薬剤の基礎知識と管理

薬事研修会

～化学療法レジメンの基本について～

令和

2年9月25日

都立大塚病院 薬剤科

工藤 尚亨

本日お話しする内容

第１部

抗がん薬の基礎

第２部 レジメン解説

第１部 抗がん薬の基礎

1.抗がん薬・レジメン

抗がん薬の種類

（1）細胞障害性抗がん薬： 細胞毒性を有する抗がん薬。分子標的薬と区別する意味で称する。 （2）分子標的薬： がん細胞の生存、増殖、転移等を司る特定の分子を標的として作用 する薬。標的の発現有無、遺伝子変異等によって効果が異なる。 （3）免疫チェックポイント阻害剤： 免疫ががん細胞を攻撃する力を保つ（がん細胞が免疫にかけてい るブレーキを外す）薬。 自己免疫による副作用（免疫関連有害反応；irAE）が特徴。 （4）ホルモン剤： 乳がん、前立腺がん等のホルモン依存腫瘍に使用。重大な副作用が 少ないが、ほてりや発汗など更年期障害のような症状などがある。

一般薬と抗がん薬の違い

レジメンとは･･･

＜定義＞

抗がん薬、輸液、支持療法薬（制吐剤など）

の投与に関する

時系列的な治療計画

※プロトコールとの混同に注意

一般的に、

治験実施計画書

を指し、治験目

的、デザイン、方法、統計学的考察および

組織について記述した文書のこと。

レジメンには薬剤の投与量、投与時間、投与

方法、投与順、投与日などが時系列的に記載

されている。

申請医師 薬剤科 (事務局) _{(部･医長)}責任医師 ①申請用紙と 文献を提出 _{③疑義照会等} ④申請の承認を依頼 ⑤申請を承認 ②文献の内容、申請レジメン 内容を薬学的にチェック

⑥化学療法小委員会で審議・登録承認

レジメン登録の流れ

第１部 抗がん薬の基礎

1.抗がん薬・レジメン

副作用は抗がん薬の種類により、その傾

向が異なる。

また、副作用の発現や程度、発現時期に

は個人差がある。

細胞障害性抗がん薬の主な副作用と発現時期

第２部 レジメン解説

（

FOLFIRI+BEV）

1.レジメン選択

（切除不能進行・再発大腸癌）

2.FOLFIRI

3.

BEV

FOLF

IRI

（ﾌｫﾙﾌｨﾘ）

①フォリン酸（FOLinic acid）

②フルオロウラシル（Fluorouracil） ③イリノテカン（IRInotecan） 上記３剤併用療法で、各薬剤の頭文字をとって命名。 フォリン酸にはロイコボリン（LV）とレボホリナート （l-LV）の２種類がある．日本では結腸・直腸がんに対 して承認されているl-LVが用いられる。

FOL

F

IRI

は、

FOLFOXなどとともに、

切除不能

進行・再発大腸癌

の標準治療のひとつ。

次の患者に「

FOL

F

IRI

+BEV」を行うことになり

ました。レジメンの選択は適正でしょうか？

・切除不能進行・再発大腸癌（

上行結腸癌

）

【RAS/BRAF

：野生型

（正常）】

・男性、

65歳、合併症なし

・職業：

そば屋

店主

・

PS：0（まったく問題なく活動できる）

右か左か

右側の方が遺伝子異常が多い？

部位別の発生頻度 右：約3割 左：約7割 FIRE-3試験より （RAS 野生型患者） FOLFIRI＋CET群 FOLFIRI＋BEV群 OS（全生存期間） OS（全生存期間） 中央値 ｐ値 中央値 ｐ値 右側（88例） 18.3ｍ 23.0ｍ 左側（306例） 38.3ｍ <0.001 28.0ｍ =0.04

一次治療の方針を決定する際のプロセス

大腸癌診療ガイドライン 2019年版より

切除不能進行再発大腸癌 に対する薬物療法

一次治療の方針を決定する際のプロセス

大腸癌診療ガイドライン 2019年版より

切除不能進行再発大腸癌 に対する薬物療法

1.原発部位･･･右か左か

切除不能進行・再発大腸癌に対する薬物療法

分子標的薬は

■右のベバシズマブ（アバスチン）

■左のセツキシマブ（アービタックス）、

パニツムマブ（ベクティビックス）

【

RAS/BRAF

野生型の場合】

切除不能進行・再発大腸がん患者に対し、 ◆FOLFIRI → FOLFOX6で

OS（全生存期間）中央値:21.5ヵ月、 ◆FOLFOX6→ FOLFIRIで

OS（全生存期間）中央値:20.6ヵ月

2.

