産婦進歩第40巻2号
143-11臨 床 研 究II
子 宮 のmultifocalな
腫 瘍 性 病 変 と そ の 内 分 泌 学 的 背 景
橋 井
康 二 ・藤 井
信 吾 ・小 西
郁 生
南 部
吉 彦 ・野 々垣 比 路 史 ・森
崇 英
京都大学 医学部婦人科学産科学教室
(1987年11月5日 受付)
Multifocal
neoplastic
lesions
in the uterus
and its endocrinological
background
Koji HASHII, Shingo FUJII, Ikuo KONISHI,
Yoshihiko
NANBU, Hirofumi
NONOGAKI and Takahide
MORI
Department of Gynecology
and Obstetrics, Faculty of Medicine, Kyoto University, Kyoto, Japan
A case with multifocal neoplastic lesions in the uterus associated with thecal and hilar cell
hyperplasia of the ovaries is presented. A 71-year-old woman with a complaint of postmenopausal
vaginal bleeding, diagnosed as having endometrial adenocarcinoma stage Ib, underwent a total
hysterectomy with bilateral
salpingo-oophorectomy. Histologically, the uterus contained three
distinct neoplastic lesions ; well-differentiated
adenocarcinoma of the endometrium, miillerian
adenosarcoma-like lesion of the uterine corpus, and "adenocarcinoma in situ" of the uterine cervix.
In addtion to the above lesions, endometrial hyperplasia and mitotic activity of myometrial smooth
muscle cells were observed. Mucin-production of endocervical glands and stratification of the
squamous epithelium were prominent. Bilateral ovaries possessed many luteinized theca cells and
hyperplastic hilar cells, both of which showed the immunohistochemical positivity to anti-estradiol
and anti-testosterone in the cytoplasm. These histological findings implied that diffuse hyperplastic
changes in both epithelial and mesenchymal components might be elicited under the influence of
ovarian sex steroids. On the basis of the diffuse hyperplastic changes in the uterus, possibly with
an additional unknown factor, multifocal neoplastic lesions may have developed.
Key words : Mutifocal neoplasms, Uterus, Endocrinological background
1 緒 言
婦 人 科 臓 器 に は,稀 にmultifocalな 悪 性 腫 瘍 の 発 生 が あ る と さ れ て い る(Woodruff and Julian,1969). 今 回 我 々 は,子 宮 体 部 及 び 頸 部 に,同 時 に か つ 互 い に 独 立 し た 腫 瘍 性 病 変 がmultifocalに 発 生 し,ま た 卵 巣 に お い て は1utein化 し たthecaceU及 びhilus cellhyperplasiaが 認 め ら れ た 症 例 を 経 験 した の で, そ れ を も と に 子 宮 に 認 め ら れ る 艶ultifocalな 腫 瘍 性 病 変 と 卵 巣 性 ス テ ロイ ド と の 関 連 性 とそ の 文 献 的 考 察 を加 え た. II 症 例 症 例:71歳 主 婦 主 訴:閉 経 後性 器 出血 既 往 歴:高 血 圧,糖 尿 病 家 族 歴:特 記 す べ き こ とな し 月 経 歴:初 経18歳,閉 経52歳 妊 娠 歴:27歳 妊娠10ヶ 月 自然 経 腔 分娩 34歳,妊 娠10ヶ 月 自然経 腔 分娩
