Title
アトピー性皮膚炎モデルマウスにおける免疫グロプリンＥ
産生機構に関する研究( 内容の要旨 )
Author(s)
松本, 正博
Report No.(Doctoral
Degree)
博士(獣医学) 乙第051号
Issue Date
2002-03-13
Type
博士論文
Version
URL
http://hdl.handle.net/20.500.12099/2035
※この資料の著作権は、各資料の著者・学協会・出版社等に帰属します。氏名(本籍) 学 位 の 種 類 学 位 記 番 号 学位授与年月日 学位授与の要件 学位論文題目 審 査 委 員 松 本 正 博(奈良県) 博士(獣医) 獣医博乙第51号 平成14年3月13日 学位規則第4条第2項該当 アトピー性皮膚炎モデルマウスにおける免疫 グロブリンE産生機構に関する研究 主査 東京農工大学 教 授 松 副査 帯広畜産大学 副査 岩 手 大 学 副査 東京農工大学 副査 岐阜大学 教 授 晶 教 授 岡 教 授 岩 教 授 深 珍一助郎夫 浩森幸 利恒 田 川 田 崎 田 論 文 の 内 容 の 要 旨 アトピー性皮膚炎(AD.)は痔みを伴う湿疹の形成を特徴とするヒトおよび動物の慢性･ 再発性の皮膚疾患で,近年,特に,乳幼児での発症率は増加の一途をたどっている｡患者 の約80%に免疫グロブリン(Ig)Eの血中濃度の上昇が認められることから,IgEがAD の発症および進行に深く関わっているものと考えられ,AD患者でのIgE産生を含めた免 疫調節機構における異常に関する報告が数多くなされている｡しかしながら,ADは環境 要因の影響を受ける遺伝的疾患と考えられるに至りIADの発症メカニズムには未だに不 明な点が残されている｡ 1997年にMatsudaらにより,近交孝マウスであるNC/Ngaマウスを大気中の微生物 統御を行っていない環境下で飼育すると.血柴中IgE濃度の著増と臨床的･病理組織学 的にヒトADに極めて類似した皮膚炎を自然発症すること,加えて,.微生物統御を行った バリアシステム内で飼育するとIgE濃度の上昇も見られず,皮膚炎も発症しないことが 報告され,NC/NgaマウスのヒトADモデルとしての有用性が明らかにされ,NC/Ngaマ ウスの病態解析は･ヒトADの発症メカニズムの解明や治療法の開発.に有用な情報を提供 するものと考えられた｡そこで,皮膚炎の重篤度に大きく関与すると考えられているIgE に着目し,NC/Ngaマウスで見られる高IgE血症の誘導メカニズムを明･らかにすること を目的として,本研究は実施された｡ 卵白アルブミンと水酸化アルミニウムゲルで能動免疫したとき,NC/Ngaマウスの血
衆中IgE濃度は,従来,高いIgE産生を有する系統とされていたBALB/cマウスのそれ より高く,NC/Ngaマウスは遺伝的に高IgE産生系のマウスであることが明らかとなっ た｡一方,免疫したマウスにインターロイキン(IL)-12 を投与すると,BALB/cマウス では血妓中IgE濃度ゐ上昇は抑制されたが,NC/N脚マウスでは抑制されず,NC/NgaL マウスはBALB/cマウスに比べIgE産生抑制におけるIL-12に対する反応性が低いこと が示唆された｡そ土で,IgE産生における必須因子である.IL-4鱒よびCD40リガンド, および抑制因子であるⅠし12およびインターフェロン(ⅣN)･†に対する反応性,それら 甲子の産生能,レセプター発現およびそれら因子により誘導されるシグナル伝達を調べ, NC/NgaマウスとBALB/cマウスで比較した｡NC/Ngaマウスから分離したBリンパ球 は,BALB/cマウスのBリンパ球に比べ,IgE産生におけるⅠし4およびCD40リガンド に対する感受性が高く,IgE産生を抑制するIFN-γに対する反応性が低いことが明らかと なった｡ 方･IgE▲産生におけるTリンパ球の重要な機能であるIL･4産生乳IFN･†産 生能およびⅠし12のIFNっ産生誘導能は,BALB′cマウスに比べNC/Ngaマウスで抑制さ れていた｡もう一つのIgE産生必須因子であるCD40リガンドの発現動態には両マウス で明らかな差は認められなかづた｡また,Bリンパ球におけるIL-4レセプター,IFN-γ
レセプターおよびCD40の発現章についても,NC/NgaマウスとBALB/cマウスで明ら
