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はじめに
これまでは神経変性疾患における脳血流の評価は主 に診断や病態評価のために用いられてきた．現在でも その重要性に変わりはないが，最近ではアルツハイ マー病における脳血流をふくめた脳血管性の要素の関 与が論じられ注目されている．本稿では神経変性疾患 と脳循環という視点から，広島大学脳神経内科におい て行われた脊髄小脳失調症 6 型およびアルツハイマー 病との関連をみた研究について述べる．脊髄小脳失調症 6 型の脳血流
脊髄小脳失調症 6 型（spinocerebellar ataxia type 6: SCA6）は常染色体優性遺伝性の小脳失調症で，α1A voltage-dependent calcium channel subunit gene
（CAC-NA1A）の CAG 繰り返しの異常伸長が原因である1）．
他のトリプレットリピート病に比較して 3 塩基繰り返 し数が比較的小さく，発症年齢が高齢であることが特 徴とされ，また中国地方に多いタイプとして知られて
いる2, 3）．
遺伝子診断で確定した SCA6 患者の regional cerebral blood flow（rCBF）の特徴をテクネシウム（Tc 99m）を核 種とした single-photon emission computed tomography （SPECT）において Patlak plot 法を用いて検討した4）．
SCA6は SCA8 と合併する割合が高い傾向にあるが， 合併例は除外した患者 10 人，健常人 9 人で比較し た5, 6）．患者の平均年齢は 59.9±8.9 歳・罹病期間は 9.4 年・ 発 症 年 齢 は 50.5±9.3 歳， 健 常 人 の 平 均 年 齢 は 59.6±8.5歳．rCBF の平均値を Table 1 に示す．患者で は小脳虫部および半球で rCBF は低下し，発症年齢と 相関を示し，罹病期間と負の相関を示した．前頭葉の rCBFは発症年齢とは相関を示したが，罹病期間と逆 相関する傾向を示すものの，統計学的には有意ではな かった．小脳半球に比し小脳虫部の rCBF 低下の程度 がより高度であった．小脳虫部の rCBF は構語障害の 重症度と逆相関を示したが，CAG 繰り返し数とは関 係しなかった．これらのことから SCA6 の機能的な変 化は罹病 9 年前後の時期には，小脳に限局されること が示唆された．
虚血再灌流モデルにおける
アルツハイマー病との関連性の検討
脳梗塞とアルツハイマー病（Alzheimer’s disease: AD） はいずれも高齢者に好発する頻度の高い疾患である． 広島大学大学院医歯薬保健学研究院脳神経内科学 〒 734-8551 広島県広島市南区霞 1-2-3 TEL: 082-257-5200 FAX: 082-505-0490 E-mail: [email protected] doi: 10.16977/cbfm.28.2_337● 新評議員
神経変性疾患における脳循環
丸山 博文
要 旨 神経変性疾患における脳血流の評価は，その病態をさぐる意味で重要である．変性疾患のうち，脊髄小脳失 調症 6 型とアルツハイマー病をとりあげて脳血流との関係を呈示する．脊髄小脳失調症 6 型と遺伝子診断で確 定した患者において，小脳虫部・半球で脳血流は低下し，その程度は罹病期間と負の相関を示した．中大脳動 脈虚血再灌流モデルにおいて 3-repeat, 4-repeat 両方のタウがリン酸化・切断による修飾を受け，アルツハイ マー病での変化と類似していた． （脳循環代謝 28：337∼339，2017） キーワード : 脊髄小脳失調症 6 型，アルツハイマー病，脳循環，虚血再灌流モデル脳循環代謝 第 28 巻 第 2 号 ─ 338 ─ これまでは両者は血管障害と変性疾患という全く発症 機序の異なる疾患と認識されていたが，最近の疫学調 査では加齢・高血圧・2 型糖尿病・喫煙など両者に共 通するリスクファクターが報告され，その関連性につ いて議論されている．しかしながら両者の病理学的変 化を対比した研究報告は少ない． AD は過剰リン酸化タウの細胞内蓄積によって構成 される神経原線維性変化（neurofibrillary tangle: NFT）お よび β アミロイド（Aβ）の細胞外沈着により構成され る老人斑を特徴とする．病態的には Aβ の沈着より NFTの沈着の方が，記憶障害や神経細胞障害とより強 い相関が見られている．AD では 3-repeat，4-repeat 両 方のタウが NFT を構成し，タウは過剰にリン酸化さ れ，また切断や立体構造の変化などの修飾を受けて重 合化し，paired helical filament（PHF）を経て最終的に
NFTを形成する．この過程においてタウの切断が，タ ウのリン酸化・構造変化・凝集よりも先行し，比較的 早期に起こるとの報告がある．しかし動物実験モデル を用いた脳虚血におけるタウの修飾に関しては，リン 酸化状態に関する報告が主であり，その状態も報告間 で一定していない．またタウの切断やタウ isoform に 関しては報告がほとんど見当たらない．今回，当教室 の Fujii らがラット虚血再灌流モデルを対象としてタ ウ修飾の包括的な検討を通じて脳虚血と AD の病理学 的・生化学的な相関について検討したので，紹介 する7）． 6 週齢の Wistar 雄ラットを用いて小泉変法により中 大脳動脈虚血再灌流モデルを作成し，タウの挙動につ いて免疫染色やウェスタンブロッティングで評価し た．全長タウは再灌流 24 時間以降で減少し，Asp421切 断タウが 24 時間以降増加し，48 時間以降に 4-repeat tauおよび 3-repeat tau 陽性 fragment が増加した．これ により脳虚血再灌流によって 3-repeat, 4repeat 両方のタ ウがリン酸化・切断による修飾を受けることが初めて 明らかになった．免疫染色では neurophil から核周部 へとタウの分布が変化し，核周部での顆粒状構造物が 増加していた．虚血周辺部および中心部でリン酸化 PHFを認識する抗体陽性の顆粒が増加し，ガリアス染 色において虚血領域で嗜銀性が増加していた．これら の変化は先に述べた AD における変化と類似してい た．蛍光染色では虚血周辺部において軸索に varicosity （瘤様構造物）が増加し，軸索輸送の障害が示唆され た．今回の検討により脳梗塞再灌流モデルが AD の発 症および進行の病態解明の一助となりうると考えら れた．
