循環器疾患におけるバイオマーカー

循環器疾患におけるバイオマーカー

～その臨床的意義と課題～

国際医療福祉大学 総長 矢﨑 義雄

2013年4月16日 未病社会の診断技術研究会

2

主な死因別にみた死亡率の年次推移

注：1）平成6・7年の心疾患の低下は、死亡診断書（死体検案書）（平成7年1月施行）において「死亡の原因欄には、疾 患の終末期の状態としての心不全、呼吸不全等は書かないでください」という注意書きの施行前からの周知の影響に よるものと考えられる。

2）平成7年の脳血管疾患の上昇の主な要因は、ICD-10（平成7年1月適用）による原死因選択ルールの明確化による ものと考えられる。

資料：厚労省人口動態統計 3

4

未病社会の診断技術研究会

ー現代社会の健康問題を先端科学でとらえる

 高血圧・糖尿病・脳卒中・認知症・心筋梗塞などの 危険因子の解析

 鋭敏で安価な診断技術（健診システム）の開発が 必要

 個人の遺伝的特徴をとらえた個別化予防医学

5

・人口の高齢化と生活習慣の変化によって

冠動脈疾患や心不全患者数は、増加の一途である。

・米国でのFramingham研究をはじめとする一般住民を 対象とした観察研究によって高血圧、脂質異常症、

糖尿病、喫煙などが、冠動脈疾患の主要なリスク ファクターとして同定された。

・それらの因子に基づいたリスク評価のアルゴリズム が作成され、一次予防のためのガイドラインの作成 やリスク管理に活用されている。

6

バイオマーカーとは

NIH（アメリカ国立衛生研究所）の研究グループ は1998年に「バイオマーカーとは通常の生物学 的過程、病理学的過程、もしくは治療的介入に 対する薬理学的応答の指標として客観的に測 定され評価される特性」と定義した。一般に、