かな差は見られなかった｡一方,Tリンパ球への▲IL-12の結合量は両マウスで差は認めら れなかったが,IL･12レセプターβ1鎖mRNAはNC/NgaマウスとBALB/cマウスで同等 に誘導されたものの,IL･12レセプターβ2鎖mRNAの誘導はBALB/cマウスに比べ NC/Ngaマウスで抑制されていた｡これらの実験結果より,両マウス間でのIL-4,CD40 リガンド,IFN一†およびⅠし12に対する反応性の違いは,それら因子により誘導されるシ グナル伝達の違いに起因している可能性が強く示唆された｡最後に,それら因子により誘 導されるシグナル伝達が両マウスで比較され,IL-4およびCD40リガンドによるJanus kinase(JAK)3のリン酸化はBALB/cマウスに比べNC/Ngaマウスで増強されており, 皮膚炎を発症し高IgE血症を呈しているNC′Ngaマウスでは,ヒトAD患者と同様に, 構成的なJAE3のリソ酸化が確認され,JAX3リン酸化の増強が高･IgE血症の要因の一つである可韓性が示された云また.IFN-†による8ignaltransducer and activat｡r｡f tran即汀iption(STAT)1のリン酸化には差は見られなかったが,Ⅰし12によるS℃AT4の リl?'酸化はBALB/cマウスに比べNC/Ngaマウスで抑制されることが明らかとなり,IL_
12レセプターβ2鎖低発現に基づくS叩4のリン酸化抑制がNC/Ngaマウスにおける
IL･12底反応性の原因の一つと考えられた｡
以上の結果より,JAK3のリン酸化増強を介したIgE産生に必須の因子であるIL.4お よびqD40リガンドに対する反応性の高さ,IL-12レセプターβ2鎖発現抑制に起因する Sm4リン酸化抑制を介したⅠい2によるIFN一γ誘導能め抑臥およびIFN-γに対する反応性の低さがNC/Ngaマウスt･における高IgE血症誘導の要因である可能性が明らかに された｡ 審 査 結 果 の 要 旨
アトピー性皮膚炎(AD)は痺みを伴う湿疹の形成を特徴とするヒトおよび動物の慢性･
再発性の皮膚疾患である｡AD患者の免疫学的異常の一つとして免疫グロブリン(Ig)E の血中濃度上昇が高頻度に認められ,.IgEがADの発症および進行に深く繭わっているも のと考えられているが･ADの発症メカニズムが完全に明らかにされるには至っていない｡最近,近交系マウスであるNC/NgaマウスがADモデルとしての有用であることが報告
された｡申請者はNC/Ngaマウスの痛感解析を通してADの発症メカニズムの解明に向 けた新たな情報の提供を目指し,本論文において,AD患者とNC/Ngaマウスに共通した 免疫調節機能異常所見の一つである高IgE血症に着目し,Ig玉;高産生系とされていた BALB/cマウスとの比較を通して,NC/Ngaマウスにおける高IgE血症誘導メカニズムの 解明を試みた｡ 1.能動免疫によるIgE産生とインターロイキン㌧12応答性 能動免疫したとき･NC/NgaマウスはBALB/cマウスよりも高いIgE産生能を有する 系統のマウスであることが明らかになり,NC/NgaマウスはBALB′cマウスに比べIgE産 生抑制におけるインターロイキン(IL)-12に対する反応性が低いことも明らかになった｡ 2･Bリンパ球のIgE産生誘導因子および抑制因子に対する反応性 NC/NgaマウスのBリンパ球はBALB/cマウスのそれに比べ,IgE産生における必須 因子であるIL-4およびCD40リガンドに対する反応性が高く,抑制因子であるインター フェロン(IFN)･†に対する反応性が低いことが明らかになった｡ 3･Tリンパ球によるIgE産生誘導因子および抑制因子の産生および発現 Ⅰし4および`IFN･†産生能,およびIL-12のIFN･†産生誘導は,BALB/cマウスに比べNC/Ngaマウスで低かった｡一方,IgE産生における必須因子の-つであるCD40リガン
ドのCD4陽性Tリンパ球上における発現動態には両マウスで明らかな差は認められなか った｡4･IgE産生誘導因子および抑制由子に対する.レセプター発現
NC/NgaマウスとBALB/cマウスでBリンパ球上のⅠし4およびIFN-†レセプター,お よびCD40の発現量に差はなかったが,Ⅰい2レセプターβ2の発現誘導はNC/Ngaマウ スで抑制されていた｡ 5･IgE産生誘導因子および抑制因子によるシグナル伝達IL_4およびCD40リガンドによるJanusKinase(JAK),3のリン酸化は,BALB/cマ ウスに比べNC/Ngaマウスで克進しており,IL-12によるsignaltransducerandactivator oftranscription(STAT)4のリン酸化は抑制されていた｡rFN･γによるSTATlのリン酸 化に差は見られなかった｡ 本研究により,NC/NgaマウスはIgE高産生系の近交系マウスであることが明らかと なった｡NC/Ngaマウスは,JAE3リン酸化の冗進に基づき,IgE産生に必須の因子であ るⅠし4およびCD40リガンドに対する高い反応性を有していること,IL-12レセプターβ2 鎖の発現抑制に基づく自他T4のリン酸化の抑制を介したⅠし12に対する低い反応性を示 すことが,NC/Ngaマウスでの高IgE血症の原因である可能性が示された｡ 以上について,審査委員全員一致で本論文が岐阜大学大学院連合獣医学研究科の学位 論女として十分価値があると認めた｡ 1)題
