自治医科大学医学部内科学講座 アレルギー膠原病学 部門
原 著
当科におけるリウマチ性多発筋痛症の臨床的特徴
青 木 葉 子，岩 本 雅 弘，簑 田 清 次
Clinical features in patients with polymyalgia rheumatica
Yoko AOKI, Masahiro IWAMOTOand Seiji MINOTADivision of Rheumatology and Clinical Immunology, Department of Medicine, Jichi Medical University, Tochigi, Japan (Received April 16, 2009)
summary
Polymyalgia rheumatica (PMR) is an in‰ammatory disease of unknown etiology aŠecting elderly patients and characterized by muscle pain and morning stiŠness in proximal areas (pelvic and shoulder girdles and neck). It is some-times di‹cult to distinguish PMR from rheumatoid arthritis (RA), or vasculitis. In the present study, we examined the clinical characteristics of the patients diagnosed with PMR in our hospital retrospectively. There were 44 patients with the median age of 71s. Eighty percent of the patients were in their 60s or 70s, and 3 patients (6.8) were in there 50s or younger. There was no sex preponderance in frequency. Fifteen patients (34) presented with both proximal and distal muscle pain. Arthritis occurred in 16 patients (36), the half of which was monarthritis or oligoarthritis, and was more involved in wrist or knee joint. Only 3 patients had temporal arteritis (TA) complicated with PMR. Mean of maximum serum CRP was 8.18 mg/dl, and rheumatoid factor and anti-CCP antibodies were positive in 2 patients and a patient, respectively. There was no patient positive for ANCA. Serum MMP3 levels tended to be higher in female patients. Me-dian of maximum prednisolone (PSL) dose used for the treatment was 0.195 mg/kg of body weight daily. No patient needed any immunosuppressants. In the 26 patients we had a chance to follow, there were no patients who developed RA 6 months after the initial diagnosis. Progression from PMR to RA was reported, and mean period between the diag-nosis of PMR and RA was one to 5 years.
Key words―polymyalgia rheumatica; arthritis; clinical features
