IRUCAA@TDC : 超高齢化社会への挑戦：幹細胞技術を用いた神経系の疾患・創薬研究

Posted at the Institutional Resources for Unique Collection and Academic Archives at Tokyo Dental College, Available from http://ir.tdc.ac.jp/

Title

超高齢化社会への挑戦：幹細胞技術を用いた神経系の疾

患・創薬研究

Author(s)

岡野, 栄之

Journal

歯科学報, 118(4): 264-266

URL

http://hdl.handle.net/10130/4681

Right

Description

iPS 細胞技術は，再生医療のみならず医学・医療 全般へ応用の側面から注目されている。そのいくつ かについて紹介したい。急速な少子高齢化は，我が 国が抱える最も深刻な問題であるが，早晩アフリカ のいくつかの国以外の世界中が抱える問題となる。 高齢化社会の中で高齢者が①体を動かすことが出来 ることと，②認知症にならないことが重要であると 考えられる。本日は，この①，②の両者に関する私 たちの取り組みについてお話したい。 ①脊髄損傷および ALS に対する新規治療法の開 発について言及する。 ［脊髄損傷］：私達は，マウスおよびヒト iPS 細胞 由来の神経前駆細胞をマウスおよびサルの脊髄損傷 モデルへ移植することにより，適切な iPS 細胞株を 用いることにより，長期間に渡り腫瘍原性なく，機 能回復を誘導することに成功した。今後 CiRA から 提供予定の臨床グレードのヒト iPS 細胞ストックを 用いて，腫瘍原性を始めとした安全性の検証を含 め，どのように臨床の現場へ応用していくかの道筋 をお話する。 ［ALS］：ALS のうち５∼１０％が家族性であり， ９０％が家族性を認めない孤発性であることが知られ ている。しかしながら，孤発性の ALS でも遺伝的 な素因が関与しているものと考えられている。その ため，原因遺伝子が明確な家族性の ALS 患者由来 の iPS 細胞を作成し，その病態を遺伝子産物の異常 との関連性を見出すことは重要なプロセスである。 大多数の孤発性の ALS の患者の運動ニューロン の神経病理学的所見として，本来核内に存在する RNA 結合性蛋白質の TDP４３あるいは FUS の局在 異常（細胞質へのリーク）と異常凝集が見られる。 FUSH５１７D／＋ 患者由来運動ニューロンでは，未分化 iPS 細胞からの誘導過程４０日目以降に神経突起が急速に 短縮し，６０日目迄には完全に退縮仕切っていた。 TDP４３遺伝子に異常を示す家族性 ALS 患者由来運 動ニューロンでも TDP４３蛋白質の局 在 異 常 と 凝 集，運動ニューロン細胞死，神経突起の退縮といっ た表現型を FUSH５１７D／＋ 患者由来運動ニューロンと同 様の時間経過でおきることが示された。これを活用 し，我々は慶應義塾大学が有する既存薬ライブラ リー１２３２化合物の中から，FUS−ALS 運動ニュー ロンと TDP４３運動ニューロンの両方の表現型を抑 制する化合物９種類を同定した。現在，この中の Drug６を用いてその作用機構や ALS に対する既存 薬に比べた優位性，さらには孤発性 ALS 患者由来 iPS 細胞を用いた解析を行い，Drug６を用いた臨 床試験を準備するに至った。 ②［認知症］：少子高齢化の中でも認知症の患者 の増加は，社会的にも最も重大な脅威となるのは明 らかである。我が国の認知症による経済的損失は， 年間１４．５兆円に及び，我が国の GDP の３％に相当 する。今後少子高齢化が進行すると，その割合は 益々高くなると推測されている。一方，認知症の症 状の出現を５年遅らせるだけで，この経済損失のか なりを軽減出来ると予測されている。アルツハイ マー病は，認知症の症状が顕著となる３０年も前か ら，生物学的には発症が始まっていると言われ，約 ２０年間の無症候期，約１０年間の軽度認知障害（MCI） を経て，認知症としての症状が出現する。無症候期 には，急速なベータアミロイドの蓄積と老人斑の形 成が起こり，MCI の時期には，既に神経細胞死や 脳の萎縮が始まっている。最終的に介護が必要な機 能障害に陥ると様々な治療症に抵抗性を示す。この ため，無症候期，MCI あるいは超早期の段階で的 確に診断を下し，進行を抑制する薬の開発や発症時 期の予測といった先制医療の開発が急務となる。 我々はこの点を鑑みて，iPS 細胞技術やゲノム研究 技術を駆使して，アルツハイマー病の先制医療の開 発を試みている。

基調講演

超高齢化社会への挑戦：幹細胞技術を用いた神経系の疾患・創薬研究

【関連業績】

（総引用件数：４０９１８，h-index：１０３，原著論文数： ６５５，総説論文数：１０８，著書など：２７）

雑誌論文（すべて Corresponding author*）

１．Okuno H, Renault Mihara F, Ohta S, Fukuda K, Kurosawa K, Akamatsu W, Sanosaka T, Kohyama J, Ohyama M, Takahashi T, Wy-socka J, Kosaki K, Okano H* : CHARGE syn-drome modeling using patient-derived iPSC reveals defective migration of neural crest cells harboring CHD７ mutations. eLife, Nov ２８；６，２０１７．

