表 1 < 感染性因子因子低減化技術の事前評価結果 > ( 案 ) 低減化効果が期待できる (LRV ) 1) 低減化効果が期待できない感染性因子低減化技術ミラソル ( 日赤データ ) インターセプト (Cerus 社データ ) ウイルス HBV モデルウイルス-BVDV 2.8 HCV 1.9

(1)

平成 27 年 6 月 23 日開催薬事・食品衛生審議会血液事業部会運営委員会資料日本赤十字社血液事業本部

血小板製剤に係る感染性因子低減化技術導入の検討状況について

１．日本赤十字社における検討状況

これまでの血液事業部会、運営委員会、安全技術調査会における審議結果に基づき、

重篤な細菌感染を惹起する可能性がある血小板製剤にリボフラビンを用いた感染性

因子低減化技術を導入するための事前評価を実施してきた（表 1）

。事前評価について

は平成 26 年 3 月に開催された本委員会に報告したとおり終了したことから、現在、

開発業務受託機関（CRO）との契約など、医薬品医療機器総合機構への相談準備を進

めているところである。

2．海外の状況

文献やメーカー等からの情報を基にとりまとめた、海外の状況を表 2 に示した。

3．AABB Symposium on Implementation of Pathogen‐Reduced Blood Components

4 月 27～28 日に開催された標記シンポジウムの概要が、5 月 1 日付 ABC Newsletter

に掲載されたので、その仮訳とともに別紙 1 に示した。

4．今後の課題

表 1 に示したように、血小板製剤に感染性因子低減化技術を導入する目的は、細菌

対策（細菌検査の省略による経費削減等を含む。

）である国が多い。日本においては、

血小板製剤の有効期限を諸外国より短くすることなどの細菌対策を講じており、特に

初流血除去及び保存前白血球除去導入後は、輸血による細菌感染の死亡事例は報告さ

れていない（別紙 2）

。

感染性因子低減化技術で処理した血小板製剤の導入目的や供給方法（常時供給 or

緊急時のみ供給）等について、改めてご意見を伺いたい。

1 資料４－１

(2)

表１＜感染性因子因子低減化技術の事前評価結果＞（案）

感染性因子低減化技術 ミラソル（日赤データ） インターセプト（Cerus 社データ） 低減化効果が 期待できる (LRV )1） ≪ウイルス≫ ・HBV モデルウイルス-BVDV 2.8 ・HCV 1.9 ・HIV(cell free) ≧4.6 ・HEV(Genotype3) ≧3.0 ・HPV B19 3 ・WNV (Uganda 株） >5.1 ・SFTSV ＞4.11～4.76 ・HPV B19 3 ・HAV 1.8 参考：テルモデータ ・MERS-CoV ＞5.1 ≪ウイルス≫ ・HBV ＞5.5 ・HCV ＞4.5 ・HIV ＞6.2 ・CMV(cell-associated) ＞5.9 ・HPV B19 3.5～＞5 ・WNV ＞6.0） ・デングウイルス Type2 1.92 _{デングウイルス} _＞5.02) ・チクングニヤウイルス ＞6.4 ≪細菌≫ 以下の細菌 40～140cfu を血小板製剤にスパイクしてミラソル処理した結果、 観察期間中に菌の増殖を認めなかった。 Gram（+） ・Staphylococcus.aureus ・Staphylococcus epidermidis ・Streptococcus dysgalactia ・Bacillus.cereus Gram （-） ・Escherichia.coli ・Serratia marcescens ≪細菌≫ Gram （+） ・Staphylococcus.aureus 6.6 ・Staphylococcus epidermidis ＞6.6 ・Bacillus.cereus (vegetative) ＞6.0 Gram（-） ・Escherichia.coli ＞6.4 ・Serratia marcescens ＞6.7 ≪原虫≫ ・T.cruzi ≧3、≧4 ≪原虫≫ ・T.cruzi ＞5.4 低減化効果が 期待できない ≪ウイルス≫ ・デングウイルス Type1：0.1 Type2：0.4 Type3：0.2 Type4：0.2 ・WNV(NY 株) 1.3 ・チクングニヤウイルス 1.7 ≪ウイルス≫ ・HAV 効果なし ・HEV （メーカー検討中） 1）：ミラソルの導入により、現状の安全対策または導入予定の検査法との組合せによる評価（2013 年 7 月 10 日安全技術委員会資料別紙 2 による） 2）：Li K Tan et al. Advances in Infectious Diseases, 3：1-9：2013

(3)

日本

フランス

英国

ドイツ

HIV, HBV, HCV; ID-NAT HIV/HBV/HCV; ID-NAT HIV, HCV,HBV, WNV; minipools HIV, , HCV; minipools HBV;施設ごとに異なる梅毒, HIV-1/2, HTLV-1/2, HBsAg, HBcAg, HCV Ab,

B19

梅毒, HIV-1/2, HBsAg, Anti-HBc, HCV, HTLV-1/2

梅毒、HIV-1/2、HTLV-1、HTLV-2、

HBsAg、HCV Ab, HIVAg, CMV (30%) 梅毒, HIV-1/2, HBsAg, Anti-HBc, HCV

ALT - -

-初流血除去 ○ ○ ○ ○

細菌検査 × × ○ (100%) ×

シャーガス病ハイリスクドナー抗体検査未検査対象者のみ検査実施未検査

HEV ID-NAT（北海道） 6プールNAT（一部の血漿製剤のみ）未検査未検査

vCJD 欧州滞在歴の献血制限無無無

PLT

PLT, PLS

PLT

PLT, PLS

導入済

-

INTERCEPT

-

INTERCEPT

検討中/評価試験中

MIRASOL (導入に向け準備中)

INTERCEPT, MIRASOL

MIRASOL

BS

BS, EP

BS

MIRASOL

未定

未承認

2007 (CE-mark)