144-12 橋 井 ・ほ か:子 宮 のmultifocalな 腫 瘍 性 病 変 とそ の内 分 泌学 的背 景 産 婦 進歩 第40巻2号 現 病 歴:52歳 で 閉経 以 降 特 に性 器 出 血 を認 め て い な か った が,閉 経 後19年 目の 月10月 頃 よ り少 量 の 性器 出血 を認 め る よ うに な り 年5月29目 当科 外 来 を 受診 し,精 査 目的 に て 年6月13日 入 院 とな った. 入 院 時 所 見:身 長145,5cm,体 重52kgと 軽 度 の 肥 満 及 び 高 血 圧(160/80)を 認 め た が,栄 養 状 態 は 良 好 で 外 診 上 特 記 す べ き 所 見 は な く,内 診所 見 で も 外 陰,腔,子 宮 腔 部 に は 特 に 異 常 は な く子 宮体 部 は前 屈 でや や 大,両 側 付 属器 及 びDouglas窩 に も異 常 所 見 をみ とめ な か った,検 査所 見 で は 表1の よ うに 末 梢 血,血 清 生 化 学,血 中腫 瘍 マ ー カ ー と もす べ て正 常 範 囲 内 で あ った が,75gブ ドウ糖 負荷 試 験 では 糖 尿 病 パ ター ン を示 した.子 宮鏡 検 査 に て,子 宮 腔 長8.5cm, 子 宮 体 部前 壁 に 異 常血 管 像 を有 す る内 膜 の乳 頭 状 の 隆 起 を認 め,こ の部 分 の内 膜 生 検 に て高 分 化 型腺 癌 と判 明 した. 開腹 時所 見:子 宮 体 癌Ib期 の 診 断 に て 年6 月26日 開腹 す る と,腹 水 は 認 め られ ず,左 付属 器 と子 宮 体 部 の間 に軽 度 の癒 着 が 認 め られ た,子 宮体 部 は超 鶏 卵 大 でや や 軟 らか く,両 側 付 属 器 に は 特 記 す べ き所 見は み とめ られ ず,単 純 子 宮 全 摘 出 術及 び 両側 付 属 器 摘 出 術 を施 行 した,術 後経 過 は 順 調 で,現 在 外 来 に て 経 過 観 察 中 で あ るが,特 に 異 常所 見 は認 め て い な い. III 病 理 学 的 所 見 1) 肉 眼 的 所 見 子 宮 は 体 部,頸 部 と もに年 齢 に比 して大 で あ り,子 宮 内膜 面 の11時 ∼3時 の部 分 に栂 指 頭 大,乳 頭 状 の腫 瘤 が 認 め られ た.肉 眼 的 に こ の腫 瘤 の筋 層 内 へ の浸 潤 は ご く軽 度 で,頸 部 へ の浸 潤 は認 め られ なか った.両 側 の 卵 管 ・卵 巣 に は 肉 眼 的 に 特 記 す べ き 所 見 は 認 め ら れ な か っ た(図1). 2) 組 織 学 的 所 見 子 宮 腔 側 に 認 め られ た 腫 瘤 を 組 織 学 的 に 検 討 す る と,軽 度 の 核 異 型 を 有 す る 立 方 な い し 円 柱 上 皮 が 腺 腔 を 形 成 しな が らbacktobackな い しgland in gland に 配 列 し て お り,こ の 部 分 はendometrial adenocar-cinoma G1と 考 え られ た(図2).核 分 裂 像 は 少 数 で,
表1 術 前 の検 査 結 果
図1 摘 出子宮及び付属器の肉眼的所見
産婦 進 歩 第40巻2号 橋 井 ・ほ か:子 宮 のmultifocalな 腫 瘍 性 病 変 と そ の 内 分 泌 学 的 背 景 145-13 筋層 内 へ の 浸 潤 は ご く軽 度 で あ った.こ の内 膜 癌 の病 変(図3;左 側 〕 に近 接 して,図3の 中央 に示 す よ う にendometrial hyperplasiaの 部 分 が認 め られ,さ らにそ れ よ り も子 宮 底 部 側 に,子 宮 筋 層 深 部 まで 進 入 した病 変 が 存在 した(図3;右 側).こ の筋 層 へ 侵 入 した部 分 は上 皮 成 分 ・間 質成 分 両者 の増 生 が あ り,上 皮成 分 に は 核 分 裂像 が散 見 され,腺 腔 がcysticに 拡 張 して い た が,組 織 学 的 に 悪 性 とは 考 え られ な か っ た.