サルコイドーシスとの関連が示唆された Mycobacterium nonchromogenicum 皮膚感染症の 1 例
1）佐賀大学医学部膠原病リウマチ内科，2）同 感染制御部
戸田 知子
１）末松 梨絵
１）井上 久子
１）小荒田秀一
１）多田 芳史
１）青木 洋介
２）長澤 浩平
１）（平成 21 年 5 月 25 日受付）
（平成 22 年 1 月 20 日受理）
Key words : Mycobacterium nonchromogenicum, sarcoidosis, skin infection
序 文
非結核性抗酸菌は結核菌と異なり，一般に病原性が 弱く日和見感染症の原因菌として考えられてきたが，
近年では基礎疾患や免疫低下を認めなくても感染症を 惹起するとの報告が散見される．非結核性抗酸菌によ る感染症は年々増加傾向にあり，これまでヒトへの病 原性が指摘されていなかった菌種でも原因菌となりう ることがわかってきている．また，非結核性抗酸菌症 は主に呼吸器に病変を形成するが，リンパ節，皮膚，
関節などの肺外病変を来すこともある．今回我々は，
ぶどう膜炎および皮膚病変の病理組織学的検討により サルコイドーシスと確定診断された 3 年後にMyco- bacterium nonchromogenicumによる皮膚感染症を来し た貴重な 1 例を経験したので報告する．サルコイドー シスの病因についてはアクネ菌感染や抗酸菌感染など これまでに多数の仮説が提唱されているが，今なお不 明である．今回は，サルコイドーシスにおける非結核 性抗酸菌感染の関与についても考察する．
症 例 症例：67 歳，男性．
主訴：発熱，体幹・四肢の皮下結節および紅色丘疹，
耳下腺腫大．
既往歴：生来健康な男性，基礎疾患なし．
家族歴：特記すべきことなし．
職業：農業．
現病歴：2005 年 1 月発熱，右腋窩に 2cm 大のリン パ節腫脹が出現した．その後左腋窩および右鎖骨上窩
にもそれぞれ 2cm 大，4cm 大のリンパ節腫脹を認め，
右腋窩リンパ節は 5cm まで腫大した．近医にて両側 性肉芽腫性ぶどう膜炎および硝子体混濁，間質性肺炎 も指摘され，同年 7 月に当院を紹介され，精査加療目 的に入院となった．リンパ節生検では肉芽腫や悪性所 見は認められず，確定診断には至らなかった．診断的 治療目的にミノサイクリンの投与を開始したところ，
症状は軽快し，リケッチアなどのミノサイクリンが有 効な感染症やミノサイクリンの免疫調節作用に反応す る病態が考えられたが，抗リケッチア抗体は陰性であ り，症状が改善した原因は不明であった．2006 年 3 月頃より耳下腺腫脹が出現した．これまでの経過や臨 床所見よりサルコイドーシスを疑い，ミノサイクリン に併せてプレドニゾロン 10mg!day 投与を開始した．
2007 年 2 月，体幹に 3〜4mm 大の紅色扁平丘疹が出 現した（Fig. 1）．皮膚生検を施行したところ，非乾 酪性肉芽腫を形成しており，ラングハンス型巨細胞も 認められ，病理学的にサルコイドーシスに特徴的な所 見であった（Fig. 2）．血液検査では ACE や Ca 値の 上昇は認めず，肺門部リンパ節腫大やガリウムシンチ グラムでの集積像は認めなかった．これら全身反応を 示す検査所見には乏しかったものの，皮膚病変および 眼病変があり，組織診断群よりサルコイドーシスと診 断した．ミノサイクリンとプレドニゾロンの内服継続 にて皮疹は消退傾向であり，表在リンパ節は縮小，触 知しなくなり，CRP も陰性化していたが，同年 12 月 より体幹に多発性の皮下結節が出現し，CRP は 3mg!
dL 以上を示すようになった．皮下結節が改善しない ことから 2008 年 2 月に皮下結節部位の生検を施行し たところ，類上皮細胞の増生や集簇，ラングハンス型 巨細胞を認めたが，リンパ球のほかに今回は多数の好 症 例
別刷請求先：（〒849―8501）佐賀県佐賀市鍋島五丁目 1 番 1 号
佐賀大学医学部膠原病リウマチ内科
長澤 浩平
Fig. 1 Skin manifestationsin February 2007.
Discrete erythroid papules2― 3mm in diameteron the chest.
Fig. 2 Erythroid papule skin biopsy showing non-caseating granulomas.Epitheroid cellsand Langhance gi- antcellsseen togetherwith predominantlymphocyte infiltration (February,2007).