未承認

INTERCEPT

-

2005

2002

2007

MIRASOL

未定

-

-INTERCEPT

－

2006

-

2007

供給割合 INTERCEPT Plasma（14/17施設）導入地域（全国/地域限定） INTERCEPT Platelets（6/17施設）適応制限　等 MIRASOL EFSが追加の臨床評価を実施中。 - 無 - 無（平成25年第２回安全技術調査会資料抜粋） ●平成20年7月23日薬事・食品衛生審議会血液事業部会運営委員会・安全技術調査会合同委員会　リボフラビンを用いる感染性因子低減化技術ミラソルの導入に向けた検討について報告。１）導入目的及び対象製剤目的：輸血感染症が重篤になり易い細菌感染症対策。対象製剤：血小板製剤・HBV、HCV、HIVへの安全性も向上する。・一部の新興・再興感染症にも効果がある２）添加する薬剤の安全性ビタミンであるリボフラビンの安全性は、他の技術と比べて高いと考えられる。３）血液事業への導入の実現可能性ミラソルは、日赤の血小板製剤の採取・製造工程等を殆ど変更することなく血液事業に導入できる。また、低減化処理工程による製品供給の遅れも小さいことから、血小板製剤の安定供給に与える影響も軽微と考えられる。 ●平成21年12月24日、血液事業部会において上記の報告等を受け次の事項が了承された。【血液事業部会における確認事項】・リボフラビンを用いた技術を重点的に評価すること。・当該技術について残された課題の評価を実施すること。 • 血小板製剤の細菌汚染に対する感染リスクの増大。 • フランス海外県 (Le Reunion, Guadeloupe, Martinique)におけるチクングニヤ感染の増大。・2014年10月時点では、NHSBTが MIRASOL, INTERCEPT両方について血小板製剤の低減化処理のoperational assessmentを実施中。2015年中ごろには完了の予定。 • 血小板製剤の細菌汚染に対する感染リスクの増大。 - - -- CMV検査、放射線照射、細菌スクリーニングの中止 CMV検査、放射線照射、細菌スクリーニングの中止血小板　（採血日＝0 日）

3 日間

5 日間

5 または 7 日間（細菌検査実施時）

4または5日間（低減化実施時）

赤血球

20 日間

42 日間

35 日間

42 日間

血漿

1 年間

3 年間

1 年間

平成25年度版血液事業報告（厚生労働省血液対策課） EDQM Report: the collection, testing and use of blood and blood components in Europe, 2011.

EDQM Report: the collection, testing and use of blood and blood components in Europe, 2011.

平成25年度第１回・第2回血液事業部会安全技術調査会　資料

International survey on NAT testing of blood donations: expanding implementation and yield from 1999 to 2009.Roth WK et al. Vox Sang. (2012).

Rasongles et al. TRANSFUSION 2009;49:1083-1091.

Pathogen inactivation of platelets, Report of the SaBTO Working Group, February 2014.

Government response to the House of Common Science and Technology Committee Report of session 201415. -October, 2014

○：導入済

×：未導入

－：不詳

その他の対策

感染性因子低減化技術 (PI/PRT)

対象製剤 (PLT=platelets, PLS = Plasma)

対象技術

導入の目的 (細菌対策= BS, 新興感染症対策= EP 7日間保存=7D, γ線照射廃止=RG)

表2　《　輸血用血液の安全対策―各国の状況　》

安全対策関連

Nucleic Acid Testing (NAT)

抗原・抗体検査生化学的検査細菌対策導入方法未定 NHSBTが入札実施予定施設毎に導入の是非を判断。

承認時期

導入時期

血液製剤の有効期

間

情報ソース

導入前後の経費の差の有無

導入に至る経緯・結論

導入後の経緯（一度導入したが、その後中止）

導入によるＮＡＴ、検査等の中止の有無

3

(4)

スイス

ベルギー

オランダ

オーストリア

イタリア

スペイン

HIV, HCV, HBV; minipools HIV, HCV, HBV; minipools HIV, HCV, HBV; minipools HIV, HCV, HBV, HAV; minpools HIV, HCV, HBV, WNV; minipools and ID-NAT

HIV, HCV, HBV, WNV; ID-NAT and minipools

梅毒, HIV-1/2, HBsAg, HCV 梅毒, HIV-1/2, HBsAg, Anti-HBc, HCV 梅毒, HIV-1/2, HBsAg, Anti-HBc, HCV,

HTLV-1/2, PV-B19 (5%) 梅毒, Anti-HIV-1/2, HBsAg

梅毒, HIV-1/2, HBsAg, HCV, HIVAg (93%) 梅毒, HIV-1/2, HBsAg, HCV, HTLV-1/2 (25%) - - - -○ - ○ ○ ○ ○ × × ○ (100%) 数センターで実施 ○ (10%) × 未検査未検査未検査未検査一部地域のみ実検査実施 (～7%) 未検査未検査未検査未検査未検査未検査無無無無無無

PLT, PLS

PLT

PLT, PLS

INTERCEPT

-

INTERCEPT, MIRASOL

-

MIRASOL

-

-BS

BS, EP

BS

BS, EP, 7D, RG

BS, EP, 7D

BS, EP

未承認

2007

2009

2002

-

Stopped

-

2013

2009

2010

2011

2003

-

2007

2003

100% INTERCEPT　全施設 2015 7月までに全施設で100% INTERCEPT 有増額分償還. 有増額分償還. - 増額分一部償還無無 • 血小板製剤の細菌汚染に対する感染リスクの増大。 • 血小板製剤の細菌汚染に対する感染リスクの増大。－ • 血小板製剤の細菌汚染残存リスクの懸念 • 新興感染症の懸念 (WNV) • 血小板製剤の細菌汚染残存リスクの懸念 • 新興感染症の懸念 (WNV) • 血小板製剤の細菌汚染残存リスクの懸念 • 主にラテンアメリカからの移民によるチクングニヤ、WNV及びシャーガス感染の懸念。・血小板保存期限切れの削減 - － - -・1センターがINTERCEPTからMIRAOLに移行・3センター（国内最大のセンター 'Valladolid'を含む）がINTERCEPTから MIRASOLに移行

INTERCEPT replaces CMV testing,

gamma irradiation, bacterial screening _- _- CMV検査、放射線照射、細菌スクリーニングの中止 CMV検査、放射線照射、細菌スクリーニングの中止 CMV検査、放射線照射、細菌スクリーニングの中止