２．Hayakawa-Yano Y, Suyama S, Nogami M, Yugami M, Sakimura K, Takebayashi H, Nakanishi A, Okano H*, Yano M*, et al. : RNA-binding protein Qki５ regulates embryonic neural stem cells through pre-mRNA process-ing in cell adhesion signalprocess-ing. Genes & Dev, ３１ ⒅：１９１０−１９２５，２０１７．

３．Renault-Mihara F, Mukaino M, Shinozaki M, Kumamaru H, Kawase S, Baudoux M, Ishi-bashi T, Kawabata S, Nishiyama Y, Sugai K, Yasutake K, Toyama Y, Okada S, Nakamura M, Okano H : Regulation of RhoA by STAT３ coordinates glial scar formation. J Cell Biol, ２１６⑻：２５３３−２５５０，２０１７．

４．Sato K, Okano H*, Sasaki E*, et al. : Genera-tion of a Non-human primate model of severe combined immunodeficiency using highly effi-cient genome editing. Cell Stem Cell, １９：１２７ −１３８，２０１６．

５．Kuwako K, Kakumoto K, Imai T, Igarashi M, Hamakubo T, Sakakibara S, Tessier-Lavigne M, Okano HJ, Okano H : Neural RNA -binding protein Musashi1 controls midline crossing of precerebellar neurons through post-transcriptional regulation of Robo３/Rig-１ expression. Neuron, ６７⑶：４０７−４２Robo３/Rig-１，２０Robo３/Rig-１０． ６．Miura K, Okada Y, Aoi T, Okada A,

Taka-hashi K, Okita K, Nakagawa M, Koyanagi M, Tanabe K, Ohnuki M, Ogawa D, Ikeda E, Okano H*, Yamanaka S* : Variation in the

safety of induced pluripotent stem cell lines. Nat Biotech, ２７⑻：７４３−７４５，２００９．

７．Sasaki E*, Suemizu H, Shimada A, Hanazawa K, Oiwa R, Kamioka M, Sotomaru Y, Hirak-awa R, Eto T, ShiozHirak-awa S, Maeda T, Ito R, Kito C, Yagihashi C, Kawai K, Miyoshi H, Tanioka Y, Tamaoki N, Habu S, Okano H*, Nomura T : Generation of transgenic non-human primates with germ line transmission. Nature, ４５９（７２４６）：５２３−５２７，２００９．

８．Naka H, Nakamura S, Shimazaki T, Okano H* : Requirement for COUP-TFI/II in the temporal specification of neural stem cells in central nervous system development. Nat Neurosci, １１：１０１４−１０２３，２００８．

９．Nagoshi N, Okano H*, et al. : Ontogeny and multipotency of neural crest-derived stem cells in bone marrow, dorsal root ganglia and whisker pad of adult rodents. Cell Stem Cell, ２：３９２−４０３，２００８．

１０．Okada S, Nakamura M, Katoh H, Miyao T, Shimazaki T, Ishii K, Yamane J, Yoshimura A, Iwamoto Y, Toyama Y, Okano H* : Condi-tional ablation of Stat３ or Socs３ discloses a dual role for reactive astrocytes after spinal cord injury. Nat Med, １２⑺：８２９−８３４，２００６． 総説・解説

１．Okano H, Sasaki E, Yamamori T, Iriki A, Shimogori T, Yamaguchi Y, Kasai K, Miy-awaki A. : Brain/MINDS : a Japanese Na-tional Brain Project for Marmoset Neurosci-ence, Neuron, ９２⑶：５８２−５９０，２０１６．

２．Okano H, Yamamori T : How can brain map-ping initiatives cooperate to achieve the same goal? Nat Rev Neurosci, １７：７３３−７３４，２０１６． 【略 歴】 １９８３年慶應義塾大学 医 学 部 卒，１９８９年∼１９９１年 Johns Hopkins 大学医学部研究員，１９９２年東京大 学医科学研究所・助手，１９９４年筑波大学基礎医学 系分子神経生物学教授，１９９７年大阪大学医学部教 授，２００１年 よ り 慶 應 義 塾 大 学 医 学 部 教 授（∼現 歯科学報 Vol．１１８，No．４（２０１８） ２６５ ― 5 ―

職），２０１５∼２０１７年慶應義塾大学医学部長，２０１７ 年より慶應義塾大学医学研究科委員長（∼現在に 至る）

主な受賞：日本医師会医学賞（２００４年），文部科学 大臣表彰（２００６年），紫綬褒章（２００９年），The first prize of the ５１st Erwin von Bälz Prize（２０１４ 年），Molecular Brain Award（２０１６年）

東京歯科大学口腔科学研究センターワークショップ ２６６