中球が認められ（Fig. 3），サルコイドーシスのほか に真菌感染症や，非結核性抗酸菌感染症が鑑別に挙げ られた．生検組織の抗酸菌染色は陰性，Mycobacterium aviumやMycobacterium intracellulareは PCR 法では検
出されなかった．2008 年 4 月より 38℃ 台の発熱，炎 症所見の上昇（CRP 12.39mg!dL，赤沈 132mm!Hr），
全身倦怠感を認めた．さらに 2008 年 2 月に採取した 皮下結節の生検組織の培養にて，培養 5 週目に非結核 性抗酸菌であるM. nonchromogenicumが同定された．
このことからM. nonchromogenicumによる皮膚感染症 と診断した．治療目的に同年 5 月 30 日に再度入院と なった．
入院時現症：身長 165cm，体重 65.8kg．体温 36.2℃，
血圧 140!72mmHg，脈拍 60!分・整．結膜に貧血，黄 疸を認めず，心音や呼吸音に異常なく，腹部・四肢に も異常を認めなかった．前胸部，上腹部，両上腕に最 大 20mm 大の皮下結節，また前胸部と上背部に数 mm 大の紅色扁平丘疹が散在していた（Fig. 4）．両側耳 下腺腫脹を認め，左頸部に可動性があり癒合傾向のな い小豆大〜1cm 程度の弾性硬のリンパ節を数個，左 腋窩に 1.5cm 大の可動性良好なリンパ節を 1 個触知 した．
入院時検査所見（Table 1）：末梢血では白血球数 12,500!µL，好中球 79.5％ と白血球，好中球比率の増 加を認め，Hb 9.3g!dL と貧血も認めた．血清検査で は CRP 9.13mg!dL と炎症反応の上昇を認めた．また，
IgG 2,092mg!dL，sIL-2R 3,250U!mL と上昇が認めら れた．ACE や Ca 値は正常範囲であった．ツベルク リン反応は弱陽性であり，QFT-2G は判定不能との結 果であった．胸部 X 線写真および CT では肺門リン パ節腫脹や肺野病変を認めなかった．また眼症状はな く，入院時活動性のぶどう膜炎は認められなかった．
入院後経過：クラリスロマイシン 800mg!日と，感
Fig. 3 Histologicalfindingsforsubcutaneousnodules.Epitheloid cellsand Langhance giantcellsseen in addi tion to neutrophilinfiltration (February,2008).
Fig. 4 Skin manifestationson March 2008 admission.
Subcutaneous nodules and erythroid papule recurrence on the chest.
受性結果からエンビオマイシン 0.5g!日，エタンブトー ル 750mg!日の 3 剤を併用して 6 月 16 日より治療を 開始した．入院後 38℃ 台の発熱が連日認められてお
り，CRP も 13.78mg!dL まで上昇していたが，投与 2 日目より解熱し，CRP も投与 1 週間で 1.8mg!dL と 著明に低下した．さらに前胸部の皮下結節も投与 1 週 間後には明らかな縮小を示し，背部の紅色扁平丘疹も 退色傾向を示したことから，7 月 7 日退院となった．
退院後経過：治療開始 4 週間後には紅色丘疹，皮下 結節ともにほぼ消失し，CRP は陰性化した．また腫 脹していた耳下腺やリンパ節も縮小傾向にあり，皮膚 所見もその後再燃を認めていない．高値であった IgG は治療開始後より低下し，2008 年 10 月には正常範囲 となった．プレドニゾロンは漸減し，2009 年 8 月の 時点で 5mg!day 内服中である．
考 察
M. nonchromogenicumは Runyon 分類第 3 群菌に属 する遅発育菌であり，本例でも培養 5 週目に同定され ている．非結核性抗酸菌は土壌や水系の環境から分離 される特徴があり，海産物を頻回に扱う者や農業従事 者への感染の報告が多い１）．M. nonchromogenicumは 歴史的に非感染性と考えられてきたが，我々が検索し た限り 1976 年以降の内外の報告では 13 例のM. non-
chromogenicumを原因菌とする感染症が報告されてい
る２）〜１０）．これら報告例の感染部位は，肺が 6 例と最も
多く，続いて関節・滑膜が 3 例，腱鞘が 2 例，髄膜と 皮下組織がそれぞれ 1 例ずつであった．免疫抑制状態 でない場合の感染の報告もあった．M. nonchromogeni- cumの治療法は確立されておらず，本例では非結核性 抗酸菌症の標準的治療薬であるクラリスロマイシン と，薬剤感受性検査結果を参考にして抗結核薬 2 剤を 併用して治療を行った．一般に非結核性抗酸菌症では 治療効果と薬剤感受性検査の結果は必ずしも相関しな
Table 1 Laboratory Data on Admission
【Serology】
【Blood chemistry】
【Hematology】
mg/dL 9.13 CRP
g/dL 7.7 TP /μL 12,500 WBC
IU/L 11 RF
g/dL 3.5 Alb
% 79.5 Neu
× 40 ANA
mg/dL 16.4 BUN
% 13.0 Lym
mg/dL 2,092 IgG
mg/dL 0.79 Cr
% 5.0 Mo
mg/dL 133 IgM
IU/L 15 AST
% 1.0 Eo
mg/dL 221 IgA
IU/L 18 ALT
% 0.0 Ba
U/mL 3,250 sIL-2R
IU/L 159 LDH /μL 3,580,000 RBC
IU/L 334 ALP g/dL 9.3 Hb
(1 ＋ ) tuberculin reaction IU/L
55 γGTP /μL
304,000 Plt
0mm×0mm/10mm×9mm (0mm×0mm)
IU/L 68 CK
IU/L 8.8 ACE
mEq/L 138 Na
indeterminate QFT-2G
mEq/L 4.5 K
mEq/L 103 Cl
mEq/L 8.3 Ca
いといわれているが２），本例ではこの 3 剤による併用 療法が著効を示した．