7 日 (target 5 日)

5 日間

7日間に移行

7 日間

7 日間に移行

42 日間

1 年間

International survey on NAT testing of blood donations: expanding implementation and yield from 1999 to 2009.Roth WK et al. Vox Sang. (2012). 未決定施設毎に導入の是非を判断。～14% INTERCEPT, ～8% MIRASOL* MIRASOL-血小板製剤の20% 施設毎に導入の是非を判断。～3% INTERCEPT, ～2% MIRASOL 施設毎に導入の是非を判断。～30% INTERCEPT, ～4% MIRASOL* * JSTMCT, Nara 5/2014, SRC Dr. B Mansou

4

(5)

ギリシャ

ノルウェー

スウェーデン

アイスランド

ルクセンブルグ

ロシア

HIV, HCV, HBV, WNV; ID-NAT 未導入未導入未導入 HIV, HBV, HCV, B19, HAV; minipools HBV, HCV, HIV (assumption)

梅毒, HIV-1/2, HBsAg, HCV 梅毒, HIV-1/2, HBsAg, Anti-HBc, HCV, Malaria (2%)

梅毒, HIV-1/2, HTLV-1/2, HBsAg,

HCV, HIVAg, Anti-HBc HIV-1/2, HBsAg, HCV 梅毒、HIV-1/2, HBsAg, HCV 梅毒, HIV-1/2, HBsAg, HCV, HIVAg

- - × × － × ○ ○ ○ ○ － × × ○ (76%) ○ (44%) × － × 未検査未検査未検査－未検査未検査未検査未検査未検査－未検査無無無無－無

PLT

PLT, PLS

PLT

PLT, PLS

INTERCEPT, MIRASOL

INTERCEPT

MIRASOL

INTERCEPT, MIRASOL

-

MIRASOL

-

-BS, EP

BS

BS, EP

ES, EP, RG, 流通上のメリット

BS, EP

2007

2009

2002

-

2007

2010

Yes

-

2009

2010

2015

2003

2007

2013

-

2010

無無無無 - -• 血小板製剤の細菌汚染残存リスクの懸念 • 新興感染症の懸念 (WNV) • 血小板製剤の細菌汚染残存リスクの懸念 • 血小板製剤の細菌汚染残存リスクの懸念 • 血小板製剤の細菌汚染残存リスクの懸念 - -- - - 数センターがINTERCEPTから MIRASOLに移行 CMV検査、放射線照射、細菌スクリーニングの中止 CMV検査、放射線照射、細菌スクリーニングの中止 CMV検査、放射線照射、細菌スクリーニングの中止 CMV検査、放射線照射、細菌スクリーニングの中止放射線照射の中止 CMV検査、放射線照射、細菌スクリーニングの中止

5 日間

7 日間

5 日間

42 日間

－

1 年間

International survey on NAT testing of blood donations: expanding implementation and yield from 1999 to 2009.Roth WK et al. Vox Sang. (2012). 全施設100% INTERCEPT 唯一の輸血用血液の供給元であるルクセンブルグ赤十字が採用傘下の数センターが導入。施設毎に導入の是非を判断。～1-2% INTERCEPT,～1% MIRASOL* 施設毎に導入の是非を判断。

About 11% INTERCEPT, 3% MIRASOL*

施設毎に導入の是非を判断。About 40%INTERCEPT (includes Karolinska)

uri

(6)

ポーランド

カザフスタン

ベラルーシ

クロアチア

リトアニア

ウクライナ

HBV, HCV, HIV (assumption) HBV, HCV, HIV (assumption) －－－－

－梅毒, HIV-1/2, HBsAg, HCV －－－－－－－－－－－ × －－－－－ ○ (45%) －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－

PLT, PLS

PLT

PLT, PLS

MIRASOL

INTERCEPT

MIRASOL

-

-－

BS, EP

小児輸血用により安全性の高い血

液製剤を供給

－

2007

2012

2010

2013

2007

2008

2002

2007

-

-2009

-

2011

2014

2011

-

2010

-

-- - - -- • ウイルス (HIV感染事例の激増) - - - -- - - -- CMV検査、放射線照射、細菌スクリーニングの中止 - - -

-5 日間

－

CERUS社 CERUS社施設毎に導入の是非を判断。施設毎に導入の是非を判断。施設毎に導入の是非を判断。数センターが導入済み。施設毎に導入の是非を判断。 1センターが導入済み。施設毎に導入の是非を判断。 1センターが導入済み。施設毎に導入の是非を判断。 1センターが導入済み。

6

(7)

米国

カナダ

メキシコ

チリ

クウェート

カタール

HIV/HBV/HCV, WNV, mini-pools. WNV triggers to ID-NAT seasonally

HIV/HBV/HCV, WNV; mini-pools. WNV triggers to ID-NAT seasonally

HIV/HBV/HCV; ID-NAT and mini-pools

in select centers/hospitals - HBV, HCV, HIV (assumption) -梅毒, HIV-1/2, HBsAg, Anti-HBc, HCV,

HTLV-1/2

梅毒, HIV-1/2, HBsAg, Anti-HBc, HCV,

HTLV-1/2 梅毒, HIV-1/2, HBsAg, HCV - 梅毒, HIV-1/2, HBsAg, HCV

-－－－－－－ ○ ○ －－ × － ○ (100%) ○ ○ (＜10%) － × －対象者のみ検査実施対象者のみ検査実施血清学的検査－－－未検査未検査未検査－未検査－欧州滞在歴の献血制限欧州滞在歴の献血制限－－無－

PLT, PLS

PLT

PLT, PLS

INTERCEPT

-

INTERCEPT

MIRASOL

INTERCEPT

MIRASOL

INTERCEPT, MIRASOL?