おわりに
広島大学脳神経内科で我々が行った神経変性疾患と 脳 血 流 の 関 係 に 関 す る 研 究 を 紹 介 し た．ADNI （Alzheimer s Disease Neuroimaging Initiative）研究におい て早期から血管調節障害が関与しているとの報告もな されており8），超高齢社会において増加しているアル ツハイマー病の対応法をさぐる意味において，脳虚血 への目配りも必要である． 本論文の発表に関して，開示すべき COI はない． 文 献1） Zhuchenko O, Bailey J, Bonnen P, Ashizawa T, Stockton DW, Amos C, Dobyns WB, Subramony SH, Zoghbi HY, Lee CC: Autosomal dominant cerebellar ataxia (SCA6) associated with small polyglutamine expansions in the alpha 1A-voltage-dependent calcium channel. Nat Genet 15: 62–69, 1997
2） Maruyama H, Izumi Y, Morino H, Oda M, Toji H, Naka-mura S, Kawakami H: Difference in disease-free survival curve and regional distribution according to subtype of spinocerebellar ataxia: a study of 1,286 Japanese patients. Am J Med Genet 114: 578–583, 2002
3） Sugihara K, Maruyama H, Morino H, Miyamoto R, Ueno H, Matsumoto M, Kaji R, Kitaguchi H, Yukitake M, Higashi Y, Nishinaka K, Oda M, Izumi Y, Kawakami H: The clinical characteristics of spinocerebellar ataxia 36: a study of 2121 Japanese ataxia patients. Mov Disord 27: 1158–1163, 2012
4） Honjo K, Ohshita T, Kawakami H, Naka H, Imon Y, Maruyama H, Mimori Y, Matsumoto M: Quantitative assessment of cerebral blood flow in genetically confirmed spinocerebellar ataxia type 6. Arch Neurol 61: 933–937, 2004
5） Matsuyama Z, Kawakami H, Maruyama H, Izumi Y, Komure O, Udaka F, Kameyama M, Nishio T, Kuroda Y, Nishimura M, Nakamura S: Molecular features of the CAG repeats of spinocerebellar ataxia 6 (SCA6). Hum Mol Genet 6: 1283–1287, 1997
6） Izumi Y, Maruyama H, Oda M, Morino H, Okada T, Ito H, Sasaki I, Tanaka H, Komure O, Udaka F, Nakamura S,
Table 1．脊髄小脳失調症 6 型（SCA6）と健常者の rCBF 部位 SCA6（n=10） 健常者（n=9） p値 小脳半球 49.3±6.3 59.3±11.3 0.03 小脳虫部 46.3±6.3 60.3±11.8 0.006 前頭葉 54.2±7.7 52.4±8.0 0.45 ml/100 g/min
神経変性疾患における脳循環
─ 339 ─ Kawakami H: SCA8 repeat expansion: large CTA/CTG repeat alleles are more common in ataxic patients, includ-ing those with SCA6. Am J Hum Genet 72: 704–709, 2003
7） Fujii H, Takahashi T, Mukai T, Tanaka S, Hosomi N, Maruyama H, Sakai N, Matsumoto M: Modifications of tau protein after cerebral ischemia and reperfusion in rats are similar to those occurring in Alzheimer s disease-
hyperphosphorylation and cleavage of 4- and 3-repeat tau. J Cereb Blood Flow Metab 37: 2441–2457, 2017
8） Iturria-Medina Y, Sotero RC, Toussaint PJ, Mateos-Pérez JM, Evans AC, Alzheimer s Disease Neuroimaging Initia-tive: Early role of vascular dysregulation on late-onset Alzheimer s disease based on multifactorial data-driven analysis. Nat Commun 7: 11934, doi: 10.1038/ncomms 11934. 2016