目:監蒜悪霊悪霊霊霊蒜霊e,am｡del
for human atopic dermatiti8
著 者 名:Mat8umOtOMaBahiro,RaChi8ei,KawamotoXeiko,Sato Hiroaki,ItakuraAtsuko,SawadaJunko,UshioHiroko, SutoHajime,Mitsui8hiKouichi,HikasaYoshiakiand Mat8uda Hiroshi 学術雑誌名:TheJournalofImmunology 巻･号･頁･発行年:162(2):1056∼lO63,1999 2)題 目:InabilityofIL-12todown-regulateIgE8ynthe8i8d刃e tO defectiveproduction ofIFN-γinatopicNC/Nga mice
著 者 名:Matsumoto Masahiro,Itakura At8uko,Tanaka Akane, Fuji8aWa Chie and Mat8uda Hiro8hi
学術雑誌名:TbeJournalofImmunology
巻･号･貫･発行年:167(10):5955∼5962,2001
既発表学術論文
1)顔 目 Geographicaldistribution ofthelungfluke,PaTagOnimus miyazakii,Kamo etal.,1961,inthe80uthernprefecturesof
the Kinkidistrict,Japan:Observations ontheincidence of ency8tedlarvae ofP.miyazakiLinGeoth占1phusa dehaaniin the centralpart ofWakayama pref6cture
著 者 名 Sugiyama Hiromu,Matsumoto Ma8ahiro,Tomimura Tamot$u and Ni8hida Hiroshi
学術雑誌名 巻･号･頁 2)題 目 Japane8eJournalofVeterinary Science 発行年:.47(4_):617∼625,1985 Earyotypicfindings ofthelungfluke,PaTagOnimus
westermani(Eerbert,1878),inthe Uda area ofNara
著 者 名:Sugiyama Hiromu,Okuda Minoru,Matsunoto Masahiro, KikuchiTakatoshi,OdagiriYo8hiharu and Tomimura Tamotsu 学術雑誌名: 巻･号･頁･ 3)題 目: 著 者 名: 学術雑誌名: 巻･号･貢･ 4)題 目: 著 者 名: 学術雑誌名: 巻･号･貫･ 5)題 目: 著 者 名: 学術雑誌名: 巻･号･頁･ 6)題 目: 著 者 名: 学術雑誌名: 巻･号･頁･ 7)題 目: 著 者 名: 学術雑誌名: 巻･号･貢･ 8)題 目: 著 者 名: 学術雑誌名: 巻･号･頁･ 9)題 目: Japane$eJournalofVeterinary Science 発行年:47(6):889∼893,1985
Effects ofacetyl-L-Carnitine onthebrainlipofu8Cincontent and emotionalbehaviorinaged rまts
KohjimotoYoshiro,OgawaToshikazu,Mat8umOtOMasahiro,
Shirakawa Kiyoharu,KuwakiTomoyuki,Ya8uda Hiro8hi,
AnamiKor･etake,FujiiToshiyuki,SatohHisa8hiand Ono Takabaru JapaneseJournalofPharmacology 発行年:48(3):365∼371,1988 ウェステルマン肺吸虫(2倍体型)感染猫における虫体の移 行経路 杉山 広,松本正博,堀内貞治,冨村 保 日本獣医師会雑誌 発行年:43(11):808∼811,1990 ウェステルマン肺吸虫(2倍体型)感染猫における虫件の発 育状況 杉山 広,松本正博,杉本光伸,堀内貞治一 冨村 保 日本獣医師会雑誌 発行年:43(12):889∼892,1990 Immunohi8tOChemicaldetectionofhighendothelialvenule8 inextranodalB-Celllymphoma8
