生物薬剤学講座 児玉庸夫
４年次前期 専門科目群Ⅰ
（選択科目） 2単位
薬剤疫学
８回目
講義の内容（１）
• 第１回 薬剤疫学の役割 • 第２回 最小二乗法による回帰 （小テスト） • 第３回 帰無仮説、信頼区間（小テスト） • 第４回 パラメトリック検定とノンパラメトリック検定、二群 間の平均値の差の検定法（小テスト） • 第５回 二群間の平均値の差の検定法、χ2検定（小テ スト） • 第６回 多重比較検定法と多変量解析（小テスト） • 第７回 検定のまとめと演習（中間テスト） • 第８回 臨床試験のデザイン（１） （小テスト）講義の内容（２）
• 第９回 臨床試験のデザイン（２） （小テスト） • 第10回 臨床試験のバイアス （小テスト） • 第11回 臨床試験におけるリスク因子（１） （小テ スト） • 第12回 臨床試験におけるリスク因子（２） （小テ スト） • 第13回 生存時間解析法 （小テスト） • 第14回 演習第８回 臨床試験のデザイン（１）
• 臨床試験の代表的な研究デザイン（症例 対照研究、コホート研究、ランダム化比較 試験）の特色を説明できる。 • 薬剤師国家試験 医5I-b、解析・評価 衛1B-c、疫学 法2C-c、治験の取扱い臨床研究
基礎研究
・臨床試験 ・治験・製造販売後臨床 試験（GCPが適用され る臨床試験） ・ヒト組織（in vitro試験） など 動物実験 細胞（in vitro試験） など医学研究
治験と臨床試験
臨床試験（広義の臨床試験） ・薬事法で定義、ＧＣＰが適用される ・承認申請資料作成のため、製薬企業の 依頼もしくは医師主導で実施される 治験（狭義の臨床試験） ・科学的プロトコルに基づく臨床研究（研究班等） ・治験以外はＧＣＰの適用を受けない臨床試験（治験・製造販売後臨床試験）の相と目的の関係 治療的使用 検証的試験 探索的試験 臨床薬理試験 ←ある開発の相で最も一般的に実施される試験 ←その開発の相で実施されることがまれな試験 目的 相
臨床試験（治験・製造販売後臨床試験）
の実施の目的による分類（１）
• 臨床試験（治験・製造販売後臨床試験）は、 実施の目的から４種類に分類される ○臨床薬理試験 ○探索的試験 ○検証的試験 ○治療的使用臨床試験（治験・製造販売後臨床試験）
の実施の目的による分類（２）
• 臨床薬理試験は、健康成人（患者の場合 もある）を対象にして、安全性や体内動態 を中心に検討する • 臨床薬理試験は、通常、第Ⅰ相で行われ る臨床試験（治験・製造販売後臨床試験）
の実施の目的による分類（３）
• 探索的試験は、患者を対象にして安全性 を確認しつつ有効性の瀬踏みを行う（用量 反応性試験を行う） • 探索的試験は、通常、第Ⅱ相で行われる臨床試験（治験・製造販売後臨床試験）
の実施の目的による分類（４）
• 検証的試験は、患者を対象にしてそれま でに得られた有効性・安全性の仮説を検 証する（比較試験を行う） • 検証的試験は、通常、第Ⅲ相で行われる臨床試験（治験・製造販売後臨床試験）
の実施の目的による分類（５）
• 治療的使用は、患者を対象にして製造販 売後に実施される臨床試験で、承認された 効能・効果、用法・用量で実施されるため、 治療的使用として分類され、有効性と安全 性にかかわるさらなる情報の収集を目的と する • 治療的使用の試験は、第Ⅳ相で行われる臨床薬理試験
ー臨床薬理試験の目的ー
• 臨床薬理試験の目的として以下のものが ある ①忍容性評価（忍容性toleranceとは、許容 される安全性の範囲内にあること） ②薬物動態や薬力学の検討 ③薬物代謝と薬物相互作用の探索 ④薬理活性の推測臨床薬理試験
ー臨床薬理試験の例ー
• 臨床薬理試験の例として以下のものがあ る ①忍容性試験 ②単回投与及び反復投与における薬物動 態試験や薬力学試験 ③薬物相互作用試験探索的試験
ー探索的試験の目的ー
