岡 山 医 誌 (1994) 106, 731∼742
気管支 喘息の発症 に関す る研 究
第1編
喘 息 患 者 に お け るHLAに
よ る遺 伝 的 要 因 の検 討
岡山大学医学部第二内科学教室(指 導:木 村郁郎教授)
岡
本
誠
(平成6年2月28日 受稿)
Key words: late onset intractable asthma, HLA, Candida antigen, IgE
緒 言 気 管 支 喘 息 は,種 々 の 因 子 が か らみ あ っ て 発 症 す る 多 因子 疾 患 と して と ら え ら れ て い る が, な か で も そ の 発 症 や 病 態 形 成 に ア レ ル ギー 性 因 子 が 強 く関 与 し て い る と考 え られ て い る.従 来 ア レ ル ギ ー 疾 患 の 発 症 に は 遺 伝 因 子 が 重 要 な役 割 を 果 た し て い る 可 能 性 が 諸 家 に よ り報 告 さ れ て お り1-5),例 え ば,蕁 麻 疹,喘 息 な どは 同 一 家 系 内 に 多 発 して 見 ら れ る事 か ら,異 物 に 対 す る 遺 伝 的 に 規 定 さ れ た 反 応 の 過 敏 性(ア トピー 体 質)が そ の 根 底 に 存 在 す る と考 え ら れ て き た. ア トピー はP-K反 応 をmediateす る 皮 膚 感 作 抗 体(レ ア ギ ン抗 体)に よ っ て お こ る病 態 で あ る が,そ の 後 レ ア ギ ン抗 体 がIgEと 同 定 さ れ て 以 来,種 々 の ア レ ル ギ ー 疾 患 と,そ の 発 症 に 重 要 な 役 割 を 演 じて い るIgEと の 関 係 が 遺 伝 子 レ ベ ル で解 明 さ れ つ つ あ る. しか し,成 人 喘 息 に は 総IgE値 が 低 く,皮 膚 テ ス トやIgE-RAST法 に よ り証 明 さ れ る特 異 的 IgE抗 体 も 陰 性 で あ り, IgE抗 体 の 関 与 が 考 え に くい場 合 が 少 な か ら ず 認 め ら れ て い る.こ の よ う な症 例 は 非 ア トピー 型,感 染 型 あ る い は 内 因 型 と呼 ば れ て い る が6,7),木 村 は 成 人 喘 息 に つ い て 小 児 期 か ら移 行 し て い る 喘 息 以 外 に 中 高 年 で発 症 し難 治 に な り易 い 喘 息 を認 め,こ れ に つ いて 中 高 年 発 症 型 難 治 性 喘 息(late onset intrac table asthma: LOIA)の 概 念 を 提 唱 し て い る8-11).そ の 特 徴 と して は,中 高 年(40歳 以 上) に 至 っ て 喘 息 が 発 症 し,ス テ ロ イ ド剤 が 治 療 に 必 要 とな り,原 因 抗 原 と し て は カ ン ジ ダ が 重 要 で あ る と い う点 が あ げ られ る. これ ら喘 息 発 症 にIgEの 関 与 が 少 な い 成 人 喘 息 で も単 に ア トピー 素 因 を有 す る もの も存 在 し 時 に 家 族 内 発 症 を 認 め る こ と もあ る が,一 般 に は 少 な く,発 症 に は 他 に 何 らか の 遺 伝 的 因 子 の 関 与 が 想 定 さ れ る.さ ら にLOIAの 原 因 抗 原 と して 重 要 と考 え ら れ る カ ン ジ ダ に 対 す る ア レ ル ギ ー 反 応 も,遺 伝 的 な 素 因 が 制 御 して い る 可 能 性 が 考 え られ る.ま た 抗 原 に 対 す る宿 主 の 反 応 を 規 定 す る 因 子 と し て はHLA分 子 が 重 要 で あ り,特 定 のHLAハ プ ロ タ イ プ が 疾 患 と連 鎖 す る 事 が し ば しば 認 め られ る.