前立腺癌の増殖に関する基礎研究
脂質，特に HDL を介した機序の解明について
関
根
芳
岳
は じ め に 前立腺癌へホルモン療法を行うと脂質代謝異常が副作 用として認められるが, 特に心血管系の疾患に対しては 有益であると えられている HDL の有意な上昇も引き 起こされることが報告されている. これまで LDL やレ ムナントリポプロテインといったリポタンパクが前立腺 癌細胞の増殖を引き起こすことは示されている が, HDL の前立腺癌に対する影響はほとんど研究されてい ない. HDL は, ABCA1や ABCG1といった受容体を介 して, コレステロールを細胞から取り出し肝臓へ転送す る,いわゆる“善玉コレステロール”として良く知られて い る が, コ レ ス テ ロール の 転 送 以 外 に も, ABCA1, ABCG1,SRB1といった HDL の受容体を介した MAPK や Aktなどのシグナル伝達の活性化など, 様々な作用が 報告されており, 乳癌や副腎腫瘍細胞においては HDL が増殖因子として働くことが示されている. 今回, 我々 は HDL の前立腺癌細胞に与える影響について検討し た. 方 法 と 結 果 HDL はアンドロゲン非依存性である PC-3や DU145 の細胞増殖・浸潤を濃度依存性に引き起こしたが, アン ドロゲン依存性である LNCaPに対しては効果を示さな かった. HDL の投与により, 上記 3細胞内のコレステ ロール濃度は変化を 認 め な かった こ と よ り, 上 記 の HDL による作用はコレステロール非依存性であること が示唆された. また HDL は MAPK や Aktの活性化を PC-3及び DU145において引き起こし, MAPK や Akt などのシグナル阻害剤にて HDL による細胞増殖, 浸潤 が阻害された. 次に HDL の受容体の発現を比較したと ころ,HDL の効果のなかった LNCaPにおいて,ABCA1 の発現が, 他の 2細胞より 10倍以上低く, androgen free condition で培養することで, その発現が 10倍ほど増加 した. 前立腺生検サンプルにおいても, ホルモン療法群 では ABCA1の発現が有意に上昇していた. LNCaPに お い て HDL は MAPK や Aktを 活 性 化 し な かった が, LNCaPの ABCA1の発現を, androgen free condition で の培養や発現ベクターのトランスフェクションなどで増 加させることで, HDL は MAPK の活性化が可能になっ た.また PC-3に対して ABCA1の発現を siRNA で抑え ることで,HDL による細胞増殖・浸潤・シグナル伝達の 活性化は阻害されたことより, HDL は ABCA1を介し て前立腺癌細胞の増殖及び浸潤を誘導することが示唆さ れた. ABCA1の発現に影響を与える薬物の 1つにスタ チンが報告されているが, シンバスタチンを PC-3や DU145に投与することで, ABCA1の発現は阻害された. ま た シ ン バ ス タ チ ン に よ り, HDL に よ る PC-3や DU145における,MAPK や Aktの活性化は阻害され,加 えて HDL による細胞増殖・浸潤も阻害された. 結 論 ABCA1が, HDL が前立腺癌細胞の増殖・浸潤を引き 117 Kitakanto Med J 2012；62：117∼118 １ 群馬県前橋市昭和町3-39-22 群馬大学大学院医学系研究科泌尿器科学 平成23年11月29日 受付 論文別刷請求先 〒371-8511 群馬県前橋市昭和町3-39-22 群馬大学大学院医学系研究科泌尿器科学 関根芳岳起こすうえで重要な役割を果たしていることが示され た. ホルモン療法後にホルモン不応性前立腺癌になった 場合には, アンドロゲンによって発現を抑えられていた ABCA1の発現が上昇し, ABCA1を介して HDL が前立 腺癌の進行を促進する可能性がある. またスタチンを投 与することで, ABCA1の発現が低下し, HDL による増 殖・浸潤促進作用を阻害できる可能性が示唆された (図 1). 謝 辞 この度, 平成 23年度北関東医学会奨励賞を頂くにあ たり, これまでの研究に対してご指導賜りました, 群馬 大学大学院医学系研究科泌尿器科学の鈴木和浩先生, 教 室員の方々に深謝いたします. 参 文 献
1. Saylor PJ, Smith MR. Metabolic complications of an-drogen deprivation therapy for prostate cancer. J Urol 2009 ; 181: 1998-2008.
2. Hughes-Fulford M, Chen Y, Tjandrawinata RR. Fatty acid regulates gene expression and growth of human prostate cancer PC-3 cells. Carcinogenesis 2001; 22: 701-7.
3. Sekine Y, Koike H, Nakano T, et al. Remnant lipo-proteins stimulate proliferation and activate MAPK and Akt signaling pathways via G protein-coupled receptor in PC-3 prostate cancer cells. Clin Chim Acta 2007; 383: 78-84.
前立腺癌の増殖に関する基礎研究
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