1. 生物学的あるいは病態を評価できる指標

2. リスクの層別化や診断ツールに有効である指標 3. 疾患のステージングや治療への反応性を評価でき

る指標

7

冠動脈疾患のバイオマーカー

8

危険因子という概念を生み出し

世界の臨床に大きな影響

場所 米国東部

アメリカ合衆国マサチューセッツ州ミドルセックス郡フラミンガム町 人口：

65598

2005

開始年

1948

対象 オリジナルコホート（

1948

5209

（

1971

5124

2005

4095

参考：循環器疫学サイト ⁹

危険因子の重なりと心臓病の発症

Kannel W et al.: Ann Int Med 90: 85,1979

虚 血 性 心 疾患 発症 頻 度

（８ 年間

、１ ００ ０人 あ たり

）

コレステロール（mg/dL）

耐糖能異常（糖尿病）

収縮期血圧 喫煙 左室肥大

0 105

ー ー

＋ 195

ー ー

＋ 195

＋ ー

＋ 195

＋

＋ 3.9

23.2

34.6

60.2

0 10 20 30 40 50 60

185 335 185 335 185 335 185 335

（人）

10

町ぐるみの協力で、

剖検率・検診受診率ともに約８割

場所 福岡県糟屋郡久山町

人口：

8075

2007

1

1

開始年

1961

対象

40

参考：循環器疫学サイト

登録数 第

1

1621

1961

2

2038

1974

第

3

2637

1988

4

3500

2002

11

総コレステロールが高いほど、

血管合併症のリスクが増加します

総コレステロール値別の虚血性心疾患合併率

厚生省特定疾患「原発性高脂血症」研究班会議 昭和61年度報告

合 併 率

（ ％

）

血清総コレステロール値

0 5 10

～200 ～240 ～280 ～320 ～360 ～400 400～ （mg/ｄL）

12

久山町研究：

IGTおよび糖尿病における心血管病発症の相対危険

（40～79歳，1988～93年）

年齢および性別補正 9項目の補正^†

＊＊：p＜0.01,^＊：p＜0.05（対 正常）

＊

＊

＊＊

3

2

1

相 対 危 険

正常

（n=1,693）

IGT

（n=474）

糖尿病

（n=260）

†年齢，性別，収縮期血圧， BMI，心電図異常，総コレステロール， HDL-コレステロール，喫煙，飲酒

Fujishima, M et al.: Diabetes 1996; 45(suppl 3): S14-S16 13

Ford.E.S et al. N Engl J Med.356:2388-2398, 2007

500

250

0

男 性 女 性

冠動脈疾患による年齢調整死亡数

（人／

10

（1980年～） （～2000年） （1980年～） （～2000年）

542.9

266.8 263.3

134.4

Ford.E.S et al. N Engl J Med.356:2388-2398, 2007

1980 年～ 2000 年の死亡数半減の要因

44% 47%

24%

20%

12%

5%

39%

9%

その他

治療の進歩 生活習慣病の

改善

生活習慣病の改善内訳 死亡数半減要因

コレステロール

血圧 禁煙率

運動 その他

Ford.E.S et al. N Engl J Med.356:2388-2398, 2007

N Engl J Med 2013:368:341-50

N Engl J Med 2013:368:341-50

虚血性心疾患の一次予防ガイドライン

1. 加齢（男性４５歳以上、女性５５歳以上）

2. 冠動脈疾患の家族歴 3. 喫煙習慣

4. 高血圧（１４０以上/９０以上）

5. 肥満（BMI25以上かつウエスト周囲径が男性８５以上、

女性９０以上）

6. 耐糖能異常

7. 高コレステロール血症（総コレステロール２２０以上ある いはLDLコレステロール１４０以上）

8. 高トリグリセライド血症（１５０以上）

9. 低HDLコレステロール血症（４０未満）

10. メタボリック・シンドローム 11. 精神的・身体的ストレス

2006年度版

虚血性心疾患の危険因子

19

結果：冠動脈疾患患者の80-85％は、喫煙、糖尿病、

脂質異常症、高血圧の少なくとも一つ以上の危険因子を持つ。

一方、62.4％は、0ないし1個しか持たないといえる。

→新たなリスクファクターを見出す意義がある。

対象：2002-2003年に実施された冠動脈疾患に関わる 14のRCT（122,458人の患者）をメタ解析し、喫煙、

糖尿病、脂質異常症または高血圧をもつ患者の頻度を解析。

危険因子の数 男性 女性

0 15..4 % 19.4%

1 37.2% 43.0%

2 33.2% 27.8%

3 13.0% 8.9%

4 1.3% 0.9%

冠動脈疾患の古典的リスクファクターの保有率

Khot UN et al. JAMA 2003;290:898-904²⁰

変数 ハザード比 95 ％信頼区間 P 値

年齢 1.058 1.039-1.077 <0.0001

性別 0.445 0.314-0.631 <0.0001

糖尿病 2.496 1.628-3.287 <0.0001

喫煙 1.366 0.978-1.918 0.071

収縮期血圧 1.183 1.014-1.381 0.0329 総コレステロール 1.163 1.009-1.340 0.0371 HD ｌ - コレステロール 0.652 0.533-0.798 <0.0001

古典的リスクファクターのハザード比

Pencina MJ et al. Statist. Med. 2007;27:157-72

古典的なリスクファクターであっても、ハザード比は0.45-2.5程度

21

古典的なリスクファクターだけでは、冠動脈 疾患の発症予測には不十分である。そこで、

動脈硬化や冠動脈疾患の発症メカニズム に関係する新たなバイオマーカーを同定す る研究が急速に進んでいる。しかし、最近 の研究においても、古典的なリスクファク ターに優るバイオマーカーが開発されてい ないのが現状である。