そ こ で,今 回,気 管 支 喘 息 の 発 症 に お け る遺 伝 因 子 の 関 与 を検 討 す る 目的 で,喘 息 患 者 のHLAを 測 定 し,名 病 型,非 特 異 的IgE抗 体(RIST),抗 原 特 異 的IgE 抗 体(RAST)及 び リ ン パ 球 幼 若 化 反 応 との 関 係 に つ い て 検 討 し,若 干 の 知 見 を 得 た の で 報 告 す る. 対 象 と 方 法 1.対 象 対 象 に は,岡 山 大 学 第 二 内 科 喘 息 外 来 に 通 院 中 で,相 互 に 非 血 縁 の 気 管 支 喘 息 患 者53例(男 性27例,女 性26例,年 齢14-75歳,平 均 年 齢48 歳)を 選 び,表1の 如 く病 型,重 症 度,発 症 年 齢,臨 床 検 査 成 績 別 に 分 類 し た.な お 分 類 の 方 法 は 以 下 の 通 り で あ る. 731
表1 患者 背 景 1)病 型 RASTが い ず れ か の 抗 原 でscore 2以 上,か つ 皮 内 反 応 で 即 時 型 反 応 を示 す 症 例 を ア トピ ー 型,そ れ 以 外 の 症 例 を 非 ア トピ ー 型 に 分 類 し た. 2)発 症 年 齢 40歳 で 区 分 し, 40歳 以 上 を 中 高 年 発 症 型, 40 歳 未 満 を 若 年 発 症 型 と し た. 3)重 症 度 ス テ ロ イ ド剤 を プ レ ドニ ゾ ロ ン 喚 算 で5㎎/ 日, 1年 以 上 内 服 し て い る も の を ス テ ロ イ ド依 存 性 の 難 治 性 と し,そ れ 以 外 を非 難 治 性 に 分 類 し た. 以 上 の53例 に つ い てHLA(Human leukocyte antigen)の 測 定 を行 っ た.な お,健 康 人 群 は 第 11回 国 際 組 織 適 合 性 ワ ー ク シ ョ ップ の 日本 人 デ ー タ12)を引 用 し た . 2.方 法
1) HLA(Human leukocyte antigen)の 測 定 法
Class I(HLA-A, B, C Locus), Class II (HLA-DR, DQ Locus)をLymphocyte cyto toxicity test(LCT)でTerasaki-NIH-Stan dard法 に て行 った(図1).す なわ ちTERASAKI らが 開 発 した13)テラサ キ トレー(ONE-LAMBDA 社, USA)を 用 い て,ま ず 末 梢 血30mlか ら カ ラ ム 法 で分 離 し た リン パ球 を3×106/mlに 調 整 し, ウ サ ギ補 体 存 在 下 で 抗HLA抗 体 含 有 血 清 と混 和 し た.か か るHLA抗 原 と抗HLA抗 体 が 一 致 して 反 応 し た 場 合 に の み 活 性 化 さ れ た補 体 因 子 の 働 き に よ り細 胞 膜 が 融 解 し,エ オ ジ ン に よ り染 色 さ れ る こ とに よ りHLA型 を判 定 し た. 末 梢 血 か ら 分 離 した リ ン パ 球 と して,ク ラ スI 分 子(HLA-A, B, C)の 判 定 に は 全 リ ンパ 球 を, ク ラ スII分 子(HLA-DR, DQ)の 場 合 はBリ ン パ 球 を 用 い た. 臨 床 検 査 成 績 と して は 血 清 総IgE値(RIST), ダ ニ と カ ン ジ ダ に 対 す るIgE RAST Score及 び リ ン パ 球 幼 若 化 反 応 を 用 い た.
2)血 清 総IgE値
総IgE値 はRIST(Radioimmunosorbent
test)法 を 用 い て 測 定 し, 500U/ml以 上 を 高IgE (RIST)群, 500U/ml未 満 を低IgE(RIST) 群 と して 分 類 し た.
3)抗 原 特 異 的IgE抗 体
特 異 的IgE抗 体 はRadioallergosorbent test (RAST)法 に て 測 定 し, Score 2以 上 を陽 性 群 と し, Score 1以 下 を陰 性 群 と し た.
