レビー小体型認知症の初期と考えられた症候性レム睡眠行動障害と閉塞性睡眠時無呼吸症候群の合併例の総合的な治療経験

症例報告臨床神経生理学 49（3）：124―130，2021. レビー小体型認知症の初期と考えられた症候性レム睡眠行動障害と閉塞性睡眠時無呼吸症候群の. 合併例の総合的な治療経験. 長岡和磨1）降籏隆二2）久保英之1）鈴木正泰1）. 権寧博3）内山真1），4）. 要旨症例は 81歳男性。X－10年頃より夜間の中途覚醒時に小動物が天井の鴨居を走るなどの幻視が出現した。X－5年頃からは夜中に大声を出す，就寝中にベッドから転がり落ちるなどの異常行動がみられた。経過中に他院で薬物治療を受けたが改善は乏しかった。精査加療目的に X年 10月紹介受診。終夜睡眠ポリグラフ検査で無呼吸・低呼吸指数 36.0回/ 時間であり，筋活動の低下を伴わないレム睡眠を認めた。ドパミントランスポーターシンチグラフィーは両側基底核の集積低下は正常下限であり，𝛼-シヌクレイノパチーに属する神経変性疾患の初期として矛盾しない所見であった。123I-MIBG心筋シンチグラフィーで心臓/縦隔比の低下を認めた。病初期のため持続的で著明な記憶障害は認めないものの，レビー小体型認知症の初期と診断した。閉塞性睡眠時無呼吸症候群に対して，CPAP治療を導入し，レム睡眠行動障害に対してクロナゼパム，レビー小体型認知症に対してドネペジル塩酸塩による薬物療法を行い，症状の改善を認めた。治療経過より CPAP治療の導入は，レム睡眠行動障害の異常行動に対する薬物治療の反応性を改善した可能性が考えられた。今後レビー小体型認知症による認知機能低下がより顕在化する可能性に注意する必要があると考える。. はじめにレム睡眠行動障害（REM sleep behavior disorder:. RBD）は，夢の行動化を特徴とするレム睡眠に関連する睡眠随伴症の一つである1）。平均発症年齢は 52歳であり，男性が 70％以上を占めるという特徴を持つ2,3）。本邦での一般人口での有病率は 1.23％程度と推定されている4）。本症には，レビー小体型認知症，パーキンソン病，多系統萎縮症などの神経疾患を背景として起こる症候性 RBDと，他に原因となる疾患がみいださ. れない特発性 RBDが存在するが 3,5），多くの観察研究から，特発性 RBDであってもその後の経過において高率に 𝛼-シヌクレイノパチー（レビー小体型認知症（dementia with Lewy bodies: DLB），パーキンソン病など）に属する神経変性疾患に発展することがみいだされている2,3）。閉塞性睡眠時無呼吸症候群（obstructive sleep apnea. syndrome: OSAS）は，完全な上気道閉塞（無呼吸）や，部分的な上気道閉塞（低呼吸）が睡眠中に繰り返し起こることによって特徴づけられる睡眠障害である。報告されている有病率は調査方法や診断基準により異なるが，無呼吸・低呼吸指数（apnea hypopnea index: AHI）≧5回/時で日中の傾眠傾向を伴ったもので診断すると，有病率は男性 4％，女性 2％とされている6）。. 1）日本大学医学部精神医学系 2）京都大学環境安全保健機構健康科学センター 3）日本大学医学部内科学系呼吸器内科学分野 4）東京足立病院受付日：2020年 6月 25日採択日：2021年 4月 7日. 1252021.. 今回我々は，夜間の幻視，異常行動を主訴に来院し，レビー小体型認知症（probable DLB）の初期，症候性 RBDと OSASの合併例と診断し，治療した症例を経験したため，文献的考察を加え報告する。. 症例【症例】81歳男性【主訴】（本人）夜中に目が覚めると暗いところに人がみえる，電気をつけると消えてしまう。（家族より）睡眠中に大声を発する，昼間は居眠りしている。【既往歴】流行性耳下腺炎，中耳炎，大腸穿孔，前立腺肥大症。高血圧，糖尿病，心疾患の合併はなかった。【家族歴】特記事項なし。精神疾患の遺伝負因なし。【生活歴・嗜好歴】同胞 9名中第 9子。大学卒業後，. 60歳（X－21年）まで会社員として勤めた。妻と息子夫婦との二世帯住宅で生活。喫煙・飲酒なし。【現病歴】 X－10年頃より，夜間の中途覚醒時にネコやネズミのような小動物が天井の鴨居を走っているのがみえるなどの幻視を体験するようになった。その後，幻視内容が変化し，じっとしている人や，工事をしている人の人影がみえるようになった。