモイル基のアルカンへの還元とピリジン環の還 元の両方が進行した 2-methylpiperidine(19 3 )が主成物として得られ， 他に 2- methyldihydropyridine を副生した (Entry7 '"'-' 8)0 4一 位置換体において

0.2 0.4 0.5

0.4 1 5 0.5 1 60 0.5

0.4 0.6

0.4 0.4

2h (146)89 (131) 8

5.3h (213) 3f)

3 h (148) 4�J(132)92 g)

92

q、d 句、J qぺJ

(146) 5 (131) 4 ( 146) 3 ( 131 ) 5 8 1 9

(131)78 21

(146)60 (131)23 15

87 18

(146)trace 14 (193)32 (194) 6 40

17 mi n (191)53

(132)77 (132)99 (132)95

( 132)16 (195)28 句、J

q4J nHv

a司.. ，

23

7 min

a) Reactions were carried out at room temperature under argon. b) 2-Methyldlhydropyrldl ne (from mass data， unidentifled). c) Amlde; 0.5 mmol. d) O.lM In THf. e) Yleld was determlned by gas chromatography. f) By-product; 3-formylpyrld1ne: 3%. g) By-product; 4-formylpyrldlne

(212): ^2%

は， Smlz-H20系ではカルパモイル基のアルカンへの還元成積休13 2 のみを得，

特に6当量のSmI2(6当量)-HzOでは定量的収率で反応は進行した(Entry10'"'"' 11)0 Smlz-MeOH/HzO系においても同様な還元が進行したがSmI2を 6当量使用し た場合には， 2一 位置換体の時と同様カルパモイル基およびピリジン環の還元迄 進行したメチルピペリジン(195)を主生成物として得， 他にメチルピリジン 132 を得た(Entry 12 """"'13)0 3- 位置換体においてはメチルピリジン(191) が 少量のメチルピペリジン(194)と 共に生成し， やはり2- および4一 位置換体