4)リ ン パ 球 幼 若 化 反 応
既 報 の 如 く14),末梢 血 か ら分 離 した 単 核 球 に抗
い
原 を添 加 し て6日 間 培 養 し, 3H-Thymidineの uptakeを 求 め, stimu1ation index(SI)で 表し た.判 定 は,教 室 の 武 田 の研 究14)か ら,ダ ニ に つ い て は1.83以 上 を,カ ン ジ ダ に つ い て はSIが 2.08以 上 を亢 進 群 と し,そ れ 未 満 を 非 亢 進 群 と して 分 類 し た. 5)統 計 学 的 検 討 測 定 した 各 患 者 群 のHLAを 健 康 人 群 のHLA
喘息発 症 にお け るHLAの
役 割
733
図1 HLA-A, B, C, DR, DQ抗 原 検 査 方 法 と,また総IgE(RIST),抗 原 特 異 的IgE(RAST) に つ い て は 陽 性 患 者 群 と陰 性 患 者 群 の 間 でx2検 定 に よ りHLAの 比 較 を行 い,有 意 差 の あ る も の(P<0.05)の み を 示 し た. 結 果 (1)喘 息 患 者 と健 康 人群 とのHLAの 比 較 喘 息 患 者 全 体 で は 図2の 如 く健 康 人 群 に 比 し DR53, DQ3の 出 現 頻 度 が 有 意 に 高 く, DQ1, DQ6(1), DQ7(3)の 出 現 頻 度 が 有 意 に 低 か っ た. (2)病 態 別 の 検 討 ① 病 型 別 に よ るHLAの 検 討 ア ト ピ ー 群 で は 図3の 如 く健 康 人 群 に 比 し DR9, DR53, DQ3の 出 現 頻 度 が 有 意 に 高 く, DQ6(1), DQ7(3)の 出 現 頻 度 が 有 意 に 低 か っ た. た だ しDR53はDR9と 連 鎖 が あ る た めDR9に 伴 い 出 現 した と考 え ら れ る.一 方 非 ア ト ピー 群 で は 今 回 は ど のHLA-Locusに も健 康 人 群 と 比 して 有 意 差 は み ら れ な か っ た. ② 発 症 年 齢 に よ るHLAの 検 討 若 年 発 症 群(40歳 未 満 発 症)で は 図4-Aの 如 く健 康 人 群 に 比 しDQ3の 出 現 頻 度 が 有 意 に 高 く, DQ6(1), DQ7(3)の 出 現 頻 度 が 有 意 に 低 か っ た.一 方 中 高 年 発 症 群(40歳 以 上 発 症)で は 図 4-Bの 如 く健 康 人 群 に 比 しDR53の 出 現 頻 度 が 有 意 に 高 く, DQ7(3)の 出 現 頻 度 が 有 意 に 低 か っ た.た だ しDR53は 特 定 のDR-Locusと 連 鎖 を 有 す るhaprotypeで あ り,未 知 のDR-haprotype の 関 与 が 示 唆 さ れ た.し か しDQ6(1), DQ7(3)は 両 群 で 共 通 し て低 頻 度 で あ り,発 症 年 齢 へ の 関 与 は低 い と考 え ら れ た.*1: 第11回 国 際 組 織 適 合 性 ワ ー ク シ ョ ップ 日 本 人 デ ー タ12)を引 用 *2: R. R.: Relative risk *3: δ=(FAD-FAP)/(1-FAP) FAP: 一 般 集 団 中 に お け る特 定 のHLA抗 原 の 出 現 頻 度 FAD: 患 者 集 団 中 に お け る特 定 のHLA抗 原 の 出 現 頻 度 図2 喘 息 患 者 と健 康 人 群 間 に有 意差 の 認 め られ た HLA ③ 重 症 度 別 に よ るHLAの 検 討 難 治 群 で は 図5-Aの 如 く健 康 人 群 に 比 し B60(40), DR53, DQ3の 出 現 頻 度 が 有 意 に 高 く, DQ6(1), DQ7(3)の 出 現 頻 度 が 有 意 に 低 か っ た . 一 方 非 難 治群 で は図5-Bの 如 く健 康 人 群 に 比 し DQ6(1), DQ7(3)の 出 現 頻 度 が 有 意 に 低 か っ た . し か しこ の2つ のhaprotypeは 難 治 群 で も共 通 図3 ア トピー 型 喘 息 と健 康 人 群 間 に有 意 差 の認 め られ たHLA し て低 頻 度 で あ り,難 治 性 と の 関 連 は低 い と考 え ら れ た. (3)各 種 検 査 成 績 に よ る検 討 ① IgE(RIST)値 とHLAの 関 係 高IgE群(500U/ml以 上)で は 表2-Aの 如 くB39(16)の 出 現 頻 度 が 健 康 人 群 に 比 し有 意 に 高 く, DQ6(1)の 出 現 頻 度 が 有 意 に 低 か っ たこ しか しDQ6(1)は 両 群 に 共 通 し て 有 意 に 低 く, IgE (RIST)値 との 関 連 性 は 低 い と考 え ら れ た. 一 方 低IgE群(500U/ml末 満)で は 表2 -B の 如 く健 康 人 群 に 比 し てDR53の 出 現 頻 度 が 有 意 に 高 く, DQ1, DQ6(l), DQ7(3)の 出 現 頻 度 が 有 意 に 低 か っ た. 高IgE群 を低IgE群 と 比 較 す る と,表2-Cの 如 く高IgE群 でDQ1の 出 現 頻 度 が 有 意 に