• 探索的試験の目的として以下のものがあ る ①目標効能に対する探索的使用 ②つぎの試験のための用法・用量の推測 ③検証的試験のデザイン、有効性や安全 性評価のためのエンドポイント（評価項目）、 方法論の根拠を得ること探索的試験
ー探索的試験の例ー
• 探索的試験の例として以下のものがある ①有効性評価のためのエンドポイント（評 価項目）を用いた並行用量反応試験 など 現時点でのエンドポイントの例 ○高血圧症薬のエンドポイントは血圧 ○抗悪性腫瘍薬のエンドポイントは奏功率 （腫瘍縮小効果） ○抗アレルギー用薬のエンドポイントはア レルギー症状点数の変化量検証的試験
ー検証的試験の目的ー
• 検証的試験の目的として以下のものがあ る ①有効性の証明／確認 ②安全性プロファイルの確立 ③承認取得を支持するリスク・ベネフィット 関係評価のための十分な根拠を得ること ④用量反応関係の確立検証的試験
ー検証的試験の例ー
• 検証的試験の例として以下のものがある ①有効性評価のためのエンドポイント（評価項目） を用いた無作為化並行群間比較試験 ○対照薬として、プラセボまたは標準薬を使用す る二重盲検比較試験 ○無作為化とは、年齢、性別、重症度などを考慮 して各群へ被験者の割付を行い、試験集団を均 等化する方法である。ランダム化ともいう ②安全性試験 ③死亡率／罹病率をエンドポイント（評価項目）と する試験 など治療的使用
ー治療的使用の目的ー
• 治療的使用の目的として以下のものがあ る ①一般的な患者又は特殊な患者集団およ び（または）環境におけるリスク・ベネフィッ トの関係についての理解をより確実にする こと ②より出現頻度の低い副作用（薬物有害 反応）の検出 ③承認された用法・用量をより確実にする こと治療的使用
ー治療的使用の例ー
• 治療的使用の例として以下のものがある ①有効性に関する比較試験 ②死亡率／罹病率をエンドポイント（評価 項目）とする試験 ③大規模臨床試験 など臨床研究
基礎研究
・臨床試験 ・治験・製造販売後臨床 試験（GCPが適用され る臨床試験） ・ヒト組織（in vitro試験） など 動物実験 細胞（in vitro試験） など医学研究
臨床研究のデザイン・目的による
分類
実験的研究 観察的研究 前向き 研究 臨床試験（探索・検証） コホート研究 （要因・対照研究） （探索・検証） 後向き 研究 ケース・コントロール研究 （症例・対照研究） （記述・探索） 断面研 究 断面研究（記述・探索）臨床研究のデザインによる分類（１）
• 実験的研究（Experimental Study）とは、研究 者が事象の発現に介入する実験的要素を持 つものをいう ○研究者が積極的に事象の発現に介入する ○選択された集団に対する処置または介入 の効果を調査する ○動物を使用した実験的研究は、動物実験 と呼ばれる ○ヒトを対象とした実験的研究は、臨床試験臨床研究のデザインによる分類（２）
• 観察的研究（Observational Study）は、研究 者が興味のあるデータを収集して行い、事象 に対して介入することはないものをいう。臨 床試験を計画することができない場合（倫理 性、必要症例数、費用、時間などの理由）、 観察的研究は有益な研究となりうる ○コホート研究（要因・対照研究）、ケース・コ ントロール研究（症例・対照研究）、断面研究臨床研究のデザインによる分類（３）
• 前向き研究（Prospective Study）とは、研究 開始時から将来に向かって経時的にデータ を収集して研究するものをいう ○臨床試験、コホート研究（要因・対照研究） など • 後向き研究（Retrospective Study）とは、診 療記録（カルテ）のような現存する情報などを 用いて、過去にさかのぼってデータを収集し て研究するものをいう ○ケース・コントロール研究（症例・対照研 究） など臨床研究のデザインによる分類（４）