22

録 対

ＮＥＪＭ 2006

23

マルチマーカーストラテジーの有用性を検証

解析に用いた10種類のマーカー 炎症： CRP

神経体液性因子： BNP, ANP, アルドステロン、レニン 凝固・炎症： フィブリノゲン

線溶・内皮機能： PAI-1 血栓： d-ダイマー

内皮機能： ホモシステイン

糸球体内皮細胞機能： 尿中アルブミン/クレアチン比

Wang TJ et al. ENJM 2006;355:2631-9 新たなバイオマーカーを多数、加えることによって心血管イベントを発症するリス クを有する患者を見出す確率が向上するか否かを、Framingham Offspring研究 に登録した患者3209名を対象にして解析

それぞれのバイオマーカーが示す、心血管イベント発症のハザード比の大きさに基づいて、

リスクをスコア化する式を考案。その式ではBNP, CRP,尿中アルブミン/クレアチン比, ホモ システインおよびレニンの情報が含まれている。

24

25

マルチマーカーリスクスコア別の累積死亡率および 心血管イベント発生率のKaplan-Meier 曲線

Wang TJ et al. ENJM 2006;355:2631-9

平均追跡期間：7.4年

累積死亡率 累積心血管イベント発生率

H群は、L群に比較して 相対危険度 4.08

H群は、L群に比較して 相対危険度 1.84

26

Wang TJ et al. ENJM 2006;355:2631-9

マルチマーカーリスクスコアの有用性

古典的リスクファクターのみ 0.80 古典的＋マルチマーカー併用 0.82

リスク評価の感度、特異度がわずかに上昇するのみ

C統計量 ROC曲線での評価

死亡率

27

Wang TJ et al. ENJM 2006;355:2631-9

マルチマーカーリスクスコアの有用性

心血管イベント発生率

古典的リスクファクターのみ 0.76 古典的＋マルチマーカー併用 0.77

C統計量

28

Blankengerg S et al. Circulation 2010;121:2388-97²⁹

価

30

Figure 1. Biomarkers determined in the MORGAM cohorts.

Blankengerg S et al. Circulation 2010;121:2388-97 ³¹

脂質

アポリポ A1, アポ蛋白関連

ホスホリパーゼ A2

アポリポ B100 パラオキソナーゼ

代謝

アヂィポネクチン レプチン

インスリン フェリチン、

グルコース

凝固

D- ダイマー

血管新生

胎盤増殖因子

腎機能

クレアチニン、 シスタ

チン C

壊死

CPK, トロポニン I

炎症

CRP IL-18

IL-1 受容体アンタゴゴ

ニスト ネオプテリン

血管機能・神経体液性活性

NT-proBNP C 末端プロバソプレシ

ン C 末端プロエンドセリ

ン

中央領域プロアドレノ メジュリン

中央領域プロ ANP 組織マトリックスプロ テイナーゼ (TIMP)

酸化ストレス。抗酸化

ホモシステイン ミエロペルオキシ

ダーゼ

ビタミン B12 活性型ビタミン B12

心血管リスクに関連するバイオマーカー

Blankengerg S et al. Circulation 2010;121:2388-97

各バイオマーカーの心血管イベントのハザード比

CRP,

トロポニンI NT-proBNP

0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 ApoA1

Homocysteine Endothelin-1

Blankengerg S et al. Circulation 2010;121:2388-97

変

34

検証した30種類のバイオマーカーの中で、CRP, NT-proBNPおよび、高感度Troponin Iは、それぞれ 単独で、複数のコホートで、有意に心血管イベントの 予測因子であった。しかし、これらを別個に、確立し た古典的リスクファクターに追加しても、リスクの識 別能力を有意に向上させなかった。