喘 息発症 にお け るHLAの
役 割
735
A: 若 年 発症 型 喘息 B: 中高 年発 症 型 喘息
図4 気 管 支 喘 息患 者 の発 症 年 齢 に お け るHLAの 検 討
A: 難 治性 喘 息 B: 非難 治 性 喘 息
表2 気 管 支喘 息 患 者 に お け るIgE(RIST)値 とHLAの 関 係 A: 高値 群(500U/ml≦)
B: 低 値 群(<500U/ml)
C: 低IgE(RIST)値 群(<500U/ml)と 高IgE(RIST)値 群(500U/ml≦)の 比 較
表3 気 管 支 喘 息 患者 に お け るダ ニ特 異 的IgE抗 体 とHLAの 関係 A: ダニRAST陽 性 群 B: ダニRAST陰 性 群 高 く, B61(40)の 出 現 頻 度 が 有 意 に低 か っ た. 特 にDQ1は 低IgE群 を健 康 人 群 と 比 較 し た 時 に も低 頻 度 で あ っ た こ と か ら, IgE産 生 との 関 連 が 考 え られ た. ② ダ ニ 特 異 的IgE抗 体 とHLAの 関 係 ダ ニ のIgE RAST Scoreが 陽 性 の群 で は 表 3-Aの 如 く健 康 人 群 に 比 しDQ6(1), DQ7(3)の 出 現 頻 度 が 有 意 に 低 か っ た.一 方 陰 性 群 で は 表 3-Bの 如 く健 康 人 群 に 比 しDR53, DQ3の 出 現 頻 度 が 有 意 に 高 く, DR52, DQ6(1), DQ7(3)の 出 現 頻 度 が 有 意 に 低 か っ た.ま たDQ6(1), DQ7 (3)は両 群 で 共 通 し て 低 頻 度 で あ り,ダ ニRAST へ の 関 与 は 低 い と考 え られ た. ③ カ ン ジ ダ特 異 的IgE抗 体 とHLAの 関 係 カ ン ジ ダ のIgE RAST Scoreが 陽 性 の 群 で は 表4-Aの 如 く健 康 人 群 に 比 しB39(16)の 出 現 頻 度 が 有 意 に 高 か っ た.一 方 陰 性 群 で は 表4-Bの 如 く健 康 人 群 に 比 しDR53の 出 現 頻 度 が 有 意 に 高 く, DQ1, DQ6(1), DQ7(3)の 出 現 頻 度 が 有 意 に低 か っ た. さ ら に 陽 性 群 を陰 性 群 と 比 較 した と き,表4 -Cの 如 く陽 性 群 でB39(16)の 出 現 頻 度 が 高 く ,
喘 息発症 に お け るHLAの
役 割
737
表4 気 管支 喘 息患 者 に お け る カ ン ジ タ特 異 的IgE抗 体 とHLAの 関係 A: カ ン ジ ダRAST陽 性 群 B: カ ン ジ ダRAST陰 性 群 C: 陽 性群 と陰性 群 にお け るHLAの 比 較 表5 気 管支 喘 息 患 者 に おけ るダ ニ に対 す る リンパ 球 幼 若 化 反 応 とHLAの 関 係 A: 亢 進 群(SI≧1.83) B: 非 亢 進 群(SI<1.83) 表6 気 管支 喘 息 患 者 に おけ る カン ジ ダ に対 す る リン パ球 幼 若 化 反 応 とHLAの 関 係 A: 亢 進 群(SI≧2.08) B: 非 亢 進 群(SI〈2.08)B39(16)は健 康 人 群 と比 較 して も有 意 に 高 頻 度 で あ り,カ ン ジ ダRASTと の 関 連 性 は 強 い と考 え られ た. ④ ダ ニ に 対 す る リンパ 球 幼 若 化 反 応 とHLA の 関 係 ダ ニ に 対 す る リ ンパ 球 幼 若 化 反 応 亢 進 群 で は 表5-Aの 如 く健 康 人 群 に 比 しCw4の 出 現 頻 度 が 有 意 に 高 く, DQ6(1)の 出 現 頻 度 が 有 意 に 低 か っ た.一 方 非 亢 進 群 で は 表5-Bの 如 く健 康 人 群 に 比 しB7, B39(16), DR1, DR53の 出 現 頻 度 が 有 意 に 高 く, DQ6(1), DQ7(3)の 出 現 頻 度 が 有 意 に低 か っ た.ま たDQ6(1)は 両 群 で 共 通 して 低 頻 度 で あ り,ダ ニ に 対 す る リ ンパ 球 幼 若 化 反 応 へ の 関 与 は 低 い と考 え ら れ た. ⑤ カ ン ジ ダ に 対 す る リン パ 球 幼 若 化 反 応 と HLAの 関 係 カ ン ジ ダ に 対 す る リ ンパ 球 幼 若 化 反 応 の 亢 進 群 で は表6-Aの 如 く健 康 人 群 に比 しB17, DR4, DR53の 出 現 頻 度 が 有 意 に 高 く, DQ6(1), DQ7 (3)の出 現 頻 度 が 有 意 に低 か っ た. DR4とDR53 は 連 鎖 を有 し,同 時 に 出 現 す る 可 能 性 が 高 い と さ れ て い る.