• 縦断的研究（Longitudinal Study）とは、処置 または介入に関連した時間的な変化を調査 するものをいう ○臨床試験は、縦断的研究の例である • 断面研究（Cross-sectional Study）とは、診 療記録（カルテ）のような現存する情報などを 用いて、過去にさかのぼってデータを収集し て研究するものをいう ○国勢調査や患者調査は、断面研究の例で ある臨床研究の目的による分類（１）
• 記述的な試験とは、調査時点の集団の特徴
を数量的に記述する目的で行われるものを いう
臨床研究の目的による分類（２）
• 探索的な試験とは、疾患の危険要因を探す
場合のように、可能性のある因子の影響や 効果を探索する目的で行われるものをいう
臨床研究の目的による分類（３）
• 検証的な試験とは、何らかの仮説が提案さ
れ、それを検証する目的で行われるものをい う
EBMと臨床研究（１）
• EBM（Evidence-Based Medicine）とは、臨床 において、現時点で最も質の高いエビデンス （科学的根拠）に基づく医療（医療行為）を患 者に提供することをいう • EBMに基づき、各疾患の診療ガイドラインが 作成される • エビデンスレベル（科学的根拠の水準）は、 実施された臨床研究の種類により異なる • MEDLINEは、EBMのための医学文献（医学 情報）データベースとして利用されるEBMと臨床研究（２）
科学的根 拠の水準
臨床研究の種類
Ⅰa 無作為（ランダム）化比較試験（RCT、Randomized Controlled Trials）のメタアナリシス （メタアナリシスとは、独立して行われた複数の同種の研究を統 計的に総合評価する方法である） Ⅰb 少なくとも、１つの無作為（ランダム）化比較試験（RCT） Ⅱa 少なくとも、１つの良くデザインされた非無作為（ランダム）化比 較研究 Ⅱb 少なくとも、１つのほかのタイプの良くデザインされた準実験的研 究 Ⅲ 比較研究、相関研究、症例研究などの、良くデザインされた非実 験的研究（コホート研究は、症例対照研究（ケース・コントロール 研究）よりエビデンスレベルが高い） Ⅳ 専門家委員会の報告や意見、あるいは権威者の臨床経験 臨EB
臨床研究のデザイン・目的による
分類
実験的研究 観察的研究 前向き 研究 臨床試験（探索・検証） コホート研究 （要因・対照研究） （探索・検証） 後向き 研究 ケース・コントロール研究 （症例・対照研究） （記述・探索） 断面研 究 断面研究・調査（記述・探索）薬剤疫学と臨床試験の関係
• 薬剤疫学は、医療現場の使用実態通りに データを収集して仮説を検証しようとする「観 察的研究」であるが、臨床試験は「観察的研 究」でないため薬剤疫学の手法と異なる • 臨床試験は、研究目的で特定の検査や治 療を実施する方法である「実験的研究」であ る • 治験（臨床試験）は、「実験的研究」の代表 的なものである臨床試験では無作為化
（無作為化臨床試験）が行われる
• 無作為化とは、年齢、性別、重症度などを考慮して各群へ被 験者の割付を行い、試験集団を均等化する方法である。ラン ダム化ともいう • 患者を「被験薬投与群」と「被験薬非投与群」に割り振る（割 付ける）際に、無作為な方法を用いる （乱数表に基づくなど） • 被験薬の有効性・安全性を評価するには最適の方法である • 発生頻度の低い副作用（薬物有害反応）を検証するには膨 大な時間、費用、及び症例数が必要であり不適切である • 通常は、患者の選択基準及び除外基準が設定されるため、 結果の一般化可能性に問題がある臨床試験の試験デザイン
• 並行群デザイン
• クロスオーバーデザイン • 要因デザイン
臨床試験
ー並行群デザイン（１）ー
症例登録
無作為割付
処置A
臨床試験
ー並行群デザイン（２）ー
症例登録
無作為割付