FOL

F

IRI

と

FOLFOX･･･どちらが先？

FOL

F

IRI

と

FOLFOXは、

どちらを先行しても

治療成績はほぼ同等

である。

切除不能進行・再発大腸癌に対する薬物療法

GERCOR V308試験

副作用、

QOL等を考慮して、

次の患者に「

FOL

F

IRI

+BEV」を行うことになり

ました。レジメンの選択は適正でしょうか？

・切除不能進行・再発大腸癌（上行結腸癌） 【RAS/BRAF：野生型（正常）】 ・男性、65歳、合併症なし ・職業：そば屋店主 ・PS：0（まったく問題なく活動できる。）

「

FOL

F

IRI

+BEV」の選択は適正でしょう。

・原発部位：右→分子標的薬は

BEV

・そば屋店主：QOL低下防止のため、副作用の 「しびれ」を避けたい。

（

FOLFIRI+BEV）

1.レジメン選択

（切除不能進行・再発大腸癌）

2.FOLFIRI

3.

BEV

第２部 レジメン解説

治療間隔：２週間ごとに治療を行う。

吐 き 気 止 め レボホリナート イリノテカン フルオロウラシル (持続点滴) フルオロウラシル (急速静注) 15分 120分 46時間

FOLF

IRI

ベバシズマブ 30～90分

+Bev

FOLFIRI投与量・投与時間

イリノテカン 150mg/㎡ 点滴静注 2時間 レボホリナート 200mg/㎡ 点滴静注 2時間 フルオロウラシル (急速) 400mg/㎡ 急速静注 全開 フルオロウラシル (持続) 2400mg/㎡ 携帯ポンプ 46時間

FOL

F

IRI

急速静注：RNAの機能を障害する。 持続静注：DNA合成を阻害する。 大腸がんのような進行が緩やかな場合は持続静注の方が効 果が高いと言われているため､持続点滴はかかせない。 ☆作用が異なるため、投与法により副作用も違う。 ●骨髄抑制： 急速静注 ＞ 持続静注 ●手足症候群：急速静注 ＜ 持続静注 骨髄抑制が遷延している患者さんの場合は、フルオロウラ シル急速静注をOFFにして治療を継続させることもある。

フルオロウラシル

この薬自身に抗がん作用はない。

後から投与するフルオロウラシルの働き

を高める作用があるため、組み合わせて

使う。（

Biochemical Modulation）

FOL

F

IRI

レボホリナート

〇重篤な副作用（骨髄抑制）発現に

UGT1A1の遺伝子多型

（

UGT1A1*28/*28、

UGT1A1*6/*6）が影響を与える。

〇下痢に注意

・早発性下痢：〈治療〉抗コリン剤

・遅発性下痢：〈治療〉ロペラミド

〇脱毛：ほぼ必発

FOL

F

IRI

イリノテカン

（1）骨髄抑制

治療後

7～10日目に白血球の数が最も少なくなり

（

nadir）、通常は次の治療が始まるまで（14日

目まで）に回復する。

主な副作用

FOL

F

IRI

骨髄抑制の評価 CTCAE version 5.0 JCOG版

（2）悪心・嘔吐

催吐性リスク ①レボホリナート：なし ②フルオロウラシル：軽度 ③イリノテカン：中等度

FOL

F

IRI

療法

FOL

F

IRI

療法は「中等度リスク」

主な副作用

中等度リスクの抗がん薬による急性の悪心・嘔吐に対しては 5-HT₃受容体拮抗薬とデキサメタゾンを併用し，特定の抗が ん薬を使用する場合は，それぞれの患者の状況に応じてア プレピタントを追加・併用する。 ※「制吐療法診療ガイドライン」より

•

高度

: 90％を超える患者に発現する

•

中等度: 30～90％の患者に発現する

•

軽度

: 10～30％の患者に発現する

•

最小度: 発現しても10％未満である

●催吐性リスク分類

制吐薬の予防的投与なしで各種抗がん薬投与後24時間以内に発現する悪心 ・嘔吐（急性の悪心・嘔吐）の割合（％）に従って定義し，4 つに分類。 ※「制吐療法診療ガイドライン」より