一 方 非 亢 進 群 で は 表6-Bの 如 く健 康 人 群 に 比 しDQ3の 出 現 頻 度 が 有 意 に 高 か っ た. 考 察 ア レ ル ギ ー 疾 患 は 環 境 要 因 と遺 伝 要 因 とが 複 雑 に 作 用 す る こ と に よ っ て 発 症 す る 多 因 子 疾 患 の ひ とつ で あ る.そ の う ち蕁 麻 疹 や ア トピー 型 の 気 管 支 喘 息 に お い て は 抗 原 特 異 的IgE抗 体 の 産 生 に 対 す る遺 伝 的 要 因 の 関 与 が 明 らか に さ れ て い る.一 方 成 人 発 症 の 非 ア トピ ー 型 喘 息 で は, IgE以 外 の ア レ ル ギ ー 反 応 を 始 め と す る複 雑 な 要 因 が そ の 発 症 に 係 わ っ て い る もの と思 わ れ る が,そ の 背 景 に は ア トピー 型 喘 息 と は 異 な っ た 何 ら か の 遺 伝 的 要 因 の 関 与 が 想 定 さ れ る.そ こ で今 回 著 者 は 気 管 支 喘 息 の 発 症 に お け る 遺 伝 的 要 因 の 関 与 を 明 ら か に す る 目 的 で 末 梢 血 白血 球 表 面 の 遺 伝 マ-カ ー で あ るHLAを 気 管 支 喘 息 の 各 種 病 態 別 に 検 討 した.そ の 結 果 ク ラ スII分 子(DR, DQ-Locus)で 有 意 差 が 多 く出 現 して お り,ク ラ スII分 子 が 気 管 支 喘 息 に お い て 免 疫 反 応 に 何 ら か の 影 響 を与 え て い る こ とが 判 明 し た.特 にDR53は 中 高 年 発 症 型 喘 息 患 者 群,難 治 性 喘 息 患 者 群 及 び カ ン ジ ダ に 対 す る リン パ 球 幼 若 化 反 応 亢 進 喘 息 患 者 群 に 共 通 して 発 現 が 有 意 に 高 率 で あ り,中 高 年 発 症 型 難 治 性 喘 息 の 発 症 に 重 要 で あ る可 能 性 が 判 明 した. 遺 伝 マ ー カ ー で あ るHLAに は ク ラ スI・ ク ラ スII分 子 と呼 ば れ る2群 の 分 子 が 存 在 し,こ れ ら が 外 来 抗 原 と結 合 して 免 疫 応 答 性 を規 定 し て い る15).かか る特 異 的 抗 原 に対 す る 反 応 性 を拘 束 す るHLAの 検 討 と して は, Marshら の 精 製 ブ タ クサ 花 粉 抗 原 に 対 す る特 異 的 反 応 を支 配 す るHLAの 指 摘16-18)以 来,各 種 抗 原 に 対 す る 反 応 性 が 検 討 さ れ, HLAの 各 分 子 の 役 割 も解 明 さ れ つ つ あ る.す な わ ちHLA-DRは 免 疫 応 答 遺 伝 子 と して, HLA-DQは 免 疫 応 答 抑 制 遺 伝 子 と して,さ ら にHLA-A・B・Cは キ ラ ーT細 胞 の タ ー ゲ ッ ト と し て こ れ らの 相 互 作 用 の 結 果,免 疫 応 答 を規 定 し て い る と考 え ら れ て い る. ア レ ル ギ ー 疾 患 の 中 で,特 に ア トピー 素 因 を 規 定 す るIgE抗 体 の 産 生 に 関 して は,笹 月 らが ス ギ花 粉 症 患 者 に お い て ス ギ 花 粉 特 異 的IgE抗 体 産 生 にHLA-DR分 子 が 促 進 的 に働 き,一 方 健 常 人 で はHLA-DQ分 子 が スギ 花 粉 特 異 的IgE 抗 体 産 生 を抑 制 し て い る と報 告 して い る19-22). 一 方 血 清 総IgE(RIST)に 関 し て はHLAと 関 与 し な い との 報 告 が あ るが23,24),今回 得 られ た 著 者 の 成 績 で は健 康 人 群 と比 較 し た と き,い くつ か のhaprotypeと 正,ま た は 負 の 関 係 が み られ て い る.そ の 中 で もDQ1は 高IgE群(500U/ml以 上)と 比 較 して 低IgE群(500U/ml未 満)で 有 意 に 低 頻 度 に 認 め られ た.従 っ てIgE産 生 に 関 し, DQ1は 促 進 的 に働 く可 能 性 が 考 え ら れ た. 抗 原 に 対 す る 反 応 性 とい う観 点 か らみ たHLA の 特 徴 は,ダ ニ 抗 原 に 関 し て はDR12(5), DR52, DQ3と 関 連 が あ る との 報 告25-31)が あ るが,著 者 の 成 績 で はRAST陰 性 群 でDR53, DQ3が 高 頻 度 で あ り, DR52, DQ6(1), DQ7(3)が 低 頻 度 で あ っ た.ま た ダ ニ に 対 す る リン パ 球 幼 若 化 反 応 で み る と亢 進 群 でCw4が 高 頻 度 で あ り, DQ6 (1)が低 頻 度 で あ っ た. 一 方 カ ン ジ ダ抗 原 に 関 して は,能 勢 ら は リ ン パ 球 幼 若 化 反 応 とHLAの 関 係 を検 討 しDw1 , DR1に 関 連 を認 め て い る32-35).し か し著 者 の 成