一 方 腺 組 織 の周 囲 に は,細 胞 密 度 が 高 く,軽 度 の 核 異 型 を有 す る内 膜 間 質 細胞 に類 似 した 紡 錘 形 細 胞 が 存 在 し,こ の間 質 細 胞 に は核 分 裂 像 が 強 拡 大10視 野 中 7∼8個 の頻 度 で 認 め られ た(図4).す な わ ち この 筋層 内 に深 く侵 入 した病 変 は,上 皮 成 分 ・間 質成 分 両 者 の増生 が認 め られ,そ の うち上 皮 成 分 に は 組 織 学 的 に悪 性所 見は な く,間 質成 分は そ の核 異 型 や 分 裂像 か らは 肉腫 とも診 断 され る べ き もので あ り,全 体 と して この 部分 は 組 織 学 的 にmullerian adenosarcoma様 の病 変 と考 え られ た. さ らに子 宮 体 部 筋層 を詳細 に検 討 す る と,特 に子 宮 内 膜 に近 い部 分 の 平 滑 筋細 胞 に,核 分 裂 像 が10視 野 中 6∼7個 の 頻 度 で(図5),ま た筋 層 の 漿 膜 面 に近 い 部 分 に もわ ず か で あ った が核 分裂 像 が認 め られ た.ま た,血 管 壁 の周 囲 の平 滑 筋 に も核 分 裂 像 が認 め られ た (図6). 子 宮 頸 部 は,ectocervixの 重 層 扁 平 上 皮 の重 層 化 が 著 明 で あ り(図7),ま た頸 管 腺 は年 齢 に 比 して 全 体 に ムチ ン分 泌 が 著 明 で あ っ た(図8),頸 管 腺 の 一 部 に は 核 異 型 を 有 す る 上 皮 細 胞 が 重 層 化 し 一 部 で は gland in glandに 配 列 し,そ の中 に 核 分 裂 像 も認 め ら 図3 子 宮 内 膜 癌(左 側),endometrial hyperplasia (中 央),及 びmullerian adenosarcoma様 の 病 変(右 側)×10 図4 Mullerian adenosarcoma様 の 病 変 (矢 印:間 質 細 胞 の 核 分 裂 像)×400 図5 子 宮 内 膜 ・筋 層 接 合 部 (矢 印:平 滑 筋 細 胞 の核 分 裂 像 を示 す)×200 図6 子 宮 筋 層 (矢 印:血 管 周 囲 に お け る平 滑 筋 細 胞 の核 分裂 像 を示 す)×400 図7 子 宮 腟 部 重 層 扁 平上 皮 ×200
146-14 橋 井 ・ほ か:子 宮 のmultifocalな 腫 瘍 性 病 変 と そ の 内 分 泌 学 的 背 景 産 婦 進歩 第40巻2号 れ る 病 変 が 存 在 し,こ の 異 型 腺 管 は い わ ゆ る"adeno-carcinoma in situ"の 像 と 考 え られ た(図9).さ ら に 頸 部 間 質 に も 間 質 細 胞 の 核 分 裂 像 が 散 見 さ れ た. 次 に 本 症 例 の 卵 巣 を検 討 す る と図10に 示 す よ うに, 両 側 の 卵 巣 と も そ の 皮 質 の 中 に,著 明 な 核 小 体 を 伴 っ た 円 形 の 核 を 有 し細 胞 質 が 豊 富 でlutein化 した と 考 え ら れ る 間 質 細 胞 の 集 団 が 多 数 認 め られ た.ま た 卵 巣 の 門 部 に は 図11の よ う に,細 胞 質 に 脂 肪 滴 及 びRe-inkeのcristalloidを 有 す るhilus cellが 著 明 に 認 め ら れ た.さ ら に こ の 卵 巣 を,PAP法 に てestradiol 及 びtestosteroneを 免 疫 組 織 学 的 に 染 色 す る と,
lutein化 し たtheca cellと 考 え ら れ る 細 胞 の 細 胞 質 に は 両 者 と も 陽 性 に 染 色 さ れ(図12),ま たhilus cell も 同 様 の 染 色 性 を 示 し た. IV 考 察 女 性 生 殖 器 の う ち 子 宮 体 部,卵 管,卵 巣 と い っ た 上 部 婦 人 科 臓 器 に は,稀 で は あ る が 同 時 に2つ 以 上 の 臓 器 に 独 立 した 腫 瘍 性 病 変 が 認 め ら れ る こ と が 報 告 さ れ て い る(Woodruff & Julian,1969;Deligdish & Szulman,1975;Fox,1982;Matlock et al.,1982) . 例 え ば 子 宮 体 部 内 膜 癌 と卵 巣 類 内 膜 癌 は し ば しば 同 時 に 認 め ら れ,こ の 場 合 一 方 が 原 発 巣 で 他 方 が 転 移 巣 の こ と も あ る と思 わ れ る が,両 者 が 独 立 し て 発 生 す る こ と が 報 告 さ れ(CamPbell et al.1961;Czernobilsky, 1970;Eifel et al.1982),そ の よ う な 場 合 は 何 か 共 通 のetiologic factorの 関 与 が あ る と考 え られ て き て い る. 子 宮 体 癌 の 診 断 の も と で 摘 出 し た 本 症 例 の 子 宮 及 び 付 属 器 の 組 織 学 的 所 見 を ま と め て み る と,子 宮 体 部 に はendometrial adenocarcinoma G1の 部 分 と そ れ