抄 録 リウマチ性多発筋痛症（polymyalgia rheumatica : PMR）は高齢者に発症する体幹近位部の上下肢帯の筋痛と朝 のこわばりを呈する原因不明の炎症性疾患である．PMR は特異的な臨床所見に乏しく関節リウマチ（RA）や血管 炎症候群との鑑別を要する．今回当科で診断し，治療を開始した PMR 症例 44 例を後向きに調査した．発症時の 年齢の中央値は 71 歳で，60 歳台と 70 歳台が約 80を占めたが，60 歳未満も 3 例（6.8）存在した．性差はなか った．側頭動脈炎の合併は 3 例のみであった．筋痛の分布が遠位筋に及ぶ症例が 15 例（34）存在した．関節炎 は 16 例（36）にみられ，その半数は単関節炎または少関節炎で手関節や膝関節の関節炎が多かった．血清 CRP の最高値の中央値は 8.18 mg/dl，リウマトイド因子と抗 CCP 抗体はそれぞれ 2 例，1 例で陽性であり，抗好中球 細胞質抗体（ANCA）陽性は認めなかった．血清 MMP3 は女性において高い傾向があった．治療はプレドニゾロ ン（PSL）換算で初期用量の中央値は体重 1 kg 当り 0.195 mg/kg/日であった．免疫抑制薬を併用した症例はなか った．治療開始後半年後の経過を確認し得た 26 例中，RA に診断が変更された症例はなかった． は じ め に PMR は高齢者に発症する体幹近位部の上肢帯・ 下肢帯の筋痛とこわばりを呈する原因不明の炎症性 疾患である．その他に発熱，関節痛，食欲低下，体 重減少などの全身症状もみられる．臨床検査所見で は赤血球沈降速度（赤沈）促進と CRP やフィブリ ノーゲンなどの急性期炎症蛋白上昇がみられる．自 己抗体は陰性で筋原性酵素は正常である．側頭動脈 炎（temporal arterirtis : TA）の合併がない場合に は低用量のステロイド薬が著効する予後良好な疾患 である1)．
PMR という疾患を想起すれば診断は臨床経過か らわりと容易であるが，特異的な臨床所見に乏しい た め 関 節 リ ウ マ チ （ RA ） や RS3PE ( remitting
表 1 患者背景・データ・ステロイド薬の初期用量 年齢 71 歳（5090) 50 歳未満 0(0) 5059 歳 3(6.8) 6069 歳 17(38.6) 7079 歳 17(38.6) 80 歳以上 7(15.9) 男女比 11（男 22 例，女 22 例) 血清 CRP の最大値 8.18 mg/dl (1.023.13) MMP3 38 人 189 ng/ml (49.51200) (男) 19 人 184 ng/ml (49.5673) (女) 19 人 218 ng/ml (55.71200) ステロイド薬の用量 0.195 mg/kg/日（00.57) 中央値（範囲)，n () 表 2 筋痛・関節炎の分布 筋痛(近位筋のみ/近位筋＋遠位筋) 29(65.9)/15(34.1) 関節痛（有/無) 35(79.5)/ 9(20.5) 関節炎（有/無) 16(36.4)/28(63.6) 関節炎の分布 肩関節 3(6.8) 肘関節 0(0) 手関節 8(18.2) 中手指節間関節 6(13.6) 近位指節間関節 5(11.4) 膝関節 8(18.2) 足関節 4(9.1) 足根中足関節 2(4.5) 中手趾節間関節 1(2.3) 大関節炎＋小関節炎 7(15.9) 小関節炎のみ 2(4.5) 大関節炎のみ 7(15.9) 関節炎の罹患関節数 2.5(122) n ()，中央値（範囲)
seronegative symmetrical synovitis with pitting edema），顕微鏡的多発血管炎をはじめとする血管 炎症候群，感染症，悪性腫瘍などとの鑑別を要す る．特に関節腫脹を伴う場合には血清反応陰性の高 齢 発 症 関 節 リ ウ マ チ （ elderly-onset rheumatoid arthritis : EORA）との鑑別が難しい． 今回，当科で経験した PMR 症例を後向きに調査 し，臨床的特徴や関節リウマチとの鑑別点を検討し た． 対象・方法 当科の診療録から後向き調査を行い，1998 年 1 月から 2007 年 12 月までに当科外来または入院精査 のうえ PMR と診断確定し，治療を開始した PMR の症例 44 名（うち入院精査をした患者42 名）を 対象とした．これらの患者は当科初診時は副腎皮質 ステロイド薬未使用であった．PMR の診断は Bird の基準2)を満たすことを条件とした．また感染症や 悪性腫瘍を合併した症例や，他のリウマチ性疾患が 疑われた症例は除外した．患者背景，筋痛の分布， 関節所見，TA 合併の有無，血清 CRP の最大値， 自己抗体（抗核抗体（ANA），リウマトイド因子 （RAPA），抗 CCP 抗体，ANCA（MPOANCA， PR3ANCA））の有無，血清マトリックスメタロプ ロテイナーゼ3（MMP3），最大投与ステロイド 量（プレドニゾロン換算），免疫抑制薬の有無，治 療開始半年後の経過について調査した．ANCA の 測定は ELISA 法を用いた．TA の診断はアメリカ リウマチ学会の分類基準に則った3)． 結 果 1998 年から 2007 年までの間に Bird の基準を満 たし，PMR と診断した症例は 44 名であった．診 断確定時の年齢の中央値は 71 歳（50～90 歳）であ ったが，65 歳未満の症例が 13 例（29.5）存在し た．男女比は 11 であった（表 1）． 筋 痛 の 分 布 は 近 位 筋 に 限 局 し た 筋 痛 が 29 例 （65.9）に対して近位筋と遠位筋に筋痛を呈した 症例は 15 例（34.1）であった（表 2）．