喘 息発 症 にお け るHLAの
役割
739
績 で は,カ ン ジ ダ に 対 す るRAST陽 性 群 は 陰 性 群 及 び 健 康 人 群 に 比 しB39(16)が 有 意 に 高 頻 度 で あ っ た.ま た リ ンパ 球 幼 若 化 反 応 で は,亢 進 群 でB17, DR4-DR53が 有 意 に 高 頻 度 で あ った. 以 上 の よ う に 抗 原 に 対 す る 反 応 性 を規 定 す る HLAハ プ ロ タ イプ は 報 告 者 に よ っ て も,ま た 抗 原 に よ っ て も必 ず し も一 致 し て い な い.そ の 理 由 の 一 つ と し て,カ ン ジ ダ,ダ ニ は 多 くの 種 類 が 存 在 し,ま た個 々 の 構 造 は 複 雑 で 多 種 の 抗 原 性 を含 ん で い る た め,結 果 が 異 な る 可 能 性 が 想 定 され る.今 後 は さ ら に 精 製 し た 抗 原 を 用 い て 詳 細 に 検 討 す る 必 要 が あ る と考 え ら れ た. 次 に 病 態 別 で のHLAの 関 連 と い う観 点 で み る と,中 高 年 発 症 型 と 難 治 性 喘 息 に 共 通 し て DR53が 有 意 に 高 頻 度 に 発 現 し て お り,木 村 の 提 唱 す る成 人 喘 息 の 一 極 を形 成 す る 中 高 年 発 症 型 難 治 性 喘 息(LOIA)の 発 症 にDR53が 促 進 的 に 作 用 し て い る 可 能 性 が 示 唆 さ れ た.さ ら に, DR53は カ ン ジ ダ に 対 す る リ ンパ 球 幼 若 化 反 応 が 亢 進 して い る喘 息 患 者 群 に も高 頻 度 に 発 現 し て お り,従 っ て,逆 にHLAの 側 か らみ て もLOIA の 発 症 に カ ン ジ ダ 抗 原 に 対 す る リ ンパ 球 活 性 化 の 関 与 が 示 唆 され た. 以 上, HLA分 子 はT細 胞 抗 原 レ セ プ ター と と もに リ ン パ 球 の 抗 原 認 識 に 重 要 な 役 割 を果 た し て お り,今 回 の 検 討 で気 管 支 喘 息 の 各 種 病 態 と HLAの 関 連 が 認 め ら れ た事 よ り,リ ンパ 球 を 中 心 と した 気 管 支 喘 息 の 病 態 の 解 明 が 今 後 さ ら に 重 要 で あ る と考 え られ た. 結 論 気 管 支 喘 息 の 発 症 に 対 す るHLAの 関 与 を 検 討 す る ため に,相 互 に 非 血 縁 の 喘 息 患 者53例 の HLAを 病 態 や 検 査 成 績 別 に 検 討 し た. 1)喘 息 患 者 と健 康 人 の 間 に はDR53, DQ3 と正 の 相 関, DQ1, DQ6(1), DQ7(3)と 負 の 相 関 が み ら れ た.従 っ て 喘 息 の 発 症 に は, DR分 子 は 促 進 的 に, DQ分 子 は 抑 制 的 に 作 用 して い る と考 え られ た. 2)喘 息 患 者 の 総IgE抗 体 産 生 に は, DQ1の 促 進 的 作 用 が 想 定 さ れ た. 3)カ ン ジ ダ特 異 的IgE抗 体 の 産 生 に は, B39(16)の促 進 的 作 用 が 想 定 さ れ た. 4)中 高 年 発 症 型 喘 息 患 者 群,難 治 性 喘 息 患 者 群 及 び カ ン ジ ダ に 対 す る リ ンパ 球 幼 若 化 反 応 亢 進 喘 息 患 者 群 に 共 通 してDR53の 発 現 が 有 意 に 高 率 で あ っ た(P<0.05). 以 上 よ り気 管 支 喘 息 とHLAハ プ ロ タ イ プ の 間 に は 密 接 な 関 連 が あ り,中 で もDR53は 中 高 年 発 症 型 難 治 性 喘 息 の 発 症 に 重 要 で あ る 可 能 性 が 示 唆 さ れ た. 稿 を終 え る に あ た り,御 指導 な らび に 御校 閲 を賜 った 岡 山大 学 医学 部 第 二 内科 学 教 室 木 村 郁 郎教 授 に 深 甚 の謝 意 を表 し ます.ま た,直 接 御 指 導 い た だ き ま した 高橋 清 講 師 並 び に木 村 五 郎助 手 に深 謝 い た し ます. なお,本 論 文 の 要 旨は 第43回 日本 ア レル ギー 学 会 総 会 に お い て発 表 した.文