INTERCEPT, MIRASOL

-

-BS, EP

BS, EP

EP

BS, EP, 7D

BS

最も高いレベルの規格に適合させ

る。AABBのaccreditationに適合させ

る。

未承認

登録不要

2010

2007

2014

未承認

2014

2007

--

-

2014

-

2011

2015

-

2014

-

2007

-- - - - 全額償還

-• AABB およびBlood Products Advisory Committee (AABB Conference, July 17, 2012; FDA Blood Products Advisory Committee (BPAC) meeting, September 21, 2012)で示された血小板製剤の細菌汚染に対する残存リスク増大への懸念。 •市販検査薬が使えないカリブ諸島、米国南部地域における新興感染症（チクングニヤ、デング熱）の拡大 (AABB Bulletin 14-03, June 2014)。 • 米国同様、血小板製剤の細菌汚染に対する感染リスクの増大。 • 新規感染症発生の確認、検査法開発には時間がかかるため、新興感染症によるリスク軽減のための予防的措置が必要なため (Canadian Consensus Conference, Ontario, Canada, 2007) 。

•デング熱、シャーガスおよびチクングニヤ感染に対する懸念 - • 血小板製剤の細菌汚染残存リスクの懸念。細菌試験（AABB Standard5.1.5.1）の代替技術として。 -- - - － - － - - - 細菌スクリーニングの中止 CMV検査、放射線照射、細菌スクリーニングの中止放射線照射、細菌スクリーニングの中止

5 日間

7日間

_{5 日間}

42 日間

－

1 年間

American Red Cross, Testing:

http://www.redcrossblood.org/learn-about- blood/what-happens-donated-blood/blood-testing

"Blood and Blood Components," Canadadian "Supply of Blood for Transfusion in Latin American and Caribbean Countries," 2010-2011; Pan American Health Organization.

FDA Approval for INTERCEPT Platelets: http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines /BloodBloodProducts/ApprovedProducts/P remarketApprovalsPMAs/ucm427488.htm

Canadian Blood Services Circular of Information for the Use of Human Blood Components, 2012.

http://wwwnc.cdc.gov/travel/notices/watch /chikungunya-mexico

FDA Approval for INTERCEPT Plasma: http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines /BloodBloodProducts/ApprovedProducts/P remarketApprovalsPMAs/ucm427204.htm

Hema-Quebec Circular of Information, 2014.

AABB Bulletin 12-04, "Recommendations to Address Residual Risk of Bacterial

Contamination of Platelets," October 2012.

Klein et al. TRANSFUSION 2007;47:2338-2347.

AABB Bulletin 14-03, Chikugunya, June 2014.

“Pathogen Inactivation: Making Decisions About New Technologies,” in Toronto, Ontario, Canada, March 29 - 30, 2007. AABB Conference, July 17, 2012.

FDA Blood Products Advisory Committee (BPAC) meeting, September 21, 2012.

施設毎に導入の是非を判断。 1センターが導入済み。数センターが導入を計画中。全施設100% INTERCEPT 全センターに導入。 2014年12月INTERCEPT（血小板・血漿）承認。各施設毎に導入の是非を判断。未定施設毎に導入の是非を判断。

7

(8)

サウジアラビア

エジプト

リビア

モンゴル

ベトナム

- - - - -- - - - -－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－

PLT, PLS

PLT

PLT, PLS

PLT

PLT, PLS

MIRASOL

-

-EP

最も高いレベルの規格に適合させ

る。AABBのaccreditationに適合させ

る。

小児輸血用により安全性の高い血液

製剤を供給

EP, HIV

RG, 骨髄移植患者

骨髄移植患者

ディスポ：2013

照射装置：2014

2011

2007

登録不要

-

-2014

2013

2012

2014

-

-- - - - -- - - - -－－－－－－－－放射線照射の中止放射線照射の中止

－

施設毎に導入の是非を判断。 1センターが導入済み。施設毎に導入の是非を判断。 2センターが導入済み。施設毎に導入の是非を判断。数センターが導入済み。施設毎に導入の是非を判断。 1センターが導入済み。施設毎に導入の是非を判断。 1センターが導入済み。

8

(9)

2015 #16 May 1, 2015

Stakeholders Explore Challenges, Opportunities in Pathogen

Reduction

Pathogen reduction technologies, which inactivate a host of bacteria and viruses in blood products, have the potential to improve blood safety but the road to im-plementing these costly systems remains unclear, according to blood community stakeholders at a symposium this week. Despite barriers to providing pathogen reduced (PR) blood products, the interest in these technologies was apparent at the AABB Symposium on Implementation of Pathogen-Reduced Blood Compo-nents in Bethesda, Md. on April 27 to 28.

Background and Key Challenges. The symposium was convened by an AABB

committee established to address the growing interest in implementing PRT on the heels of FDA approval of two such technologies and ongoing consideration of a third. Attendees agreed that pathogen reduction technology (PRT) would offer a proactive approach to blood safety and will largely eliminate the risk of transfu-sion reactions caused by bacterially infected platelets, but the cost of PRTs remains a major barrier. In addition, numerous speakers highlighted the im-portance of robust hemovigilance systems to track the efficacy and long-term effects of PR blood products.

The Health and Human Services Advisory Committee on Blood and Tissue Safety and Availability (ACBTSA) recommended in 2008 implementing PRT when it becomes available, as developing new screening tests to protect against emerging pathogens is often time consuming, cumbersome, and costly, said Harvey Klein, MD, of the National Institutes of Health. Further, PR offers the advantage of inac-tivating a wide array of viruses and bacteria, rather than waiting until a significant infectious threat is identified and tests are developed.

In 2013, FDA approved Octapharma’s Octaplas, solvent-detergent treated plasma, and in December 2014, it approved Cerus’ Intercept Blood System, the first path-ogen inactivation (PI) system approved in the US for plasma and platelets. Terumo BCT is continuing to develop the Mirasol PRT System. However, there are many barriers to adopting of PRT, including:

The perception that the blood supply is already “safe enough;” No single PRT method can treat all blood components;

The inability of current PRTs to inactivate all infectious agents;

Concern over potential risks to transfusion recipients from residual chem-ical agents used to inactivate pathogens; and

(continued on page 3) INSIDE:

Our Space: Price vs. Advice ... 2 Serge Maltais Named

President and CEO of Héma-Québec ... 5 ABC to Hold Webinar on

Using the Risk-Based Decision-Making Framework For Blood Safety Decisions 7 RESEARCH IN BRIEF .... 7 RECENT REVIEWS ... 8 BRIEFLY NOTED ... 8 REGULATORY NEWS .... 9 THE WORD IN WASHINGTON... 9 GLOBAL NEWS ... 9 INFECTIOUS DISEASE UPDATES ... 10 STOPLIGHT®_{: Status of} America’s Blood Centers’ Blood Supply11 MEMBER NEWS ... 11 PEOPLE ... 12 MEETINGS ... 12 POSITIONS AVAILABLE ... 13

別紙1

9

(10)

ABC Newsletter -3- May 1, 2015

Pathogen Reduction Symposium (continued from page 1)

The high cost of PRT in the absence of favorable health economic analyses or an adequate reim-bursement schema.

