口腔癌化学療法のためのマイクロバブルの開発と臨
床応用に向けての検討
著者
森川 秀広
■、口腔癌化学療法のためのマイクロバブルの
開発と臨床応用に向けての検討
17592064∴平成17年度∼平成18年度科学研究費補助金
（基盤研究（￠））研究成果報告暮
平成19年3月
研究代表者一森川 秀広
東北大学大学院歯学研究科助教
口腔癌化学療法のためのマイクロバブルの
開発と臨床応用に向けての検討
17592064平成17年慶一平成18年度科学研究費補助金
（基盤研究（C））研究成果報告霊
平成19年3月
研究代表者 森川 秀広
東北大学大学院歯学研究科助教
は しが き はじめに、本研究は、科学研究費補助金、基盤研究（C）、課題番号17592064の 援助を得て行ったものであることを記して、ここに謝意を表する。 マイクロバブルは、気泡が超音波照射により破壊される時に生じる衝撃波や液体 ジェット等の衝撃圧を利用して、非侵襲的で、免疫原性や細胞毒性もなく、標的組 織に遺伝子などの高分子を導入する手段として注目されており、心臓血管疾患、癌、 炎症性疾患等の治療への応用が期待されている。本研究は、口腔痛の治療に応用す るための病巣集積型マイクロバブルを開発し治療への応用を検討することを目的 とする。 近年、口腔癌に対して、血管内カテーテルを用いた超選択的な癌化学療法が用 いられるようになり、良好な治療成績が報告されている。しかし、超選択的な癌化 学療法には、熟練した術者と十分な設備が必要であり、口腔癌患者の需要を満たす だけの十分な人員と設備が著しく不足している。従って、口腔癌治療が行われてい る施設によっては、治療法に制約があり、施設間の治療成績に明らかな差が存在し ているのが現状である。しかし、血管内カテーテルを用いた超選択的な癌化学療法 に代わる簡便な病巣集積型の抗腫瘍剤の投与法を開発出来れば、上記の問題を解決 し得る。 本研究において、我々は、マイクロバブルの腫瘍組織内での物理学的特性を、腫 瘍細胞を移植した腫瘍モデルマウスを用いて検討してきたが、その結果、マイクロ バブルの大きさを直径200nm以下にするとバブルが腫瘍血管から漏出し、腫瘍血管 周囲に停滞することを明らかにした。また、超音波イメージング装置（最高周波数 80MHz）を用いることにより、血管内を流れる直径200nmの一個一個のバブルの動 きが可視化されることを見出し、超音波散乱を利用することで200nm以下のバブル の挙動が捉えられることを明らかにした。従って、血管を流れる個々のマイクロバ ブルで増強されるエコーの輝度に同期させて超音波装置からの超音波の発生が制 御されれば、キャビテーション気泡の衝撃圧をコントロールでき、血管壁周囲のマ イクロバブルの拡散領域にある細胞に治療に有効な遺伝子を導入できるものと考 えられた。以上の結果は、マイクロバブルの大きさや超音波の照射条件、画像デー タと超音波照射のコンピュータを介した同期化などにより、癌病巣に集中的に遺伝 子などの分子を導入することが可能であることを示している。さらに、マイクロバ ブルと超音波による抗癌剤感受性の増強やマイクロバブルと超音波を用いた分子 イメージング解析法について検討し、本研究の本来の目的であるマイクロバブルを 用いた口腔癌組織への選択的な分子導入システムの開発に新たな道が開けた。 本研究の結果については、本報告書の中で述べたいと思うが、今回の限られた研 究期間を考慮すれば、満足できる結果が得られたと思う。
研究組織
研究代表者： 研究分担者： 研究分担者： 研究分担者： 交付決定額（配分額） 広 朗 也 夫 秀 士 哲 栄 川 玉野 森 森 小 小 （東北大学大学院歯学研究科助教） （東北大学病院講師） （東北大学先進医工学機構助教授） （東北大学大学院医学系研究科教授）（金額単位：円）
直 接 経 費 間 接 経 費 合 計 平 成 1 7 年 度 1 ，9 0 0 ，0 0 0 0 1 ，9 0 0 ，0 0 0 平 成 1 8 年 度 1 ，8 0 0 ，0 0 0 0 1 ，8 0 0 ，0 0 0 総 計 3 ，7 0 0 ，0 0 0 0 3 ，7 0 0 ，0 0 0研究発表