献
1) 武 藤 正 彦:喘 息 と遺 伝. Asthma (1988) 1, 108-110. 2) 平 谷 一 人,浅 井 貞 宏,広 田 正 毅,福 島 喜 代 康,門 田 淳 一,中 島 学,渡 辺 尚,下 田 照 文,坂 本 裕 二,朝 長 照 光,原 耕 平,木 谷 崇 和:喘 息 家 系 に お け る 皮 内 反 応, RAST,お よ び 血 清 総IgEに 関 す る 遺 伝 学 的 検 討.日 胸 疾 患 会 誌(1987) 25, 825-834. 3) 植 田保 子,平 谷 一 人,福 島 喜 代 康,門 田 淳 一,中 島 学,宮 崎 幸 重,木 谷 崇 和,朝 長 照 光,河 野 茂,神 田 哲 郎,浅 井 貞 宏,広 田 正 毅,斉 藤 厚,原 耕 平:各 種 呼 吸 器 疾 患 に お け るHLAタ イ ピ ン 久 日本 胸 部 臨 床(1983) 10, 825-833. 4) 松 下 祥,武 藤 正 彦,笹 月 健 彦:ア ト ピー と 遺 伝(HLA).免 疫 と疾 患(1984) 8, 21-24.5) 向 山 徳 子,向 山 明 孝;ア トピ ー 家 系 に お け るMAST法 を 用 い た 多 項 目特 異IgE抗 体 の 測 定 とHLAク ラ スII抗 原 の 検 討.ア レ ル ギ ー の 臨 床(1990) 10, 993-997.
6) Rackeman
FM: A working classification
of asthma.
Am J Med (1947) 3, 60.
7) Swineford O Jr: Asthma classification
of causes. J Allergy (1954) 25, 151-167.
8) 木 村 郁 郎:喘 息 の 病 型 と そ の 本 質 論-中 高 年 発 症 型 難 治 性 喘 息 の 独 立 性-.日 胸 疾 患 会 誌(1983) 21, 181 -182
.
9) 木 村 郁 郎:遅 発 ア レ ル ギ ー の 発 症 機 序-細 胞 反 応 を 中 心 に-;第3回 免 疫 薬 理 シ ン ポ ジ ウ ム 記 録 集,冨 岡 玖 夫 編,デ ー ・エ ム ・べ 一 ・ジ ャ パ ン,東 京(1985) pp 23-40,
10) Kimura I, Takahashi K, Tada S, Takeda M, Eda R, Miyagawa H, Ogurusu K, Kanehiro A and
Kimura G: Studies on the mechanism of steroid dependent intractable
asthma: With reference to
type III and IV allergy, Advance in Asthmology 1990, Kobayashi S and Bellanti JA eds, Elsevier
Science Publishers BV, Amsterdam
(1991) pp 431-436.
11) 木 村 郁 郎:気 管 支 肺 病 変 に お け る ア レ ル ギ ー と リ ン パ 球.ア レ ル ギ ア(1990) 19, 12-16.
12) Imanishi T, Akaza T, Kimura A, Tokunaga
K and Gojobori T: W 15.1 Allele and haprotype
frequencies for HLA and complement loci in various ethnic group: HLA 1991 Proceeding of the
eleventh international
histocompatibility
workshop and conference:
Vol. 1, Tsuji K, Aizawa M and
Sasazuki T eds, Oxford science publicasions, Oxford University Press, Oxford (1993) pp 1066-1219.
13) Terasaki
PI and McClelland JD: Microdroplet
assay of human serum cytotoxins.
Nature
(1964)
204, 998-1000.
14) 武 田 昌:気 管 支 喘 息 に お け る リ ン パ 球 機 能 に 関 す る 研 究.第1編 気 管 支 喘 息 に お け るBAL液 中 並 び に 末 梢 血 リ ン パ 球 の 吸 入 抗 原 に 対 す る 幼 若 化 反 応 の 検 討,岡 山 医 誌(1991) 103, 387-397.