被験薬群 低用量 例：第Ⅱ相プラセボ対照二重盲検並行用量反応試験 プラセボ群 被験薬群 高用量 二重盲検試験では、被験者および担当医師 ともに、いずれが被験薬群か対照薬群か知臨床試験
ー並行群デザイン（３）ー
症例登録
無作為割付
被験薬群 例：第Ⅲ相標準薬対照二重盲検比較試験 標準薬群 二重盲検試験では、被験者および担当医師ともに、いずれ臨床試験
ー並行群デザインでの試験方法（１）ー
• 治験（第Ⅱ相試験、第Ⅲ相試験）でよく用いられ、 複数の処置群の処置効果を比較する • 症例は、処置群のいずれかに無作為に割り付けら れる • 対照薬（対照群）として、プラセボ（群）もしくは標準 薬（群）を設定する • 臨床試験により有効性の実証された標準薬が存在 しない場合、対照薬としてプラセボの使用ができる臨床試験
ー並行群デザインでの試験方法（２）ー
• 二重盲検無作為化並行群デザインは、臨床 試験の基本的な試験デザインで理想的な試 験であるが、多くの症例が必要になる場合が ある • 少数の患者を対象とした試験では、群間の差 を実証できない危険性がある効能・効果 アレルギー性鼻炎、蕁麻疹 （薬効分類：アレルギー用薬、保険薬辞典） 用法・用量 成人、１回60mgを１日２回経口投与。適宜増減。 米国：季節性アレルギー性鼻炎 成人及び12歳以上の小児には、１回60mg、１日２回。又は180mg1 日1回。6～11歳の小児には、１回30mg、１日２回。 米国：慢性蕁麻疹 成人及び12歳以上の小児には、１回60mg、１日２回。6～11歳の小 児には、１回30mg、１日２回。 承認条件 無 承認年月 平成１２年９月、アレグラ錠60mg （１）新有効成分含有医薬品 ICH-E5ガイドライン利用事例（ブリッジング成立）
塩酸フェキソフェナジン錠60mg（１）
塩酸フェキソフェナジン錠60mg（２）
国内臨床試験（アレルギー性鼻炎） 治療的使用 検証的試験 探索的試験 臨床薬理試験 共通 単回投与試験 反復投与試験 ヒスタミン誘発皮内反 応試験 エリスロマイシンとの 相互作用試験 精神運動作業能試験 プラセボ対照用量 反応試験塩酸フェキソフェナジン錠60mg（３）
日本人患者 第Ⅲ相プラセボ対照用 量反応試験（J3106） 外国人患者 第Ⅲ相プラセボ対照用量 反応試験（PJPR0023） 外国人患者 第Ⅲ相プラセボ対照用量 反応試験（PJPR0024） 1回プラセボ、６０ｍｇ、１ ２０ｍｇ。1日２回 1回プラセボ、６０ｍｇ、１２ ０ｍｇ、２４０ｍｇ。1日2回 1回プラセボ、４０ｍｇ、６０ ｍｇ、１２０ｍｇ。1日2回 ２週間 ２週間 ２週間 患者日誌の合計症状ス コア（くしゃみ、鼻汁、眼 症状）の投与前後の変 化量 患者日誌の合計症状スコ ア（くしゃみ、鼻汁、鼻・口 蓋・喉のかゆみ、眼のか ゆみ、流涙・眼の充血）の 投与前後の変化量 患者日誌の合計症状スコ ア（くしゃみ、鼻汁、鼻・口 蓋・喉のかゆみ、眼のかゆ み、流涙・眼の充血）の投 与前後の変化量 アレルギー性鼻炎塩酸フェキソフェナジン錠60mg（６）
アレルギー性鼻炎の有効性評価：患者日誌の合計症状スコア（くしゃ み、鼻汁、眼症状）の投与前後の変化量 - 3 - 2 .5 - 2 - 1 .5 - 1 - 0 .5 0 0 .5 ３ 症状合計ス コ ア 変化 量 J3 1 0 6 (日本） PJPR0 0 2 3 (外国） PJPR0 0 2 4 （ 外国） プラ セ ボ 40mg 1日 80mg 60mg 1日 120mg 120mg 1日 240mg 240mg 1日 480mg 0.07 -0.36 -0.31 -1.56 -2.64 -2.41 -2.58 -1.21 -1.86 -1.86 -2.11 ＊ ＊ p<0.05 ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊塩酸フェキソフェナジ錠60mg（３２）