関節痛を 有した症例は 35 例（79.5）で，関節腫脹・関節 炎を有した症例は 16 例（36.4）であった．関節 腫脹は手指・足趾など小関節に限局する症例が 2 例 （4.5），大関節に限局する症例が 7 例（15.9）， 大 関 節 と 小 関 節 に 関 節 腫 脹 を 有 す る 症 例 は 7 例 （15.9）であった．さらに領域別に分けると手関 節炎と膝関節炎が多かった．関節炎の分布と性別に 相関はなかった．関節炎の数は関節炎を有する症例 の半数が，2 箇所以下の単関節炎ないしは少関節炎 であった． 対象の症例の中に活動性の糸球体腎炎，肺胞出 血，多発単神経炎，紫斑や網状皮斑などの皮疹を呈 する症例はなかった． TA の合併は 3 例（6.8）のみであった．1 例は 側頭動脈生検施行するも血管炎の所見は捕らえられ ず，他の 2 例は生検未施行であった．病理組織学的 に確認された症例はいなかったが，側頭動脈の圧痛 や索状硬結を認めたことから臨床的に TA と診断し た． 血清 CRP の最大値の中央値は 8.18 mg/dl（1.0～
表 3 自己抗体の陽性者数（) positive negative RF 2(4.7) 41(95.3) AntiCCP Ab 1(2.9) 33(97.1) ANCA MPOANCA 0(0) 41(100) PR3ANCA 0(0) 36(100) ANA 14(33.3) 28(66.7) n ()，59 U/ml，中央値 80 倍（範囲 40640 倍) 23.13 mg/dl）であった（表 1）．血清 MMP3（基 準男性36.3121 ng/ml，女性17.359.7 ng/ ml）は 38 例で測定された（表 1）．血清 MMP3 は 腎障害があると上昇するが，対象症例中に eGFR 40 ml/分を下回る高度腎障害を有する症例は 2 例存 在した．全体の血清 MMP3 の中央値は 189 ng/ml （49.5～1,200 ng/ml），男性では 184 ng/ml（49.5～ 673 ng/ml）に対して，女性では 218 ng/ml（55.7～ 1,200 ng/ml）と顕著に上昇しており，女性におい て 基 準 値 内 は 1 例 の み で あ っ た ． eGFR と 血 清 MMP3 の間に負の相関がある傾向を認めたが，有 意差はなかった（P＝0.08）． 自己抗体検査の結果を（表 3）に示す．リウマト イド因子（基準RAPA 40 倍未満）は 1 例を除き 全例で測定され，2 例（4.7）が陽性であった． 抗 CCP 抗体（基準4.5 U/ml 未満）は測定した 34 例中 1 例（2.9）のみ陽性（59 U/ml）であっ た ． ANCA は ， MPO ANCA で 41 例 ， PR3 ANCA で 36 例が検査され，これらに陽性は認めな かった．ANA（基準40 倍未満）は測定した 42 例中 14 例（33.3）が陽性であった．リウマトイ ド因子または抗 CCP 抗体が陽性であった症例 3 例 についてはリウマトイド因子陽性の 1 例と抗 CCP 抗体陽性の 1 症例にいずれも右手関節の単関節炎を 認めたが，リウマトイド因子陽性のもう 1 例は関節 痛・関節炎はなかった． 治療は 1 例を除き全ての症例にステロイド薬を使 用しており，PSL 換算で初期用量の中央値は 0.195 mg/kg/日（0～0.57 mg/kg/日）であった（表 1）． 0.3 mg/kg/日以上を要した 7 例中 2 例は TA を合併 した症例であった．免疫抑制薬を使用した症例はな かった． 治療開始から 6 ヶ月後の経過については，当科お よび当科の関連施設で 26 例がフォローされた．そ れらのうち PSL≦5 mg/日または初期用量の半分以 下に減量されたていた症例は 15 例であった．ステ ロイド減量中に再燃し，PSL を増量された症例は なかった．また RA への移行や抗リウマチ薬が追加 された症例もなかった． 考 察 一般的に PMR は高齢者に発症し，年齢とともに 発症頻度は増加するといわれている．今回，当科で 加療した PMR 患者の発症時の年齢（中央値）は 71 歳であった．60 歳代と 70 歳代が等頻度で 60 歳 未満と 80 歳代は少なかった．80 歳代は一般人口の 平均寿命を反映したものと考えられる．これまでに PMR を検討した報告においても発症時の年齢は 68 ～71 歳4～6)とほぼ同様であった．Bird の基準では 発症時の年齢が 65 歳以上であることが 1 項目とし ているが，当科の症例では 65 歳未満の症例も約 30 （13 例）存在した．男女比は 11.5～2 で女性 に多いといわれているが1,4～6)，当科の症例におい ては性差がなかった． PMR の診断においては急性期炎症反応の指標に 赤沈が一般的であるが，保険診療の都合で今回我々 は CRP に着目した．CRP の中央値は 8.18 mg/dl であったが，最も低い症例は 1.0 mg/dl と炎症反応 の程度はごく軽度であった． PMR は一般的に ANA 陰性とされているが，約 3 分の 1 の症例（14 例）で ANA 陽性であり 40 倍 から最高は 640 倍であった．