PRT offers an attractive option for preventing bacterial contamination of platelets, which remains the most important infectious risk in transfusion medicine with a residual risk of about 1 in 2,000 platelet units transfused, said Jim AuBuchon, MD, president and CEO of Bloodworks Northwest. Studies in the US and abroad show that existing PRTs effectively inactivate the relevant bacteria and that PR platelet products appear effective in controlling bleeding during chemotherapy-induced thrombocytopenia, de-spite decreased platelet count and corrected count increment (CCI) of transfused PR platelets.

Updates from PRT Manufacturers. Representatives from three companies that produce PRT updated

the audience on continuing efforts to demonstrate the efficacy of PR products and secure regulatory ap-proval for a wider array of PR blood products. Cerus intends to make its Intercept Blood System available across all blood components. The company is working toward FDA approval of seven-day stor-age for Intercept-treated platelets in 100 percent plasma and platelets stored in platelet additive solution with the goal of filing for approval by the end of this year. Cerus is also investigating PR cryoprecipitate and has ongoing US and European studies on PR red blood cell (RBC) products, with the goal of filing for a CE Mark for Intercept to treat RBCs in Europe by 2016.

Terumo BCT’s Mirasol System holds a CE Mark for the treatment of platelets and fresh frozen plasma, and continues to be used for whole blood treatment in US Military trials. The company is set to begin a trial later this year investigating the efficacy of Mirasol-treated plasma-stored apheresis platelets in US patients with thrombocytopenia (the MiPLATE trial), to support FDA approval. A Macopharma repre-sentative discussed ongoing studies of its Theraflex MB-Plasma and Theraflex UV-Platelets platforms (see page 7).

Other Considerations. Brian Custer, PhD, of Blood Systems, highlighted important health economics

considerations related to PRT. PR is quite expensive compared with other blood safety interventions, but PR may allow for the discontinuation of other blood safety measures, such as bacterial culture, irradia-tion, and maintenance of cytomegalovirus (CMV)-seronegative inventories. This may offset part of the cost. For example, PR of platelets is estimated to cost $750,000 to $1 million per quality adjusted life year (QALY) without the removal of bacterial culture, but may approach $200,000 per QALY or less if it is discontinued. Extended storage to seven days for PR platelets would reduce the cost of outdates and further mitigate the cost of PR.

James Barbeau, MD, JD, of Alpert Medical School of Brown University, reviewed legal considerations, suggesting that the addition of chemicals used in the PR process may alter blood products in such a way as to open the blood supply chain to liability risks should these products have a negative impact on the patient.

International Experience. PR has been used routinely in parts of the EU for several years and

symposi-um attendees heard some mixed messages – PR is effective where implemented but cost remains a concern and barrier for some. The national blood provider in Switzerland began providing 100 percent PR platelets using the Intercept Blood System in 2011 and has since seen no transfusion reactions caused by bacterially contaminated platelets, fewer overall and life-threatening transfusion reactions with plate-lets, and no reports of increased bleeding or clinician inefficiency of PR plateplate-lets, said Markus Jutzi, MD, of Swissmedic. The Swiss blood provider has moved to seven-day storage for platelets.

(continued on page 4)

(11)

The French national blood supplier provides Intercept-treated platelets only regionally, particularly its Alsace region and areas affected by Chikungunya virus like Réunion Island, said Pierre Tiberghien, MD, PhD, of the Establissement Français du Sang. Intercept-treated platelets effectively prevent bacterial contamination of platelets, and no cases of transfusion-transmitted chikungunya virus were observed on Réunion despite extraordinarily high rates in the population. Intercept does not, however, effectively inactivate hepatitis E virus (HEV), an important concern in France where there appears to be a high HEV incidence, attributed to dietary customs. French hemovigilance data suggests no decrease in potency of Intercept-treated platelets, limited (if any) increase in platelet transfusions associated with the use of PR platelets, and no increase in concurrent RBC use.

Willy Murphy, MD, discussed the factors that led the Irish Blood Transfusion Services to decide against the use of PR platelets. While PR appears to effectively prevent bacterial contamination of platelets, cost posed an unacceptable barrier to approval for implementation. Two Canadian blood suppliers also pre-sented considerations regarding PRT, but Canadian regulators have yet to approve any PRT for cellular components.

Michael Murphy, MD, of the University of Oxford, discussed an April 2014 report by a working group convened by a blood safety advisory committee of UK ministers and health departments (SaBTO), which recommended against implementing PR for platelets. The committee resolved that existing methods to control platelet-associated sepsis – diverting the first aliquot of platelet donations, improved donor arm cleansing, and a sensitive approach to bacterial screening – are sufficient to prevent bacterial contamina-tion of platelets; no cases were detected between 2009 to 2013. Accordingly, the cost-effectiveness of PI remains low, especially because other blood screening interventions cannot be removed with the imple-mentation of PR unless PRT becomes available for RBCs or whole blood, according to SaBTO.

Perspectives on US PRT Implementation. US regulators recognize the potential value of PRT, but the

sustainability of the current US blood system and the disconnect between safety initiatives and payors presents barriers to funding and implementing new blood safety interventions, like PRT, said Jay Meni-tove, MD. A newly formed ACBTSA sub-committee on the sustainability of the US blood supply could help move this issue along, as it aims to investigate the development of and current cost structure for blood capacity of the US blood system. He highlighted a Risk-Based Decision-Making Framework, de-veloped by the Alliance of Blood Operators, which provides a framework for balancing the risks, benefits, and cost-effectiveness of blood safety interventions.