しかし、ハザード比の回帰係数をもとに算出したリス クスコアとして3因子を合計すると、識別能力を有意 に向上させた。それでも増加分は0.03と、わずかで あった。

マルチマーカーのパーフォーマンス

35

変

録 対

険 検 検 険

圧

36

CRPを追加する意義

Risk Reclassificationに有益

10年間に心血管イベントを発生するリスクが10-20％（中 リスク群）の人口は、10万人あたり、13,199人存在し、こ の群においてリスク評価にCRPを加えると、690人が高リ スク群であると再分類(reclassification) される。この群で は、10年間に151人が心血管イベントを発症すると予測 され、現行のガイドラインでは、スタチン治療が推奨され、

30のイベント（0.2x151=30）が予防できるを推測される。

つまり、CRPによるリスク評価を、中リスク群に適応する ことは、臨床的に意義がある。

N Engl J Med 2012;367:1310-1320 ³⁷

Long pentraxin 3 （ PTX3 ）

N C

PTX3

CRP

pentraxin domain

PTX3 is one of acute reactants, produced from ECs, Mφ, SMCs, DCs, etc, in response to proinflammatory signals.

PTX3 shares structural homology with CRP in its C- terminal domain, however N-terminal domain is distinct from CRP

Shiga T, Maemura K, Imai Y et al.

38

Sections of the Directional Coronary Atherectomy

A B

(A) H&E

(B) PTX3 staining with DAB

(X100)

39

IL1b TNFa

ECs Mφ SMCs

CRP

PTX3 is Produced from Atherosclerosis

Atherosclerosis

Other Tissues

Inflammation

PTX3 IL6 etc.

Liver

40

PTX3 濃度が高いほど 心血管イベントが増加

Suzuki S et al.

Am Heart J 2008;155:75

41

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.0

0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0

with HDL-C C統計量 0.774

1-specificity

sensitivity

Pencina MJ et al. Statist. Med. 2007;27:157-72

HDL-Cをリスク評価に追加することによるROCの変化

フラミンガム研究に登録された住民で、心血管疾患の既往 のない3951人を前向きに10年間追跡した。心筋梗塞、狭 心症、冠動脈死の初発をエンドポイントとした。

without HDL-C C統計量 0.762 p =0.09

42

コレステロールや血圧、喫煙などの古典的なリスク ファクターでさえも、年齢以外の相対危険度が 2.2を 上回るものはない。この場合、C統計量は、単独で は0.7程度。有用なマーカーには、C統計量が、0.84 程度（オッズ比では16）が求められるとすると、ROC 曲線でのC統計量でリスクファクターの有用性は評 価できない。

したがって、バイオマーカーの有用性は、識別能だ けでなく、reclassificationに有用であるか否かも考慮 すべきである。

バイオマーカーの有用性の評価について

Cook NR. Circulation 2007;115:928-35⁴³

CKD患者の冠動脈石灰化

バイオマーカーとしての血管石灰化

46

Greenland P et al. JAMA 2004

冠動脈疾患の既往のない1461 人を平均7年間追跡し、冠動脈 CTで評価した冠動脈カルシウムスコアとフラミンガムリスクスコ アと、冠動脈疾患死および非致死性心筋梗塞の発症との関連 を解析した前向き研究。

47

Greenland P et al. JAMA 2004

冠動脈カルシウムスコアと冠動脈死

冠動脈カルシウムスコア(CACS)はフラミンガムスコアに 関わらずと主要な冠動脈疾患と関連がある。

48

フラミンガムリスクスコアに冠動脈石灰化スコア を加えると感度があがる

Greenland P et al. JAMA 2004 FRC

FRC plus CACS

C統計量は、0.63から 0.68に増加した（p<0.01）

49

Kaplan–Meier Cumulative-Event Curves

Detrano R et al. N Engl J Med 2008;358:1336-1345.

The differences among all curves are statistically significant

(P<0.001).