X－6年に A病院神経内科を受診し薬物治療を受けたが，幻視は改善しなかった。元来夢見は多くなかったが，X－5年頃からは，ありありとした鮮明な夢をみて，夜中に大声を出す，体動のためベッドから転がり落ちるようなエピソードが始まった。臨床症状から RBDが疑われ，クロナゼパムが投与されたが，幻視や夜間の異常行動の症状は改善がみられなかった。精査加療目的に X年 10月紹介受診した。【睡眠歴】就寝 22時，起床 5～6時。大声を出すのは，深夜 0 時から 3時頃が多く，頻度は約週 3回。騒いでいても声をかけると覚醒させることができ，夢体験の聴取が可能だった。日中の居眠りは週 3回以上の頻度でみられ，エップワース眠気尺度（Epworth Sleepiness Scale: ESS）は 12点。日中に居眠りの時には寝言を言う様子もみられた。また，数年前から（詳細な発症時期は不明），家族か. ら睡眠中のいびき，呼吸停止を指摘されていた。. 具体的な夜間の異常行動のエピソードとしては，次のようなものがあった。入眠中の深夜に突然妻をつかみ，「やっと捕まえた」と叫んだが，電気をつけると，見当識が改善して，寝ぼけて人違いをしていたことに気が付く；緊急事態の夢をみて「オーイオーイ」と人を呼ぶような寝言を言う；一旦入眠してから中途覚醒した深夜に，妻が 3-4歳の男の子に本を読み聞かせている様子がみえる；部屋のものを動かす人影がみえる；耳が遠いのに，のこぎりの音，花火の音などが聞こえるなどである。【初診時現症】白髪の高齢男性。独歩にて入室。礼節は保たれており，整容も整っている。意識清明で注意保持可能で，時系列に沿って話をすることができる。明らかな抑うつ状態や記銘力障害を認めない。改訂長谷川式簡易知. 表 1 終夜睡眠ポリグラフ検査（PSG）より算出された主要な睡眠変数. Table 1 Results of polysomnography （PSG）. CPAP治療前 CPAP治療後 TIB （min） 523 544.2 SPT （min） 519.5 512 TST （min） 433 300.5 WASO （min） 86.5 211.5 Sleep efficiency （％） 82.8 55.2 Sleep latency （min） 3.5 7.5 REM sleep latency （min） 354.5 219 Stage WK （％） 16.7 41.3 Stage N1 （％） 37.9 45.8 Stage N2 （％） 30.9 42.9 Stage N3 （％） 27 0 Stage REM （％） 4.2 11.3 Stage RWA （％） 1.4 3.8 Arousal index （/hr） 42.4 30.7 Respiratory arousal index 39.8 3.0 Spontaneous arousal index 1.8 26.6 PLMS index （/hr） 0.6 4.8 Mean SpO2 （％） 94 95 Lowest SpO2 （％） 83 90 3％ODI （/hr） 33.9 5.8 AHI （/hr） 36 5.8 AI （/hr） 2.87 0.2 HI （/hr） 33.3 5.6 TIB, time in bed; SPT, sleep period time; TST, total sleep time, WASO, wake time after sleep onset; PLM, periodic limb movement; ODI, oxygen desaturation index; AHI, apnea hypopnea index, AI, apnea index; HI, hypopnea index.. 臨床神経生理学 49巻 3号126. 図 2 ドパミントランスポーターシンチグラフィ視覚上は両側基底核の集積は概ねコンマ状を保てているものの，解析では同年代健常者と比べ正常下限，レビー小体型認知症などの 𝛼-シヌクレイノパチーに属する神経変性疾患の初期として矛盾しない所見であった。. Fig. 2 123I-ioflupane SPECT.. 図 1 頭部MRI 中等度の大脳萎縮，大脳白質に FLAIR high intensityを認めた。小脳や脳幹部に萎縮はなく，脳幹部に hot cross ban sign，血管病変とも認めず。. Fig. 1 Brain MRI.. 1272021.. 