Richard Kaufman, MD, of Brigham and Women’s Hospital in Boston, presented key considerations from a hospital perspective on implementing PRT, emphasizing that hospital blood banks are cost centers and that administrators primarily want to know the return on investment and how PRT compares to other interventions. Similarly to previous speakers, he highlighted the potential to offset PRT costs by eliminat-ing other interventions and minimizeliminat-ing platelet outdateliminat-ing via increased dateliminat-ing.

Ed Snyder, MD, discussed Yale-New Haven Hospital’s approach to implementing PR. He suggested that widespread adoption of PR may require an FDA mandate and accrediting organizations, like AABB and the College of American Pathologists (CAP), requiring PR in their standards. Dr. Snyder added that the Centers for Medicare & Medicaid (CMS) must reimburse hospitals for the additional cost of PR. Main-taining a dual inventory of PR platelets and standard issue platelets would present logistical difficulties, suggesting that moving to a 100 percent PR-platelet inventory is preferable, according to Dr. Snyder.

(continued on page 5)

(12)

Christopher Nare, MT(AMT), MS, of Blood Bank of Delmarva (BBD), discussed his blood center’s on-going six-month project to implement the Intercept Blood System. In the interest of patient safety, the blood center signed a contract with Cerus in January 2015 to implement Intercept and is dedicating sig-nificant staff and financial resources to get the ball rolling. Notably, BBD spent more than $200,000 on equipment, and redesigned a platelet and plasma processing area with the capability to eventually achieve 100 percent PR-platelets and plasma. BBD is collaborating with Cerus and working to identify in-state hospitals interested in Intercept products, educate clinicians, and identify appropriate patient populations for PR-products.

ABC CEO Christine Zambricki, DNAP, CRNA, FAAN, discussed potential paths to securing payment for PR, including pass-through costs, carve-out costs, a utility model, seeking increased payments from insurers, or offsetting costs with previously discussed tests/processes that could be eliminated or changed with the implementation of PR. She emphasized the urgent need to study the gap in the blood economy between what the blood community needs to sustain a safe blood supply and the current state in order to inform the appropriate reimbursement model for the future.

Susan Stramer, PhD, of the American Red Cross (ARC), reviewed ARC’s experience providing PR blood products through the Treatment Use (TRUE) Study being conducted with Cerus to provide access to Intercept-treated platelets in Puerto Rico where the ongoing dengue and chikungunya epidemics are sig-nificant. Currently, five hospitals are participating in the study, and ARC released its first Intercept-treated platelet order on March 11. ARC hopes that the experience from the TRUE study will help facili-tate widespread implementation of PR in the US.

The symposium ended with a robust open discussion session and some closing remarks from AABB President Lynne Uhl, MD, who thanked attendees and speakers for sharing their insights in the interest of advancing efforts to implement PR.

(13)

(仮訳)

2015＃16

May 1, 2015

感染性因子低減化―導入の課題と機会を覗う関係者

輸血医療関係者は、今週開催されたシンポジウムで、血液製剤に混在する細

菌やウイルスを不活化する感染性因子低減技術には輸血用血液製剤の安全性を

高める可能性があるが、この高価なシステムの導入への道筋は依然明確ではな

い、と述べた。感染性因子を低減化した（PR）血液製剤を提供するために乗り

越えるべき障壁はあるが、メリーランド州ベセスダで 4 月 27、28 日に開催され

た、PR 血液製剤の提供に関する AABB シンポジウムでは、同技術への関心は高か

った。

背景と主な課題. シンポジウムは、2 種類の感染性因子低減化技術（PRT）シス

テムが FDA に承認され、さらに 1 システムが検討中であることを受けて、PRT 導

入への関心が高まっている現状に対応するために設置された AABB の委員会が開

催した。参加者は、PRT が血小板の細菌汚染に起因する輸血副作用のリスクを大

幅に減らし、血液の安全性に関する先行的な対策となるが、同技術の費用は大

きな障壁となっていることについて、同意した。また、PR 血液製剤の有効性と

効果を追跡調査するには堅牢なヘモビジランスシステムが必要であることも、

多くの講演者が指摘するとおりである。

国立衛生研究所(NIH)の Harvey Klein, MD は、新興病原体の新たなスクリー

ニング検査の開発には時間と手間、費用が掛かる場合が多いため、The Health

and Human Services Advisory Committee on Blood and Tissue Safety and

Availability (ACBTSA）は、2008 年に PRT の使用が可能になった際に同技術の

導入を推奨した、と述べている。加えて PR は、重大な感染の脅威が発見された

後に検査法が開発されるのを待つのではなく、事前に様々なウイルスや細菌を

不活化できる利点をもたらすことができる。

FDA は 2013 年に血漿に有機溶媒/界面活性剤（S/D）処理を行う Octapharma 社

の Octaplas を、

2014 年には血漿と血小板の双方を処理する初の病原体不活化

（PI）

システムとして Cerus 社の Intercept Blood System を承認した。さらに、Terumo

BCT 社の Mirasol PRT System の開発が続けられている。しかし、これらの PRT

の導入には、以下のような多くの障壁が存在する:

 血液製剤は“既に十分安全である”という認識

 現在、全種類の血液製剤を処理できる単一の PRT がない

 現在、全ての感染性病原体を不活化できる PRT がない

13

(14)

(仮訳)