A. 主要心血管イベント

（ＭＩ，冠動脈疾患死）

の発症頻度

B. 全冠動脈イベント の発症頻度

冠動脈カルシウムスコア

（CAC score）

>300 101-300 1-100 0

ＣＶＤの既往のない6722名、

白人 38.6％

黒人 27.6％

ヒスパニック21.9％

中国 １１．９％

追跡期間 3.8年

ROC分析：古典的リスクファクターにCACスコアを加えることによって より感度と特異度が高い心血管リスク予測となる。

冠動脈カルシウムスコアは冠動脈イベントと関連

50

冠動脈評価目的に冠動脈CTを行うことに関して、

AHA/ACCのガイドラインでは、以下のように提唱 している。

無症候の人のスクリーニング冠動脈石灰化スコ アを測定することによって、リスク評価を向上させ、

臨床的なデシジョンの決定を変更させることがで きる。とくに、この効果は、中リスクの患者群（10年 リスクが10-19％）においてみられることから、この 群に冠動脈CTを行う適応がある。

冠動脈カルシウムスコアによるリスク予測について

51

Samani NJ et al. NEJM 2007;357:443-53

これまでの候補遺伝子アプローチの他、バイアスのないスクリーニング

方法として、ゲノムワイドアソシエーション研究(GWAS)がおこなわれている。

52

1. McPherson R, et al.. A common allele on

chromosome 9 associated with coronary heart disease.

Science. 2007; 316: 1488–1491.

2. Helgadottir A, et al.. A common variant on

chromosome 9p21 affects the risk of myocardial infarction. Science. 2007; 316: 1491–1493.

3. The Wellcome Trust Case Control Consortium.

Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls.

Nature. 2007; 447: 661–678.

Chromosome 9p21の同定（2007年）

53

54

第９染色体の短腕21.3の部位に、冠動脈疾患と 強く関連する座位（locus）を同定

Genome wide Associatioin Sudy (GWAS）

500,000種類の遺伝子変異をタイピングできSNPを用いてケースとコントロールそれぞれ 2000人ほどのゲノムを解析した

55





増

 脳

56

染色体41 遺伝子 SNP リスクア レル

リスクアレ ル頻度

リスクアレルの オッズ比

Overall p

1p13.3 CELSR2 rs646776 T 0.81 1.19(1.13-1.26) 7.9x10-12

rs599839 A 0.28 1.13 1.4x10-7

1q41 MIA3 rs17645637 C 0.72 1.14 1.4x10-9

rs3008621 G 0.16 1.10 1.0x10-3

2q36 rs2943634 C 0.34 1.05 0.03

3q23.3 MRAS rs9818870 T 0.20 1.15 7.4x10x13

6q25 MTHFD1L rs6922269 A 0.26 1.09 2.3x10-5

9p21.3 CDKN2A/B rs10757274 C 0.47 1.37 1.8x10-14

10q11 CXCL12 rs1756048 C 0.84 1.17 7.4x10-9

rs501120 T 0.13 1.11 4.3x10-4

12q24 NHF1A rs2259816 A 0.36 1.08 4.8x10-7

15q22 SMAD3 rs17228212 T 0.73 1.05 0.02

57

9p21.3アレルによって説明されるpopulation-

attributable fractionは26.2％と大きく、また、単変量解 析では、このアレルの冠動脈リスクのハザード比は

1.25（95％CI .104-1.51）と高い。しかし、9p21.3のリスク アレルを古典的リスクファクター追加することによって も、ROC曲線から算出されるC統計量には有意な変化 を与えなかった。

しかし、このアレルと同様な頻度とリスクサイズを持 つSNPをさらに追加に用いることで、C-統計量は有意 に増加すると期待できる。

遺伝子型によるリスク評価の臨床的な意義

Humphries S E et al. Circulation 2010;121:2235-2248 ⁵⁸

心不全のバイオマーカーに関する論文は著増

van Kimmenade RR et al. Clin Chem 2012

59

• BNPは前駆体である

proBNPが切断されて生じる

• BNPは32アミノ酸からなり、

リング構造を有するペプチド

容量負荷↑

圧負荷↑ BNP↑ • BNPの分泌は主に心室への 負荷増強によって亢進する

７７

１ １０８

１ ７７ １０８

γ －ＢＮＰ(PRO BNP)