を 囲 むendometrial hyperplasia,さ ら にmunerian
図8 子 宮 頸 管腺 ×200
図9 頸 管 腺 の"adenocarcinoma in situ"と 考 え ら れ た 病 変 ×200
図10 卵 巣 皮 質 のluteinized theca cells×400
図11 卵 巣 門 部 のhilus cell hyperplasia×400
図12 卵 巣 皮 質 のluteinized theca cellsに お け る estradiolの 免 疫 組 織 学 的 局 在(PAP法)×400
産婦進歩第40巻2号
橋 井 ・ほ か:子 宮 のmultifocalな 腫 瘍 性 病 変 とそ の内 分 泌 学 的 背 景 147-15 adenosarcomaと も考 え ら れ る 部 分,子 宮 筋 の 核 分 裂 像,子 宮 頸 部 に は 頸 管 腺 の"adenocarcinoma in situ" と考 え られ る 所 見 が 存 在 した.す な わ ち 同 一 子 宮 の 中 に3種 の 腫 瘍 性 病 変 が 互 い に 独 立 し て 存 在 し て い る と 考 え られ,ま た 本 症 例 のmultifocalな 腫 瘍 性 病 変 の 特 色 は,互 い に 組 織 学 的 所 見 が 異 な り,上 皮 及 び 間 質 の 両 方 の 組 織 に 表 出 し て い た こ と で あ る. ま た 子 宮 内 膜 癌 の 周 辺 はendometrial hyperplasia の 組 織 像 が 認 め られ,内 膜 癌 自 体 も き わ め て 高 分 化 型 の も の で あ り筋 層 内 へ の 浸 潤 は 軽 度 で あ っ た こ と,正 常 の 平 滑 筋 層 に 通 常 で は ほ と ん ど認 め る こ と の で き な い 核 分 裂 像 が 認 め られ,し か も血 管 の 周 囲 に 著 明 で あ っ た こ と,子 宮 頸 部 は 頸 管 腺 の 分 泌 が 活 発 な 像 を 呈 し て い た こ と な ど か らみ る と,本 症 例 は71歳 と い う高 齢 で あ りな が ら,こ の 子 宮 全 体 は 上 皮 ・間 質 と も に 性 ス テ ロ イ ドの 作 用 を 少 な か ら ず 受 け て い た 可 能 性 が 示 唆 さ れ る. そ こ で 本 症 例 に お け る 卵 巣 を検 討 す る と,そ の 両 側 と もhi1us cell及 びlutein化 し たtheca cellが 著 明 に 認 め られ,PAP法 に てestradiol,testosterone が 染 色 され た こ と か ら,両 側 の 卵 巣 か ら は 性 ス テ ロ イ ドが 産 生 され て い た と 考 え ら れ,末 梢 血 中 のestradio1 は 高 値 を示 し て い な か っ た が,子 宮 は 性 ス テ ロ イ ドに 持 続 的 に さ ら さ れ て い た 可 能 性 が あ る. 卵 巣 か ら の 性 ス テ ロ イ ドの 分 泌 と子 宮 内 膜 癌 と の 関 係 に つ い て は,こ れ ま で に も 多 く の 検 討 が な さ れ て おり,卵 巣 にlutein化 したthecacellま た はtheca cell tumomが 認 め ら れ る婦 人 の 摘 出 子 宮 を 組 織 学 的
に 検 索 す る と か な り高 率 にendometrial hyperplasia 及 び 内 膜 癌 が 認 め ら れ る と 報 告 さ れ て い る(Gusbemg & Kardon,1971;Novak & Woodruff,1979).一 方
内 膜 癌 の 約70%にtheca cellを 中 心 と し た 卵 巣 の stromal hyperplasiaが 認 め られ る と さ れ(Novak & Mohlel,1953;Dallenbach,1981),特 に 閉 経 後 の 婦 人 に つ い て こ の 傾 向 が 強 く認 め られ る と さ れ て い る.