ANA 陽性の症例にお いて，全身性エリテマトーデスなど膠原病を示唆す る所見はみられなかった．Carlo らの検討によると 120 人の PMR 患者のうち 6 人（5）で ANA 陽性 であったが，同症例の抗 dsDNA 抗体は陰性であっ た5)．一般健康人における抗核抗体の陽性率は 40 倍以上をカットオフ値として，60 歳以上ではおよ そ 10 が 陽 性 で あ っ た7)． 健 康 人 よ り も 当 科 の PMR 患者のほうが ANA の陽性率は高かったが， PMR における ANA 陽性の病的の意義は不明であ る． リウマトイド因子または抗 CCP 抗体陽性の症例 は当科においてはいずれも少数であった．Nobuna-ga らの PMR 症例におけるリウマトイド因子陽性 率は 13.8（4/29 例）であった8)．Gran らによる と PMR ないしは TA と診断された患者 231 人のな かで，経過中に診断が RA に移行した症例が 11 例 （4.8）存在した．この 11 例中 6 例がリウマトイ ド 因 子 陽 性 で あ っ た9)． Lospez ら は RA 患 者 と
PMR 患者の抗 CCP 抗体を測定した10)．その結果， 60 歳未満で発症した RA 患者 41 人と 60 歳以上で 発症した EORA 患者 57 人と PMR 患者 49 人にお ける同抗体の陽性率は，それぞれ 92.7，64.7， 0，EORA の診断における抗 CCP 抗体の感度は 61.4，特異度は 100であった．PMR 様の症状 を 呈 す る 患 者 が 抗 CCP 抗 体 陽 性 の と き に は ， EORA をより強く疑うべきである． PMR は高齢者に発症する炎症性疾患という観点 から血管炎との鑑別が重要である．検査を行った症 例においては ANCA（MPOANCA，PR3ANCA） 陽性の症例はなかった．Meyer らが PMR または TA の 34 例の ANCA を ELISA 法で測定した結果， 6 例（17.6）が陽性であったが，ANCA 陽性と陰 性の症例における臨床的な違いは見出されなかっ た11)．Bertholot らは PMR または TA の症例 58 例 の ANCA を測定し，ELISA 法で 22 例（38）が 陽性でありいずれも MPOANCA であった12)．興 味深いことに ANCA 陽性の症例は ANCA 陰性の 症例と比較して有意に CRP が高かった（それぞれ 8.9±6.0 mg/dl，4.1±1.4 mg/dl）．しかし抗体価は 10～20 U/ml と低く，蛍光抗体法では陽性率は 12 例（21）であり偽陽性も多いと考えられた．また ANCA 陽性が PMR の病勢を反映するかについて は不明であった．PMR における ANCA 陽性の臨 床的意義は未だ解明されていないが，ANCA の抗 体価が高い症例で，臨床的には PMR が疑われる場 合には，診断が PMR でよいか慎重に検討する必要 があると思われる． PMR は滑膜炎や滑液包炎合併する疾患であるた め ， 滑 膜 炎 の 指 標 と な る 血 清 MMP 3 を 検 査 し た．測定した 38 例中 32 例で基準値以上であり，有 意差はなかったが女性の中央値が男性を上回ってい た ． Ribbens ら は リ ウ マ チ 性 疾 患 患 者 の 血 清 MMP3 を測定している13)．その報告では PMR 患 者 9 例中 9 例が MMP3 の上昇を認めたが，女性 の方がより上昇しやすい傾向はみられなかった． 今回の調査では関節炎を 36.4の症例が合併し ていた．過去の研究によると PMR の関節炎の合併 率は 17～38.5であり4,5,9)，当科の症例もほぼ同等 であった．また PMR に合併する関節炎は膝関節や 手関節に分布し，単関節炎ないしは少数関節炎であ る傾向があると報告されているが8)，当科の症例も 同様の結果であった． Bahlas らの報告では PMR または TA の症例 149 人中 17 人（11.4）が経過フォロー中に RA と診 断された4)．最初の診断から RA の診断までの平均 期間は 15～16 ヶ月であった．一方 Gran らの報告 では PMR または TA の症例 231 人中 11 人（4.8） が経過中に RA と診断され，その診断までの期間は およそ 5 年であった9)．当科では PMR の診断・治 療開始後，約 40の症例が当科以外で診療されて いたため，それらの患者の長期的な経過は不明であ った．PMR の臨床症状や炎症所見がステロイド薬 により速やか緩和されても，ステロイド減量中に RA の症状が顕性化する可能性もあるため，診断・ 治療開始後の数年間は RA の発症に注意して診療を 継続する必要がある． 文 献 1) 佐野 稔リウマチ性多発筋痛症．日本内科 学会雑雑誌．96 : 22142219, 2007.
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