本例では紅色扁平丘疹の生検結果よりサルコイドー シスと診断され，その後出現した皮下結節の生検組織 培養からM. nonchromogenicumが同定された．サルコ イドーシスの病因についてはこれまでに多数の仮説が 提唱されてきたが，今なお不明である．しかし，近年 Propionibacteria（アクネ菌）を病因とする説が注目さ れている１１）．PCR 法によってサルコイドーシス患者の リンパ節にアクネ菌由来の DNA が多量に存在してい ることを示した報告や１２），病変部に細胞内感染してい る細胞壁欠失 L 型アクネ菌を検出できる PAB 抗体を 用いて病変部組織を免疫染色すると，本症患者の 9 割 以上でその肉芽腫内に陽性所見を認めたという報告も ある１３）．しかし，常在菌であるアクネ菌が一部の者だ けにサルコイドーシスを惹起する機序は不明である．
一方でサルコイドーシスと抗酸菌感染症との関連 は，特に欧米にて古くから唱えられてきた．類上皮細 胞性肉芽腫を形成する非結核性抗酸菌症の病理組織像 はサルコイドーシスの病理組織像と類似している．サ ルコイドーシスでは肉芽腫周囲のリンパ球浸潤の程度 が少ないとされているが，定量的に有意差を示すこと は困難である．実際にサルコイドーシス病変に抗酸菌 や菌体成分が証明されたり，PCR 法によりMycobacte- rium属の DNA を検出したとの報告もある．Saboor らによると PCR 法を用いると，サルコイドーシスの 50％ の患者の検体で結核菌の DNA が，20％ で非結 核性抗酸菌の DNA が証明されたと報告している１４）． 本邦では，江口らが右下腿の筋肉内腫瘤型サルコイ ドーシスの腫瘤から DNA を抽出し，Mycobacterium 属に特異的遺伝子である groEL 遺伝子を増幅するプ ライマーを用いて PCR を行い，Mycobacterium 属の DNA の存在を証明した報告がある１５）．培養されたと
いう報告は少ないが，村上らは肺野型サルコイドーシ スと診断された患者の喀痰培養より非結核性抗酸菌で あるM. gordonaeが同定された症例を報告している１６）．
本例では，当初サルコイドーシスの診断根拠となっ た病理像を呈した生検皮膚組織の抗酸菌培養を施行し ていないためにM. nonchromogenicumの感染時期は明 らかではない．しかし，M. nonchromogenicumに対す るクラリスロマイシンと抗結核薬による治療後，皮下 結節のみならず，2007 年 2 月にサルコイドーシスの 診断を得た紅色扁平丘疹も速やかに消退している．長 期にわたり遅延し，サルコイドーシスの症状とも一致 する耳下腺腫脹やリンパ節腫大が，治療後速やかに改 善していることも併せて考えると，これらの変化は自 然軽快とは考えにくく，サルコイドーシスとM. non-
chromogenicumとの関連を示唆しているものと考えら
れる．
また上記のような治療後の変化より，サルコイドー シスに環境菌としてM. nonchromogenicumが混入し検 出されたという可能性は低いと考えられる．M. non- chromogenicumによる皮膚感染症は 2 例目（本邦初）
の報告である．郡らはサルコイドーシスに合併した M. nonchromogenicum感染症として肺に感染した症例 を報告しているが１０），サルコイドーシスに合併した同 菌による皮膚感染症の報告例はなかった．非典型的経 過をとるサルコイドーシスでは，非結核性抗酸菌感染 症の合併も考慮する必要があると考える．
文 献
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16）村上秀子，石岡伸一，津谷隆史，村上 功，斉
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A Case of CutaneousMycobacterium nonchromogenicumInfection Suggesting Sarcoidosis Association
Satoko TODA１）, Rie SUEMATSU１）, Hisako INOUE１）, Syuichi KOARADA１）, Yoshifumi TADA１）, Yosuke AOKI２）& Kohei NAGASAWA１）
１）Department of Rheumatology and２）Department of Infection Control, Saga University Hospital
A 67-year-old man clinically diagnosed a year earlier with sarcoidosis based on low-grade fever, lympha- denopathy, trunk skin rash, and histopathological skin tests was admitted for newly developing subcutane- ous nodules on the trunk and arms and fever of 38℃. Although initially suspected of recurrent sarcoidosis, he was diagnosed with Mycobacterium chromogenicum infection isolated from skin lesion culture. Combined clarithromycin of 800mg!day, ethambutol of 750mg!day, and embiomycin of 0.5g!day was started, after which fever declined and WBC count and CRP decreased to normal in a week. One month later, skin lesions had disappeared. This case is interesting considering the association of nontuberculous mycobacterial infec- tion with sarcoidosis.
〔J.J.A. Inf. D. 84：300〜304, 2010〕