Ao2:a8a Eatsuyuki,Mat$umOtO Masahiro,Tsujimoto Ma8ahiko andAdrianM.Duijvestijn
Japane8eJournalof ClinicalOncology 発行年:21(2):82∼86,1991
MonocytoidB-Celllymphoma arisinginextranodal Organ$ Aoza8a Kat8uyuki,Mat8umOtO Masahiro,KatAgiriShuichi,
Yone2;aWa Takeshi,Soma To8hihiro,Sugiyama Haruo, Matsu2;uka Fumio and Kuma Eanji
Cancer
発行年:67(9):2305∼2310,1991
Nodular sclero8ing Hodgkin'8 disease showing positive
reaction for anti-IL 6/BSF2 antibody
MatsumotoMasahiro,AozasaKat8uyuki,OhsawaMa8ahiko andIkeda Hiro8hi Acta PathologicaJaponica 発行年:42(2):136∼140,1992 Highendothelialvenulesinextranodallymphomas with empha8is ontheirprognostic8ignificance 著 者 名:MyouiAkira,AozasaEat$uyuki,Matsumoto Masahiro, Oh8aWa Ma8ahiko and Adrian M.Duijve8tijn
学術雑誌名 巻･号･貫 10)題 目
Japane$eJournalof ClinicalOncology 発行年:22(3):198∼203,1992
Spontaneous pituitary adenoma80fthe par8intermediain mice and rats:Histopathologicalandimmunocytochemica1
著 者 名:OishiYuji,Matsumoto Masahiro,Yo$hizawa Xatsuhiko,
Fujihira Shiro,Tsubura Airo andMoriiSotokichi
学術雑誌名:Journalof Toxicologic Pathology 巻･号･頁･発行年:5(2):223∼231,1992
11)題 目:The highincidence ofatrialthrombosisinmice given Doxorubicin 著 者 名:FujihiraShiro,YaⅡ1amOtOTakao,Matsumoto Masahiro, Yoshizawa Katsuhiko,OishiYuji,FujiiTo$hiyuki,Noguchi Hideyo andMoriHiroshi 学術雑誌名:Toxicologic Pathology 巻･号･貫･発行年:21(4):362∼368,1993
12)題 目:Toxicityofpolyoxyethylene hydrogenated castoroi160 (HCO-60)inexperimentalanimals
著 者 名:HisatomiAkihiko,Kimura Mamoru,Maeda Masa8hi, Matsumoto Masahiro,Ohara Kaname andNoguchiHideyo
学術雑誌名: 巻･号･貢･ 13)題 目: 著 者 名: 学術雑誌名: 巻･号･貢･ 14)題 目: 著 者 名: 学術雑誌名: 巻･号･頁･ 15)題 目: 著 者 名: 学術雑誌名: 巻･号･頁･ 16)題 目: 著 者■ 名: 学術雑誌名: 巻･号･貢･ 17)題 目: 著 者 名: 学術雑誌名 巻･号･頁 18)題 目 TheJournalof ToxicologicalScience 発行年:18($uPPlenentIII):1∼ 9,1993 Malignantatriocavaltumoroftheheartinanoldmale Sprague-Dawle■y rat OishiYuji,MatsumotoMasahiro,Yoshi2;aWa Eatsuhiko, SuzukiJunya,Fujihira Shiro,TsuburaAiroandMorii Sotokichi