ＢＮＰ３２ ７６

NtPRO BNP

心不全のバイオマーカー： BNP

60

BNPと心不全のNYHA分類の関係

心臓病だが 疲れや息切れ を感じない

日常動作でわずか に疲れや息切れ、

動機を感じる

少し動いただけで 疲れや息切れ、

動機を感じる

安静にしていても 呼吸困難を感じる 0

200 400 600 800 1000

クラス I クラス II クラス III クラス IV

BNP (pg/mL)

• BNP 値と心不全の重症度は正の相関関係にある

61

BNPと虚血性心不全死亡率 (Val-HeFT試験より)

1.0

0.8

0.6 0.5

0

0 12 24 36 48

生存率

経過（月）

Q1 <41

Circulation. 2003

Q2 41-97 0.9

0.7 Q3 97-238

Q4 >238 P <0.0001

RR 95% CI 1.0

1.47 (1.15-1.89)

2.27 (1.80-2.86)

3.95 3.18-4.92)

• BNP 高値群の予後は不良である

• Val-HeFT: CHF 患者における ARB(valsartan) 上乗せ効果の検討。 ARB は現行治療 に追加投与した場合、死亡率＋合併症の発生率を低下し、 QOL を改善した。

62

心不全における炎症の意義

Vasan R S et al. Circulation 2003;107:1486-1491

IL6 TNFα

CRP

63

Clinical/Translational Research

Identification and Predictive Value of Interleukin-6⁺

Interleukin-10⁺ and Interleukin-6⁻ Interleukin-10⁺ Cytokine Patterns in ST-Elevation Acute Myocardial Infarction

Enrico Ammirati, Carlo V. Cannistraci, Nicole A. Cristell, Viviana Vecchio, Alessio G. Palini, Per Tornvall Anna M. Paganoni, Ewa A. Miendlarzewska, Laura M. Sangalli, Alberto Monello,

John Pernow, Marie Bjornstedt Bennermo, Giancarlo Marenzi, Dayi Hu, Neal G. Uren, Domenico Cianflone, Timothy Ravasi, Angelo A. Manfredi, Attilio Maseri

Circ,Res.2012;111:1136-1348

0 10 20 30 40

TIMI FLOW≤

After PCI

LVEF

At discharge

Mortality After 6 months

0/96

12/

109 22/61

10/52 15/53

5/42

P

0.07

P

0.06

P

0.0005

（ % ）

IL6(⁻)IL10(⁺) IL6(⁺)IL10(⁺)

Circ,Res.2012;111:1136-1348

Epidemiology and prevention

Cardiovascular Events as a Function of Serum Bilirubin Levels in a Large, Starin-Treated Cohort

Laura J. Horsfall, PhD; Irwin Nazareth, PhD, FRCGP; Irene Petersen, PhD

Circ,Res.2012;126:2556-2564

Method and Results-We identified patients from a United Kingdom primary care database (The Health Improvement Network) with measurements of serum total bilirubin levels recorded 3 month before the first statin treatment between January 1, 2000, and December 31, 2010, and no history of liver disease or CVD. In total, 130052 patients met the

inclusion criteria, and after a median follow-up of 43 month, there were 7850 CVD events. In men, the incidence of CVD in the lowest decile category of bilirubin (1-6 μmol/L [0.06-0.35mg/dL]) was 215 per 10000 person-years

compared with 163 per 10000 person-years in the highest decile (19-40 μmol/L [1.1-2.3 mg/dL]). Similar differences were seen for women. After conventional CVD risk factors were accounted for, the associations with bilirubin were nonlinear (L shaped), and the models predicted that, compared with patients with a bilirubin level of 10 μmol/L (0.6 mg/dL), those with a similar CVD risk profile but a bilirubin level of 5 μmol/L (0.3 mg/dL) had an 18% (95%

confidence interval, 9-27) higher risk of any CVD event, a 34% (95% confidence interval, 13-56) higher risk of myocardial infarction, and a 33% (95% confidence interval, 21-46) higher risk of death resulting from any cause.