①急性（

投与後24 時間以内に出現

）

②遅発性（

24 時間後から約1 週間程度持続

）

③突出性（

制吐薬の予防的投与にもかかわらず発現

）

④予期性（

抗がん薬のことを考えただけで誘発される

）

〈

参考〉悪心・嘔吐

（

3）脱毛

治療後２～３週間過ぎた頃から、急に髪の毛

が抜けることが多いため、ショックを受ける

患者もいる。

※脱毛は一時的な症状である。

抗がん剤治療終了後しばらくすると髪が

生え始め、約6ヶ月で回復する。

主な副作用

FOL

F

IRI

（

4）下痢

イリノテカンによる早発性下痢、

遅発性下痢に注意。

（

5）口内炎

（

6）皮膚や爪への影響

（

7）味覚障害

（

8）手足症候群など

FOL

F

IRI

主な副作用

主な副作用の発現時期

FOL

F

IRI

外来初回

入院

（

FOLFIRI+BEV）

1.レジメン選択

（切除不能進行・再発大腸癌）

2.FOLFIRI

3.

BEV

第２部 レジメン解説

作用機序(VEGF阻害)

用法・用量

＜治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌＞

他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人にはベバシ ズマブ（遺伝子組換え）として1回5mg/kg（体重）又は10mg/kg（ 体重）を点滴静脈内注射する。投与間隔は2週間以上とする。 FOLFOXやFOLFIRI、3剤同時併用のFOLFOXIRIに上乗せ 他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人にはベバシ ズマブ（遺伝子組換え）として1回7.5mg/kg（体重）を点滴静脈 内注射する。投与間隔は3週間以上とする。 Capeox等に上乗せ 初回投与時は90分かけて点滴静注する。初回投与の忍容性 が良好であれば、2回目の投与は60分間で行っても良い。2回 目の投与においても忍容性が良好であれば、それ以降の投与 は30分間投与とすることができる。

ベバシズマブ

主な副作用

・出血

・血栓症

・消化管穿孔

・創傷治療の遅延

・血圧上昇

・タンパク尿

・嗄声 など。

第３部 薬局薬剤師の先生方へ

1.外来化学療法連携充実加算

連携充実加算における

大塚病院の体制（要約）

〔対象患者〕

当面、

外来化学療法（静注、点滴、動注）

初回および

2回目

で、医師の承諾を得られ

た患者。

(レジメン変更した際は初回とみなす)

※通常、1コース目の化学療法は入院して

行う。

〔当院の対応〕

(1)当院薬剤師が服薬指導した外来化学療法実施患者

に「

治療の進捗に関する文書

」（以下「

交付文書

という）を交付

(2)当院ホームページにレジメンを公開

(3)当院ホームページに連絡先を掲載し、レジメンに

関する疑義照会に対応

（大塚病院薬剤科

DI室 FAX：03-3941-6914）

(4)年

1回以上研修会を実施

連携充実加算における

大塚病院の体制（要約）

患者へ交付する文書への記載事項

①実施しているレジメン

②レジメンの実施状況

③抗悪性腫瘍剤の投与量

④主な副作用の発現状況

⑤その他医学・薬学的管理上

必要な事項

厚生労働省「令和２年度診療報酬改定の概要」より

(1)交付文書（見本）

①実施しているレジメン ②レジメンの実施状況 ③抗悪性腫瘍剤の投与量 ④主な副作用の発現状況 ⑤その他医学・薬学的 管理上必要な事項 ※複数の薬局・医療機関 が関与する可能性がある ので、交付文書は参照後 患者さんに返却いただく よう、お願いいたします 制吐剤など 主な検査値

副作用の評価

Common Terminology Criteria for Adverse

Events（

CTCAE

: 有害事象共通用語基準）

version 5.0 JCOG版を基準に交付文書に記載

Grade1

軽症：治療を要さない

Grade2

中等症：非侵襲的治療を要する

Grade3

重症：入院を要する

Grade4

生命を脅かす

Grade5

死亡

(2)公開しているレジメン例

（当院ホームページ）

※支持療法（制吐剤） 、補液は省略

外来化学療法の流れ

来院

採血

診察

ミキシング

（薬剤科）

外来化学療法室

（帰宅）

院外薬局へ

患者の動き

連絡、薬の流れ

（担当薬剤師）

（検査データ）

(

文

書

交

付

₎

服

薬

指

導

ご静聴ありがとうございました。

協力して患者さんにいい医療を

提供していきましょう