能評価スケール（HDS-R）28点（遅延再生で－2点）。【身体所見および神経学的所見】身長 160.3 cm，体重 65.0 kg，BMI 25.3。手指振戦，. 筋固縮，突進歩行，寡動，立ちくらみ，便秘，小脳症状を認めず。その他明らかな神経学的異常所見なし，自覚的な嗅覚低下なし。【検査所見】血液検査上，血算や生化学，甲状腺機能などには問題なし。ビデオ監視下の終夜睡眠ポリグラフ検査（polysom-. nography: PSG）では，AHI 36.0回/時間（REM-AHI 63.3回/時間，NREM-AHI 34.8回/時間）で，無呼吸のタイプは中枢型無呼吸が 0回，閉塞型無呼吸が 20回，混合型無呼吸が 0回，低呼吸が 242回だった。OSAS （重症）と診断した。睡眠ステージ配分比のレム 4.2％と低下しており，OSASによってレム睡眠時に覚醒が起こるため，レム断眠が引き起こされている可能性が考えられた。また，筋活動の低下を伴わないレム睡眠（REM without atonia: RWA）を認めた。頭部MRI検査では中等度の大脳萎縮，大脳白質に慢性虚血性変化を認め，VSRAD Z-score 1.58であった（図 1）。ドパミントランスポーターシンチグラフィーでは視覚上は両側基底核の集積は概ねコンマ状を保てているものの，解析では同年代健常者と比べ軽度～中等度の集積低下を認めた（図 2）。. 123I-MIBG心筋シンチグラフィーでは，早期と後期に. おける心臓/縦隔比（heart-to-mediastinum ratio: H/M ratio）の低下，および洗い出し率（washout rate: WR）の増加がみられ，早期 H/M 1.50，後期 H/M 1.20，WR 66.4％であった。これはパーキンソン病パターンとの合致していた（図 3）。【治療経過】夢内容と一致した寝言や異常行動の典型的な病歴があり，PSG検査所見では RWAが記録されたため RBD と診断した。さらに，PSG検査所見より，OSAS（重症）が併存していることが明らかになった。CPAP治療を導入することとし，オート CPAPを最低圧 4 cm H2O，最高圧 10 cm H2O，鼻マスクで開始した。初月の算出データ CPAP使用頻度 100％，平均使用時間 4 時間 12分，AHI 5.0回/hr，オートCPAP平均圧 4.9 cm H2O，90％の時間を占める圧 6.1 cm H2Oであった。 CPAP治療下でビデオ監視下の PSG検査を再検した際には，初回と比較して Spontaneous arousal indexが増加し，睡眠効率は 55.2％と低値を示したが，AHI 5.8/hr，3％ODI 5.8/hrと呼吸イベントの改善がみられ，また RWAを認めた。CPAP治療開始後，日中の居眠りは，週 3回以上みられてみたものが週 1-2回に頻度が減った。また，RBDに関しては，人の姿がみえたり，手を何かを捕まえるように動かしたりすることが時折みられたものの，粗大な運動や夜間に叫ぶ大声の寝言はみられなくなり，症状の改善を認めた。ドパミントランスポーターの取り込み低下，123I-MIBG心筋シンチグラフィーでの取り込みの低下がみられたた. 図 3 123I-MIBG 心筋シンチグラフィー早期と後期における心臓/縦隔比の低下，および洗い出し率の増加がみられ，パーキンソン病パターンと合致していた。. Fig. 3 123I-MIBG scintigraphy.. 臨床神経生理学 49巻 3号128. め，probable DLBの初期と診断し，人が現れるありありとした幻視は同疾患による症状と考えたため，ドネペジル塩酸塩を併用したところ改善がみられた。. 考察今回我々は probable DLBの初期に伴うと考えられる症候性 RBDに OSASを合併し，夜間の幻視，寝言，複雑な異常行動が出現した症例を経験した。. RBDは REM睡眠中に夢内容と一致した運動や行動が起こる疾患であるが，睡眠障害国際分類第 3版（The International Classification of Sleep Disorders Third Edition: ICSD-3）の診断基準 1に基づき RBDと診断した。本症例では CPAP治療を導入したのちに，再度 CPAP治療下で PSGを施行し，RWAがみられることを改めて確認した。