15) 笹 月 健 彦,松 下 祥,本 田 一 至:ア レ ル ギ ー 疾 患 と遺 伝.ア レ ル ギ ー(1992) 41, 1-6.
16) Goldstein R, Yang WH, Drouin MA and Karsh J: Studies of the HLA class II alleles involved in
human responses to ragweed allergens Ambrosia artemisiifolia
V (Ra5S) and Ambrosia trifida V
(Ra5G). Tissue Antigens (1992) 39, 122-127.
17) Marsh DG, Meyers DA, Freidhoff LR, Ehrlich-Kautzky
E, Roebber M, Norman PS, Hsu SH and
Bias WB: HLA-Dw2: A genetic marker for human immune response to short ragweed pollen
allergen Ra5 II. Response after ragweed immunotherapy.
J Exp Med (1982) 155, 1452-1463.
18) Marsh DG, Zwollo P and Huang SK: Mollecular and cellular studies of human immune responsive
ness to the short ragweed allergen,
Amb a V. Eur Respir J (1991) 4, 60-67.
19) Sasazuki T, Nishimura Y, Muto M and Ohta N: HLA-linked genes controling the immune response
and disease susceptibity.
Immunol Rev (1983) 70, 51-75.
20) Matsushita S, Muto M, Suemura M, Saito Y and Sasazuki T: HLA-linked nonresponsiveness
to
Cryptomeria japonica pollen antigen.
I. Nonresponsiveness
is mediated by antigen-specific supres
sor T cell. J Immunol (1987) 138, 109-115.
21) 本 多 一 至,牧 嶋 和 見,笹 月 健 彦:ス ギ 花 粉 抗 原 に 対 す るIgG抗 体 産 生 の 免 疫 学 的 解 析.ア レ ル ギ ー(1991) 40, 423-427.
22) 本 多 一 至:ス ギ 花 粉 症 の 免 疫 学 的 解 析.ア レ ル ギ ー の 臨 床(1988) 8, 111-115.
23) 武 藤 正 彦,中 野 純 二,太 田 貴 久,麻 上 千 鳥:ア トピ ー 体 質 と は?小 児 内 科(1990) 22, 335-342.
24) Cookson WOCM, Young RP, Sandford AJ, Moffatt MF, Shirakawa
T, Sharp PA, Faux JA, Julier
C, LeSaouef PN, Nakumura Y and Lathrop GM: Maternal inheritance of atopic IgE responsiveness
on chromosome llq. Lancet (1992) 340, 381-384.
25) Lin KL, Hsieh KH, Huang JH and Wang SY: Major histocompatibility
complex (MHC) Class II
restriction,
lymphokine production,
and IgE regulation
of house dust mite-specific Tcell clones. J
Clin Immunol (1992) 12, 271-280.
喘 息 発 症 に お け るHLAの 役 割 741
26) Higgins JA, Lamb JR, Marsh SGE, Tonks S, Hayball JD, Rosen-Bronson S, Bodmer JG, and O'
Hehir RE: Peptide-induced
nonresponseveness
of HLA-DP restricted
human T cells reactive with
Dermatophagoides
spp. (house dust mite). J Allergy Clin Immunol (1992) 90, 749-756.
27) Sadanaga Y, Uno M, Kitao Y and Ishikawa T: Investigation
of the genetic regulation in allergic
rhinitis.
Auris Nasus Larynx (1990) 17, 23-32.
28) O' Hehir RE, Marsh B, Berte C, Greenlaw R, Tiercy JM, Bal V, Lechler RI, Trowsdale J and Lamb
JR: Direct evidence for a functional role of HLA-DRB1 and DRB3 gene products in the recognition
of Dermatophagoides
spp. (house dust mite) by helper T lymphocytes.
Intern Immunol (1990) 2, 885
-892
.
29) Lamb JR, Kay AB and O' Hehir RE: HLA class II restriction specificity of Dermatophagoibes
spp
reactive T lymphocyte clones that support IgE synthesis. Clin Exp Allergy (1989) 19, 389-393.
30) Yoshizawa I, Noma T, Kawano Y and Yata J: Allergen-specific
induction of interleukin-2
(IL-2)
responsiveness in lymphocytes from children with asthma 1. Antigen specificity and initial events of
the induction.
J Allergy Clin Immunol (1989) 89, 246-254.
31) O' Herir RE, Eckels DD, Frew AJ, Kay AB and Lamb JR: MHC class II restriction specificity of
cloned human T lymphocytes
reactive with Dermatophagoides
farinae (house dust mite).
Im
munology (1988) 64, 627-631.
32) 能 勢 義 介:カ ン ジ ダ 抗 原 に 対 す る ヒ ト免 疫 応 答 機 構 とHLA抗 原.大 阪 医 会 誌(1990) 39, 701-714.