（1） 学会誌等
1．TetsuyaKodama，AtsukoAoi，George＄Vassaux，ShiroMori，HidehiroMorikawa，
Kenichiro Koshiyama，Takeru Yano，Shigeo Fujikawa，Yukio Tomita．A non−invasivetissue−SpeCificmoleculardeliverymethodofcancergenetherapy． MinimInvasive Ther Allied Techol15（4）226−229，2006
（2） 口頭発表 1．青井あつ子，渡連夕紀子，今野聖絵，堀江佐知子，森川秀広，森 士朗，小玉哲也： ナノバブルと超音波による抗がん剤感受性の増強．第3回東北大学バイオサイエンス シンポジウム．2006．5．29．仙台 2．青井あつ子，渡連夕紀子，今野聖絵，堀江佐知子，森川秀広，森 士朗，小玉哲也：ソ ノポレーションを用いたHSVtk／GCV自殺遺伝子治療法．第3回東北大学バイオサイ エンスシンポジウム．2006．5．29．仙台
3．青井あつ子，渡連夕紀子，今野聖絵，堀江佐知子，森 士朗，森川秀広，鈴木亮，丸
山一雄，小玉哲也：ナノバブルを用いた骨格筋への遺伝子導入：分子イメージング解 析．第22回日本DrugDeliverySystem（DDS）学会，2006．7．7．8．東京 4，青井あつ子，今野聖絵，篠原文明，森川秀広，森 士朗，Vassaux G，小玉哲也：ナノ バブルと超音波を用いた自殺遺伝子導入法の開発．日本機械学会2006年度年次大 会．2006．9．18−22．熊本研究成果
本研究は、口腔癌の治療に応用するための病巣集積型マイクロバブルを開発し、口 腔癌の治療への応用を検討することを目的とする。 これまで、我々は、マイクロバブルの腫瘍組織内での物理学的特性を、腫瘍細胞を 移植した腫瘍モデルマウスを用いて検討してきたが、その結果、マイクロバブルの大 きさを直径200nm以下にするとバブルが腫瘍血管から漏出し、腫瘍血管周囲に停滞 することを明らかにした。また、超音波イメージング装置（最高周波数80MHz）を 用いることにより、血管内を流れる直径200mmの一個一個のバブルの動きが可視化 されることを見出し、超音波散乱を利用することで200nm以下のバブルの挙動が捉 えられることを明らかにした。従って、血管を流れる個々のマイクロバブルで増強さ れるエコーの輝度に同期させて超音波装置からの超音波の発生が制御されれば、キャ ビテーション気泡の衝撃圧をコントロールでき、血管壁周囲のマイクロバブルの拡散 領域にある細胞に治療に有効な遺伝子を導入できるものと考えられた。以上の結果は、 マイクロバブルの大きさや超音波の照射条件、画像データと超音波照射のコンピュー タを介した同期化などにより、癌病巣に集中的に遺伝子などの分子を導入することが 可能であることを示している。 以上の知見に加え、本研究においては、マイクロバブルと超音波による抗癌剤感受 性の増強やマイクロバブルと超音波を用いた分子イメージング解析法、さらには癌細 胞への自殺遺伝子導入法についても検討し、本研究の本来の目的であるマイクロバブ ルを用いた口腔癌組織への選択的な分子導入システムの開発に新たな道が開くこと ができた。 以上に、これまで本研究課題において、我々が得た研究成果の概要を述べたが、これら の研究成果を次項以後に示したので御参照頂ければ幸いである。TOUR ： Tohoku University Repository コメント・シート 本報告書収録の学術雑誌等発表論文は本ファイルに登録しておりません。なお、このうち東北大学 在籍の研究者の論文で、かつ、出版社等から著作権の許諾が得られた論文は、個別にTOUR に登録 しております。 TOUR http://ir.library.tohoku.ac.jp/