加えて，病初期のため持続的で著明な記憶障害は認めないものの，幻視，レム睡眠行動障害，ドパミントランスポーターの取り込み低下，123I-MIBG心筋シンチグラフィーでの取り込みの低下，PSGによる RWAがみられたことから，国際ワークショップ 2017の診断基準に基づき probable DLBの初期と診断した7）。本症例では多彩な異常行動がみられたが，深夜に突然妻をつかみ，「やっと捕まえた」と叫んだが，電気をつけると覚醒し，寝ぼけて人違いをしていたことに気が付く，緊急事態の夢をみて「オーイオーイ」と人を呼ぶような寝言を言うなどは RBDの典型的な症状として考えられた。また，「妻が 3-4歳の男の子に本を読み聞かせている」「部屋のものを動かす人影がみえる」などの幻視があり，DLBの初期症状と考えられた。耳が遠いのに，のこぎりの音や花火の音などが聞こえたというエピソードは明確な覚醒状態ではみられておらず夢体験を反映して起こったと考えられた。クロナゼパムは RBDの症状に対して有効性が知ら. れているが8），本症例では，当初クロナゼパムによる治療が奏効しなかった。PSG検査結果を踏まえ， CPAP治療により OSASを治療したところ，RBDの異常行動も改善がみられた。OSASは悪夢を増悪させることが報告されている9）。また OSASと RBDの合併症例においては，OSASによる低酸素血症が覚醒閾値を低下させ，RBD症状の増悪を引き起こす可能性があると考えられている9）。OSASが無治療の状況においては，クロナゼパムの筋弛緩作用は低酸素血症をさらに増悪させる要因となるため，RBD症状の改善効果が減弱していたが，CPAP治療導入後に反応性が改善した可能性があると考えられた。RBDと OSASの合併例の治療においては，OSASを悪化させる可能性があるクロナゼパム処方を行うためにも，まず OSASを CPAPで治療するべきであることは以前から指摘されているが10），本症例の治療経過から CPAP治療の導入は，クロナゼパムに対する治療反応性を改善する可能性が考えられた。本症例においては，probable DLBの初期と診断し，ドネペジル塩酸塩による治療を行ったが，ドネペジル塩酸塩は，アセチルコリン神経系が REM睡眠の調節に関与していることから11），RBDに対して改善効果を有する可能性も指摘されており12），本症例の治療経過に影響を与えた可能性も考えられる。本邦では，RBDと OSASの合併例について複数の症例報告が発表されている（表 2）。早川らは13），67歳男性で，RBDの治療経過中に幻視がみられ，PSGで RBDおよび OSASと診断された認知症の症例を報告している。クロナゼパムと CPAP治療により夜間の異常行動の改善を認めた。豊島らは14），高齢男性の OSAS患者に，悪夢に関連した夜間異常行動が併発した 2症例を報告した。1例目は，64歳男性で，PSGで重症 OSASと RWAが観察され，CPAP治療後にクロ. 表 2 本邦における RBD-OSAS合併例の症例報告 Table 2 Previous case reports of comorbid RBD and OSAS in Japan. 発表者，年年齢，性別診断治療予後早川ら，200513） 67歳，男性 OSAS，RBD，痴呆症 CPAP，クロナゼパム改善豊島ら，201814） 64歳，男性 OSAS，RBD CPAP，クロナゼパム改善豊島ら，201814） 71歳，男性 OSAS，RBD CPAP，クロナゼパムクロナゼパムを継続せず，症状. 改善せず. 1292021.. ナゼパムを併用し，症状の改善を認めた。2例目は，71 歳男性で，CPAP治療中に，夜間の異常行動がみられるようになり，CPAP-PSGを施行し RWAを確認し，クロナゼパムを開始したが，クロナゼパムの内服が継続できず，夜間の異常行動が持続した。臨床的に診断された RBDがクロナゼパムによる薬物治療の反応性が乏しい場合や，より複雑な異常行動がみられるときは，OSASの合併を疑い，PSG検査による精査を行い，総合的な治療を行うことが重要であると考えられる。. 結語 probable DLBの初期に伴う症候性 RBDに OSASを. 合併し，夜間の幻視，寝言，複雑な異常行動が出現した症例を経験した。OSASに対して CPAP治療を行い，症候性 RBDに対してクロナゼパム，幻視に対してドネペジル塩酸塩を用いることで症状の改善が認められた。