Journalof Toxicologic Pathology
発行年:6(supplement):89∼95,1993
炎症性サイトカインとしての神痙成長因子
松田浩珍,松本正博 日本獣医師会雑誌
発行年:48(3):167∼172,1995
Nerve growth factor prevent8apOptO8i80frat peritoneal ma8t Cel18through the trkproto-OnCOgene reCePtOr
Kawamoto Keiko,Okada Toshiya,ⅩannanYukiko,Ushio Hiroko,Mat8umOtO Ma8ahiro andMat8udaL Hiroshi Blood
発行年:86(12):4638∼4644,1995
Congenitalme80bla8tic nephromainayoungBeagle dog Yoshi2:aWa Katsuhiko,Oi8hiYuji,Makino Natsuyo,Su2:uki Junya,Mat8umOtO Masahiro,Fukuhara Yo8hifumi,
Fujihira Shiro and FujiiToshiyuki
Journalof Toxicologic Pathology 発行年:9(1):101∼105,1996
Malignant schwannoma oftheintracr'anialtrigeminal
nerveina19-Week-Old female Sprague-Dawley rat Yoshi2;aWa Kat8uhiko,OishiYuji,Makino Natsuyo,Su2:uki Junya,Mat$unOtO Masahiro,YamauchiKenji,Fujihira
Shiro and FujiiToshiyuki
Journalof Toxicologic Pathology 発行年:9(1):107∼112,,1996
Functionalproperties ofmurine macrophages promotedby
nerve growth factor
Watanabe Naohiro,KawamotoKeiko,Mat$umOtOMasahiro,
Tsud2:ukiMa$aOki,Furusaka Tohru,Kitamura Yukihiko and Matsuda Hiroshi
学術雑誌名:Blood
巻･号･貫･発行年:88(12):4630∼4637,1996
19)題 目:Development ofatopicdermatitis-1ike skinlesionwithIgE hyperproductioninNC/Nga mice
著 者 名:Mat$uda Hiro$hi,WatanaLbe Naohiro,Gregory P.Geba, JohannSperl,.TsudzukiMa8aOki,HiroiJun,Matsumoto
Masahiro,U$hio Hiroko,Saito Saburo,Philip W.Askenase and Ra Chisei
学術雑誌名:InternationalImmunology
巻･号･貫･発行年:9(3):461∼466,1997
20)題 目:Congenitalintrahepatic arteriovenou8fi8tulaeinayoung Beagle dog
著 者 名:Yo$hi2iaWa Kat8uhiko,Oi8hiYuji,Mat$umOtO Ma$ahiro, FukuharaYoshifumi,Makino Natsuyo,NotoTak`ahisa and FujiiToshiyuki 学術雑誌名:Toxicologic Pathology 巻･号･頁･発行年:25(5):495∼499,1997 21)題 目:Roleofnervegrowthfactorincutaneou8WOund healing: Acceleratingeffect8innormalandhealing-impaired diabeticLmic
著 者 名:Matsuda Hiroshi,Koyama Hiro皿i,SatoHiroaki,Sawada Junko,Itakura Atsuko,Tanaka Akane,Matsumoto
Ma$ahiro,Konno Kat8uhiko,U8hio Hiroko andMatsuda Kuniko
学術鱒誌名
巻･号･貢
TheJournalof ExperimentalMedicine 発行年:187(3):297∼306,1998