国内臨床試験（慢性蕁麻疹） 治療的使用 検証的試験 探索的試験 臨床薬理試験 共通 単回投与試験 反復投与試験 ヒスタミン誘発皮内反 応試験 エリスロマイシンとの 相互作用試験 精神運動作業能試験 用量反応試験塩酸フェキソフェナジン錠60mg（３３）
日本人患者 第Ⅱ相用量反応試験（J201） 外国人患者 第Ⅲ相プラセボ対照用 量反応試験 （PJPR0039） 外国人患者 第Ⅲ相プラセボ対照用 量反応試験 （PJPR0067） 1回10mg、60ｍｇ、120ｍｇ。 1日２回 1回プラセボ、20ｍｇ、 60ｍｇ、120ｍｇ、240ｍ ｇ。1日2回 1回プラセボ、20mg、 60mg、120mg、240mg。 1日2回 １週間 ４週間 ４週間 患者日誌の合計症状スコア （かゆみ、発疹）の投与前後 の変化量 患者日誌のかゆみ症 状スコアの投与前後の 変化量 患者日誌のかゆみ症状 スコアの投与前後の変 化量 蕁麻疹塩酸フェキソフェナジン錠60mg（３６）
蕁麻疹の有効性の評価：患者日誌の合計症状スコア（かゆみ、発疹（ 外国はかゆみのみ））の投与前後の変化量 -4 -3.5 -3 -2.5 -2 -1.5 -1 -0.5 0 合計症状スコ ア変化量 J201(日本） PJPR0039(外国） PJPR0067（外国） プラ セ ボ 10mg 1日 20mg 20mg 1日 40mg 60mg 1日 120mg 120mg 1日 240mg 240mg 1日 480mg 審査報告書 ＊ ＊ ＊ p<0.05 ＊＊p<0.01 -3.51 -3.53 -2.12 ＊＊ ＊＊ ＊＊ ＊＊ ＊＊ ＊＊ ＊＊ ＊＊ -0.40 -0.68 -1.00 -0.84 -1.08 -0.47 -0.88 -1.07 -1.07 -1.18臨床試験
ー並行群デザインでの試験方法（３）ー
• 逐次試験デザインは、ある処置群で明らかな 有用性が示された時点、もしくは何らかの違 いが生じた時点で試験を終了する試験デザ インで、終了時点を固定した試験より短期間 で試験を終了することができる臨床試験
ー並行群デザインでの試験方法（４）ー
• 群逐次試験デザインは、期間や症例の集積 状況を勘案して計画される試験デザインであ る。事前に決められた症例数まで登録が終 了した後、たとえば総症例数の４割もしくは５ 割の症例が試験に登録された時点でデータ 解析を行う試験デザインであり、実施可能性 が高い臨床試験の試験デザイン
• 並行群デザイン
• クロスオーバーデザイン • 要因デザイン
臨床試験
ー二期クロスオーバーデザイン（１）ー
症例登録
無作為割付
処置A
処置B
第Ⅰ期処置A
処置B
第Ⅱ期臨床試験
ー二期クロスオーバーデザイン（２）ー
症例登録
無作為割付
プラセボ 被験薬 第Ⅰ期 プラセボ 被験薬 第Ⅱ期 休薬期間 休薬期間臨床試験
ー二期クロスオーバーでの試験方法（１）ー
• 患者は二つの治療順序に割り付けられる プラセボ→休薬期間（ウォッシュアウト期間） →処置 処置→休薬期間（ウォッシュアウト期間） →プ ラセボ臨床試験
ー二期クロスオーバーでの試験方法（２）ー
• 同一症例でプラセボと処置を受けるため、症 例自身が対照となる（利点） • 必要症例数は個体間変動の大きさに依存す るため、個体間変動の大きな疾患において は、並行群デザイン試験に比べて総症例数 が少なくてすむ（利点）臨床試験
ー二期クロスオーバーでの試験方法（３）ー
• 第Ⅰ期の処置の効果が第Ⅱ期の処置の効 果に影響を及ぼす持ち越し効果の可能性が あるため、処置→休薬期間（ウォッシュアウト 期間）→プラセボの順において、十分な休薬 期間（ウォッシュアウト期間）をとる必要があ る（欠点） • 十分な休薬期間（ウォッシュアウト期間）を とった場合でも、前期の治療の持ち越し効果 が後期の治療に影響を及ぼす場合がある （欠点）臨床試験の試験デザイン
• 並行群デザイン
• クロスオーバーデザイン • 要因デザイン