治療経過より CPAP治療の導入は RBDの異常行動に対するクロナゼパムの治療反応性を改善した可能性が考えられた。今後，認知機能低下がより顕在化する可能性に注意し，慎重に経過観察を行う必要があると考える。. 利益相反この症例報告に関連し，開示すべき COI関係にあ. る企業などはありません。本論文の要旨は日本臨床神経生理学会第 49回学術大会で発表した。. 文献 1）米国睡眠医学会，日本睡眠学会：睡眠障害国際分類，ライフ・サイエンス，2018.. 2） Schenck CH, Mahowald MW: REM sleep behavior disorder: clinical, developmental，and neuroscience perspectives 16 years after its formal identification in SLEEP. 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About 10 years previously, he had begun to experience visual hallucinations of small animals or persons during the night, and about 5 years later he had started to exhibit unusual nocturnal behavior such as speaking in a loud voice and falling out of bed. He had been treated by a physician at another clinic and prescribed medication including clonazepam, but this had not been effective for his parasomnia. Video polysomnography revealed severe obstructive sleep apnea syndrome （apnea hypopnea index 36.0/h） and REM sleep without atonia. A 123I-ioflupane SPECT revealed reduced dopamine transporter uptake in the bilateral basal ganglia, and 123I-MIBG scintigraphy demonstrated a reduced heart-to-mediastinum ratio, suggesting a probable diagnosis of dementia with Lewy bodies. We treated obstructive sleep apnea syndrome using continuous positive airway pressure therapy. In addition, we prescribed clonazepam for REM sleep behavior disorder and donepezil hydro- chloride for the visual hallucinations due to dementia with Lewy bodies. This resulted in the disappearance of his nocturnal parasomnia symptoms. In this case, continuous positive airway pressure therapy may have improved the responsiveness of REM sleep behavior to clonazepam treatment. It is important to follow up this patient with careful monitoring in case of future cognitive decline.. Key Words：REM sleep behavior disorder, obstructive sleep apnea syndrome, dementia with Lewy bodies, clonazepam