 病原体不活化に用いる化学物質が製剤中に残留し、受血者にリスクをもたら

す可能性に対する懸念；そして、

 PRT に有利な経済分析、あるいは適切な還付制度がなく、費用が高額である

Bloodworks Northwest 社の社長兼最高経営責任者である Jim AuBuchon, MD は、

PRT は、米国で輸血される血小板 2,000 単位当たり 1 件の割合で発生し、最も重

要な残存リスクである血小板の細菌汚染を予防する有望な方法であると述べた。

米国や海外の研究では、PRT は対象とする細菌を効率的に不活化し、PR 血小板

製剤の輸血では血小板数と補正血小板増加数（CCI）が減少するにも関わらず、

化学療法が誘発する血小板減少による出血の管理に効果があることが示されて

いる。

PRT 開発メーカーからの最新情報. PRT を製造する 3 社は、自社の PR 製品の有

効性を示し、多くの種類の PR 血液製剤の規制当局の承認を得るための継続的な

努力について、参加者に説明した。Cerus 社は Intercept Blood System を全て

の血液製剤に適用したいと考えている。同社は、100％血漿中の Intercept 処理

血小板、および血小板添加溶液で保存した血小板の有効期限を 7 日間とする FDA

の承認を得るための申請を、本年度末までに提出することを目指している。PR

クリオプレシピテートについても調査中であり、また、欧州で赤血球（RBC）製

剤に対する Intercept 処理の CE マークを取得する承認申請を、2016 年までに提

出することを目指している。

Terumo BCT 社の Mirasol System は、血小板と凍結血漿の処理に関して CE マ

ークを取得しており、同製品は米軍で行われている試験では全血に用いられて

いる。同社は FDA の承認を取得するために、米国の血小板減少症患者を対象と

し、血漿中に保存した Mirasol 処理アフェレーシス血小板の有効性を調べる試

験（MiPLATE 試験）を本年度後半に開始する。Macopharma 社の代表は、同社の

Theraflex MB-Plasma と Theraflex UV-Platelets の各プラットフォームについ

て現在行っている研究について説明した。

他の検討事項. Blood Systems 社の Brian Custer, PhD は、PRT に関連する重

要な医療経済学に焦点を当てた。PRT は他の血液の安全性に関する介入策と比べ

て高価であるが、細菌培養、放射線照射、サイトメガロウイルス（CMV）陰性血

液の在庫確保等の安全対策が不要になるため、費用の一部は相殺される。例を

挙げると、血小板の PR の費用は、細菌培養を継続する場合には質調整生存年

(QALY)1 年当たり＄75～100 万と推定されるが、細菌培養を廃止すれば＄20 万近

14

(15)

(仮訳)

くまで下がる。PR 血小板製剤の保管日数を 7 日間に延長できれば、期限切れの

製剤数が減少し、さらに経費の削減が可能となる。

ブラウン大学、アルパートメディカルスクールの James Barbeau, MD, JD は、

法的事項を再検討した結果、PR で使用する化学物質が患者に悪影響があること

が判明した場合、血液供給事業者が法的責任を負う可能性が生じ、血液製剤へ

の影響が生じることを示唆した。

海外における使用経験. PR は EU の一部地域でこの数年間ルーチンで用いられ

ており、シンポジウムでは様々な意見が述べられた。導入された地域では PR の

効果が認められたが、費用は依然として懸案事項であり、障壁となる場合もあ

る。Swissmedic の Markus Jutzi, MD によると、スイスの国立血液センターは

2011 年に Intercept Blood System を用いた PR 処理血小板製剤の 100％供給を

開始した。それ以降細菌汚染血小板による輸血副作用は報告されておらず、全

ての血小板輸の副作用あるいは生命に係わる輸血副作用は減少したが、PR 血小

板製剤に関連する出血の増加や医療者負担増も報告されていない。スイスでは、

血小板の保管期間を 7 日に延長した。

Establissement Français du Sang(EFS)の Pierre Tiberghien, MD によると、

フランスの国立血液センターは、アルザス、およびレユニオン島を含むチクン

グニヤウイルスの流行地域の一部地域でのみ Intercept で処理した血小板を用

いている。同対策は血小板の細菌汚染を効果的に予防し、レユニオン島ではチ

クングニヤウイルスの感染率がきわめて高いにも関わらず、輸血感染は発生し

ていない。しかし、食習慣を原因とする E 型肝炎の発生率が高いフランスでは

重大な懸念事項である E 型肝炎ウイルス（HEV）を、Intercept は効率的に不活

化することができない。フランスのヘモビジランスデータでは、Intercept 処理

した血小板機能は低下しておらず、PR 血小板製剤の使用による血小板輸血の増

加は（あるとしても）限定的であり、RBC の併用数は増加していないことが示さ

れている。

Willy Murphy, MD は、アイルランド輸血サービスが PR 血小板製剤を使用しな

い決定に至った要因を説明した。PRT は血小板の細菌汚染による感染予防に効果

があると考えられるが、導入を承認するには費用が許容できない障壁となった。

また、カナダの血液供給センター2 施設が PRT に関する検討について述べたが、

同国の規制当局は、細胞成分に対する PRT の使用を未だ承認していない。

15

(16)

(仮訳)

