マクロファージ泡沫化阻害物質の探索

マクロファージ泡沫化阻害物質の探索

一海綿から単離した Manzamine と B a s t a d i n の構造と活性一

創薬生命薬科学専攻メディシナルケミストリーコース天然薬物学分野江口啓介

1 .背景と目的

我々は、生薬や海洋生物などの天然資源から、健康維持や疾病予防に有効な「機能 性天然薬物」 を探索している。その一環として、アテローム性動脈硬化症を予防ある いは治療できる天然薬物の発見を目指している。アテローム性動脈硬化症が引き起こ す疾患として虚血性疾患である心筋梗塞や脳梗塞があげられ、我が国における死亡率 は全死因の 15% に及んでいる。アテローム性動脈硬化症は高 LDL‑ コレステロール血 症や高トリグリセライド血症などの脂質異常症が主な原因とされ、これまでにスタチ

ン系やフィブラート系などの薬剤が開発されてきた 。 しかし、アテローム性動脈硬化 症が引き起こす疾患は、日本において現在も高い死因の 一つであることから、我々は 既存薬とは異なった機序で働く予防・改善薬の開発が必要であると考えた。そこで、

アテローム性動脈硬化症の初期病変であるマクロファージの泡沫化に注目し、これま で泡沫化阻害物質の報告が行われていなかった海綿やホヤなどの海洋生物のエキスを スクリーニングした。 その結果、インドネシアで採集した 29 種の海綿のエキスのうち、

2 種類の海綿 ( A c a n t h o s t r o n g y l o p h o r ai n g e n s  (RMNH POR. 399 1 )   ， J a n t h e l l a  b a s t α(RMNH  POR. 8 6 7 5 ) ) のエキスが、 1 0 0 μg / mL の濃度でそれぞれ 80% の泡沫化阻害作用を示し たので、これら 2 種の海綿に含まれる泡沫化阻害物質の単離、構造解析および活性評 価を行った 。

2 .海綿 A. i n

e n s のエキスから単離した manzamine 類縁体の構造と泡沫化阻害活性 海綿 A .i n g e n s   (RMNH POR. 3 9 9 1 ) のエキスから 5 種類

の 既 知 manzamlne 類 縁 体 で あ る manzamine A  (1) 、 6‑hydroxymanzamine A ( 2 )

8‑hydroxymanzamineA ( 3 )

1 2

34‑oxamanzamineE ( 4 ) および manzamineM  ( 5 ) を単 離した 。 得られた manzamlne類縁体の中で、最も収量の多 かった 1が最も強い活性を示し、 20μM の濃度で泡沫化を 70% 阻害した。化合物 1 を構成している s ‑ c a r b o l i n ( 6 )   と i r c i n a lA (  7 ) は、単独で試験した場合でも、あるいは 6 と 7 を混ぜて試験した場合でも泡沫化阻害活性が弱かった ことから、これら 2 つの構成成分が結合した場合に、強い

Manzamine 

( 1 )   泡沫化阻害活性を示すことが分かった。そして、 1 は、マクロファージにおいてスカベ

ンジャー受容体 A (SR‑A) や a c y l ‑ C o A : c h o l e s t e r o la c y l t r a n s f e r a s e   (ACAT) の発現に影