Conclusions–Serum bilirubin level measured before a statin prescription to assess liver function is an independent risk factor for CVD and death in both men and women.

66

Circ,Res.2012;126:2556-2564

冠動脈疾患の有病率は高く、リスクの層別化を高い精度 で行い、厳格なリスク管理が必要な群を同定するため、

バイオマーカーは有用である。病態生理に基づいた新規 バイオマーカーだけでなく、画像や遺伝子のタイピングに より新たなマーカーが、数多く明らかにされているが、臨 床応用にあたっては、リスクの識別による予防アルゴリ ズムの作成への応用や、治療介入が必要な群への再分 類のために有効であるかどうかを評価することが重要で ある。そのため、ROC解析によるDiscrimination能の定量 化の他、Reclassification能の評価も重要であろう。さらに、

新たな、疾患メカニズムを反映するマーカーを発見する 基礎研究が重要であることは言うまでもない。

バイオマーカー研究の方向性

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５０年後の経済予測

－英国「エコノミスト」誌

１９６２年 「日本恐るべし」とし、高度経済成長を予測 ２０１２年 「日本の凋落」とし、先進国から脱落

ＧＤＰ／人 中国相当、米国、韓国の 1/2

・経済予測は、３年後、５年後は困難であるが、

５０年後は正確に予測できる。それは、国の経済が長期的に は国の人口動態と連動するからだ。

２０５０年の日本人平均年齢は５２．３歳

・わが国の経済再生は、少子化対策がポイント

69

BNP と NT-proBNP との比較

70

単独

71

カテゴリー別に見た心疾患関連バイオマーカー

Inflammation

CRP TNF-α

TWEAK (TNF-like weak inducer of apoptosis) IL-1, −6, −10, and −18

LP-PLA2 (lipoprotein-associated phospholipase A2) Soluble TNF receptors 1 and 2

YKL-40 IL-1 receptor antagonist Midkine Leucine-rich 2-glycoprotein

PTX3 CA-125

S100A8/A9 complex Osteoprotegerin Serine protease PR3 Soluble endoglin Adiponectin

Oxidative stress

Oxidized LDLs MPO

Urinary biopyrrins Urinary and plasma isoprostanes Urinary 8-hydroxy-2′-deoxyguanosine

Plasma malondialdehyde

72

カテゴリー別に見た心疾患関連バイオマーカー

Extracellular-matrix remodeling

MMPs (MMP2, MMP3, MMP9) TIMP1

IL-6

Collagen propeptides

N-terminal collagen type III peptide Myostatin

Syndecan-4 Galectin-3 Neurohormones

Norepinephrine Renin

Angiotensin II Aldosterone

Arginine vasopressin, copeptin Endothelin-1

Urocortin

Chromogranin A and B MR-proADM

Leucine-rich 2-glycoprotein

Myocyte injury and apoptosis Troponins I and T

Myosin light-chain kinase I

Heart-type fatty-acid–binding protein Creatine kinase MB fraction

sFAS (soluble apoptosis-stimulating fragment) Heat shock protein 60

sTRAIL (soluble TNF-related apoptosis-inducing ligand) Myocyte stress

BNP, NT-proBNP, MR-proANP sST2

GDF-15

Extracardiac involvement RDW

Cystatin-C, β-trace protein

NGAL, NAG [N-acetyl-β-(D)-glucosaminidase], KIM-1 (kidney injury molecule-1)

β2-microglobulin

Urinary albumin-to-creatinine ratio Triiodothyronine

カテゴリー別に見た心疾患関連バイオマーカー

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