こ の よ う な 内 分 泌 学 的 基 盤 の も と で 発 生 す る 内 膜 癌 は 本 症 例 と 同 様 に 高 分 化 型 で 筋 層 浸 潤 を 認 め て も 軽 度
で あ る こ と が 多 い と い わ れ る(Robboy & Bradley, 1979).
一 方,頸 管 腺 のhyperplasia及 び 頸 部 腺 癌 の 発 生 と 性 ス テ ロ イ ド,特 にprogesteroneま た はestrogen, plogesterone合 剤 の 関 連 を 主 張 す る 報 告(Candy & Abell,1968;Dallenbach,1984)か ら考 え る と,本 症 例 の 頸 管 腺 の"adenocarcinoma in situ"も 性 ス テ ロ イ ド と の 関 連 を考 慮 す る 必 要 が あ る. 今 回 の症 例 に お い て は 以 上 の よ うな子 宮 の上 皮 性 の 腫 瘍 性 変 化 のみ な らず,mullerian adenosarcomaと も考 え られ る病 変 も認 め られ た わ け で あ る が,性 ス テ ロ イ ドと 中胚 葉 性 混 合 腫 瘍 発生 の 関連 に つ い て は,現 在 の と こ ろ明 らか で は な い.し か し,Press & Scully
(1984)は 長 期 にわ た りestrogen剤 を 服 用 した り theca cell tumorが 認 め られ た 婦 人 の 子 宮 にmalig-nant mullerian mixed tumor,mullerian adenosar-coma,1ow grade stromal sarcomaな どの腫 瘍 が発 生 した6例 を報 告 して お り,性 ス テ ロイ ドが これ ら間 葉 系 腫 瘍 の発 生 に な ん らか の役 割 を果 た して い る可 能 性 も考 え られ る. さ らに 今 回 の 症例 で は子 宮平 滑 筋細 胞,内 膜 間質 細 胞 及 び 頸 部 の 間 質細 胞 に も 核 分 裂 像 が 認 め られ てお り,子 宮 の 間 葉成 分 にdiffuseな 増 生 機 序 が働 い て い た も の と考 え られ る.す な わ ち本 症 例 は,卵 巣 か らの 性 ス テ ロイ ドの影 響 下 で基 本 的 に子 宮 全 体 の上 皮 ・間 質 細 胞 の 増生 機序 が 発現 して い た もの と考 え られ,こ うした 基 盤 の 上 に何 らか のcarcinogenが 作 用 す る こ とに よ り,真 の腫 瘍 化 が惹 起 され る部 分 とそ うで な い 部 分 が 生 じ,結 果 と して真 に腫 瘍 化 した 部 分 がmul-tifocalな 病 変 と して と らえ られ た もの と考 え る. V 結 語 本 症 例 の よ うに女 性 生 殖 器 にmultifocalな 腫 瘍 性 変 化 を きた した 婦 人 の,そ の腫 瘍 性 病 変 及 び卵 巣 を組 織 学 的 に 検 索 す る と と もに,腫 瘍 性 変化 のbackground と して の 性 ス テ ロイ ドの作 用 を分 析 す る こ とは,婦 人 科 腫 瘍 研 究 に と って 今 後 と も必 要 な こ と と思 われ る. 本 論 文 の要 旨 は,第76回 近 畿 産 科 婦 人 科 学 会 に お い て発 表 した。
文
献
1) Campbell, J. S. et al. : Adenocarcinoma
of
the ovary and uterus occuring as coexistent
or sequential
primary neoplasms. Cancer, 14 :
817, 1961.
2) Candy and Abell, M. R.: Progeterone-induced
adenomatous hyperplasia of the uterine cervix.
JAMA, 203: 85, 1968.
3) Czernobilsky,
B. et al. : Endometrioid
car-cinoma
of
the
ovary.
A clinicopathologic
study of 75 cases. Cancer, 26: 1141, 1970.
4) Dallenbach,
H. G.: Endometrial
carcinoma.
148-16 橋 井 ・ほ か:子 宮 のmultifocalな 腫 瘍 性 病 変 とそ の 内分 泌 学 的 背 景
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