オックスフォード大学の Michael Murphy, MD は、SaBTO（英国の大臣と保健省

の血液の安全性に関する諮問委員会）の作業部会が血小板の PR の導入を支持し

ない勧告を行った 2014 年 4 月の報告書について述べた。諮問委員会は、血小板

に起因する敗血症の現行の予防法、すなわち供血の最初の分割分の除去、供血

者の腕の清浄の徹底、高感度の細菌スクリーニングによって、血小板の細菌汚

染は十分に予防出来ており、2009 年から 2013 年には汚染例がみられなかったと

報告している。RBC や全血にも PRT が適用されなければ他の血液スクリーニング

が廃止できないこともあり、

PI の費用対効果は低いと SaBTO は結論付けている。

米国の PRT 導入に関する見解. Jay Menitove, MD は、米国の規制当局は PRT の

潜在的価値については認識しているが、現在の米国の血液供給システムの持続

可能性と、安全性推進者と支払機関との断絶が、PRT のような新たな安全対策の

資金拠出と実施の障壁となっていると述べた。新たに設置された、米国の血液

供給の継続可能性に関する ACBTSA の分科委員会は、米国の血液供給システムの

許容能力の開発および費用構造の調査を行い、この問題の解決を目指している。

Menitove は、血液の安全性に関するリスク、ベネフィット、費用対効果の均衡

を図るための枠組みを提供する Alliance of Blood Operators が作成した、

Risk-Based Decision-Making Framework を紹介した。

ボストンのブリガム・アンド・ウィメンズ病院の Richard Kaufman, MD は、

PRT の導入について病院の観点からの考慮事項を述べ、病院の血液銀行は収益が

集計されず、コストのみが集計される部門（原価中心点）であること、管理者

はまず第一に投資に対する利益、および PRT と他の介入策との比較を知りたい

という点を強調した。他の介入策の廃止、および血小板の有効期限を延長し期

限切れを減らすことによって PRT の費用を相殺する可能性についても、他の講

演者と同様に強調した。

イェール・ニューヘブン病院の Ed Snyder, MD は、同病院の PR 導入に関する

アプローチについて論じ、PR の広範な導入には FDA の義務付け、および AABB や

米国病理医協会（CAP）などの認定機関が、その基準に PR を組み入れることが

必要であろうと述べた。Snyder, MD は、メディケア・メディケイドサービスセ

ンターが、PR に必要な追加の費用を病院に払い戻すべきであると追加で説明し

た。PR 血小板製剤と現在製造されている血小板製剤の双方を維持するのは、物

流管理上困難であり、

将来的に PR 血小板製剤に 100％移行することが望ましい、

と Dr. Snyder は結論付けた。

16

(17)

(仮訳)

デルマーバ血液銀行（BBD）の Christopher Nare, MT(AMT), MS は、同機関に

おける 6 か月の Intercept Blood System 導入計画について論じた。BBD は、患

者の安全のために 2015 年 1 月に Cerus 社と契約し、多くの人材と財源を投じて

Intercept を導入した。特に、設備には＄20 万以上を掛け、血小板と血漿の処

理施設は将来的に PR 血小板製剤と血漿製剤の割合を 100％とすべく改造した。

BBD は Cerus 社と協力し、同州で Intercept 製品に興味を示す病院を探し、臨床

医への説明、PR 製剤の輸血に適した患者群の特定を行っている。

ABC CEO の Christine Zambricki（DNAP, CRNA, FAAN の有資格者）は、PR の

財源を確保する方法の可能性として、費用転嫁、費用分割、公益事業モデル、

保険会社支払の増加、PR の導入によって廃止または変更できる検査による費用

との相殺などが考えられる、と述べた。また、将来的に適切な支払への補償モ

デルを考慮するため、輸血医療関係者が安全な血液を確保するために必要な方

法と現状との間に存在する、血液経済学上のギャップについて早急に調査する

必要がある、と述べた。

米国赤十字社（ARC）の Susan Stramer, PhD は、現在デング熱とチクングニ

ヤの流行が続いているプエルトリコで、Cerus 社の協力の下、Intercept 処理血

小板を提供する Treatment Use（TRUE）試験を通じた PR 製剤の経験について述

べた。同試験には 5 つの病院が参加しており、ARC は 3 月 11 日に Intercept 処

理した血小板を初めて提供した。ARC は、TRUE 試験が米国における PR の導入を

促進すると期待を掛けている。

シンポジウムの最後に、AABB の会長である Lynne Uhl, MD が PR の導入に向け

た努力に関して活発な議論が行われ、参加者と後援者が情報を共有し意見を交

換したことに謝辞を述べて閉会した。

(18)

細菌感染の年次推移

保存前白血球除去及び初流血除去導入後の血小板製剤において、死亡症例の報告はない。（2006 年の死亡例は、初流血除去導入前の 2006 年 4 月採血の血小板製剤による事例）参考：Fatalities Reported to FDA Following Blood Collection and Transfusion Annual Summary for Fiscal Year 2013

0 1 2 3 4 5 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

輸血による細菌感染症例数（製剤別）

赤血球製剤血小板製剤 ※死亡症例件白血球除去初流血除去・血小板製剤 2004年10月 2006年10月・全血採血製剤 2007年 1月 2007年 3月年 ※ ※ 別紙 2

血小板製剤に係る感染性因子低減化技術導入の検討状況について

１．日本赤十字社における検討状況

これまでの血液事業部会、運営委員会、安全技術調査会における審議結果に基づき、

重篤な細菌感染を惹起する可能性がある血小板製剤にリボフラビンを用いた感染性

因子低減化技術を導入するための事前評価を実施してきた（表 1）

。事前評価について

は平成 26 年 3 月に開催された本委員会に報告したとおり終了したことから、現在、

開発業務受託機関（CRO）との契約など、医薬品医療機器総合機構への相談準備を進

めているところである。

2．海外の状況

文献やメーカー等からの情報を基にとりまとめた、海外の状況を表 2 に示した。

3．AABB Symposium on Implementation of Pathogen‐Reduced Blood Components

4 月 27～28 日に開催された標記シンポジウムの概要が、5 月 1 日付 ABC Newsletter

に掲載されたので、その仮訳とともに別紙 1 に示した。

4．今後の課題

表 1 に示したように、血小板製剤に感染性因子低減化技術を導入する目的は、細菌

対策（細菌検査の省略による経費削減等を含む。

）である国が多い。日本においては、

血小板製剤の有効期限を諸外国より短くすることなどの細菌対策を講じており、特に

初流血除去及び保存前白血球除去導入後は、輸血による細菌感染の死亡事例は報告さ

れていない（別紙 2）

。

感染性因子低減化技術で処理した血小板製剤の導入目的や供給方法（常時供給 or

緊急時のみ供給）等について、改めてご意見を伺いたい。

表１ ＜感染性因子因子低減化技術の事前評価結果＞ （案）

日本

フランス

英国

ドイツ

PLT

PLT, PLS

PLT

PLT, PLS

導入済

-

INTERCEPT

-

INTERCEPT

検討中/評価試験中

MIRASOL (導入に向け準備中)

INTERCEPT, MIRASOL

INTERCEPT, MIRASOL

MIRASOL

BS

BS, EP

BS

BS

未定

未承認

2007 (CE-mark)

未承認

-

2005

2002

2007

未定

-

-

－

2006

-

2007

3 日間

5 日間

5 または 7 日間（細菌検査実施時）

4または5日間（低減化実施時）

20 日間

42 日間

35 日間

42 日間

1 年間

1 年間

3 年間

1 年間

○：導入済

×：未導入

－：不詳

その他の対策

感染性因子低減化技術 (PI/PRT)

対象技術

表１＜感染性因子因子低減化技術の事前評価結果＞（案）

表2　《　輸血用血液の安全対策―各国の状況　》